HƯỚNG DẪN QUẢN LÝ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC (Cập nhật 2018)

BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA HƯỚNG DẪN QUẢN LÝ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC (Cập nhật 2018) Hà Nội, 2018 BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA HƯỚNG DẪN QUẢN LÝ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC (Cập nhật 2018) Hà Nội, 2018 PHẦN I: HƯỚNG DẪN THEO DÕI, PHÁT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC I GIỚI THIỆU VÀ THÔNG TIN CHUNG 1.1 Giới thiệu thuật ngữ Biến cố bất lợi (adverse event - AE): Là biến cố bất lợi xảy trình sử dụng thuốc điều trị không thiết phác đồ điều trị gây Phản ứng có hại thuốc (adverse drug reaction – ADR): - Theo Luật Dược Việt Nam (2005): Phản ứng có hại thuốc tác dụng khơng mong muốn có hại đến sức khỏe, xuất liều dùng bình thường - Theo định nghĩa Tổ chức Y tế giới: Phản ứng có hại thuốc phản ứng độc hại, khơng mong muốn xuất liều thường dùng cho người với mục đích phòng bệnh, chẩn đốn, điều trị bệnh làm thay đổi chức sinh lý thể Trên giới, có nhiều nghiên cứu phản ứng có hại (ADR)/biến cố bất lợi (AE) thuốc chống lao Số liệu ADR/AE nghiên cứu/quốc gia có chênh lệch nhiều khác phác đồ điều trị, điều kiện theo dõi, khả phát ADR/AE (đặc biệt ADR/AE phát xét nghiệm), thiết kế nghiên cứu định nghĩa ADR/AE nghiên cứu Tuy nhiên, nhìn chung tỷ lệ gặp ADR/AE điều trị lao, đặc biệt lao kháng thuốc cao Dưới bảng tổng hợp biến cố bất lợi thuốc chống lao sử dụng điều trị lao kháng thuốc ghi nhận: Bảng1 Các biến cố bất lợi ghi nhận điều trị lao kháng thuốc Buồn nôn/nôn Đau bụng Rối loạn thị giác Tiêu chảy Ăn không ngon miệng Co giật Đau khớp Viêm dày Suy giáp Chóng mặt Bệnh thần kinh ngoại biên Rối loạn tâm thần Rối loạn thính giác Trầm cảm Ý định tự tử Đau đầu Ù tai Viêm gan (độc gan) Rối loạn giấc ngủ Phản ứng dị ứng Suy thận (độc thận) Rối loạn điện giải Ban Kéo dài khoảng QT 1.2 Hệ thống quản lý lao kháng thuốc Việt Nam Chương trình Chống lao Quốc gia (CTCLQG) bắt đầu triển khai chương trình quản lý lao kháng thuốc (PMDT) thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2009 mở rộng tới 63 tỉnh/thành nước Với mơ hình điều trị linh hoạt, người bệnh điều trị nội trú với thời gian tối thiểu (khoảng tuần) sau chuyển điều trị giám sát trực tiếp (DOT) trạm y tế xã tổ lao huyện Ngồi ra, người bệnh điều trị ngoại trú từ đầu Điều có nghĩa việc theo dõi, phát hiện, xử trí biến cố bất lợi trình điều trị lao kháng thuốc không thực bệnh viện hay tuyến tỉnh mà tất tuyến tham gia quản lý người bệnh (quận/huyện phường/xã) 1.3 Tính cấp thiết lợi ích việc triển khai quản lý biến cố bất lợi điều trị lao kháng thuốc Việt Nam Các biến cố bất lợi thuốc chống lao điều trị lao kháng thuốc phổ biến nặng nề, gây nhiều khó khăn điều trị Việc điều trị kéo dài đòi hỏi người bệnh tuân thủ điều trị cao Người bệnh ngừng sử dụng thuốc chống lao làm tăng nguy kháng thuốc cho họ tăng tỷ lệ kháng thuốc cộng đồng Việc sử dụng thuốc kháng vius (ARV) người bệnh lao đồng nhiễm HIV làm tăng nguy xảy phản ứng có hại Điều cho thấy việc giám sát, dự phòng phản ứng có hại người bệnh lao đóng vai trò quan trọng, đặc biệt đối tượng nguy cao (người bệnh mắc đồng thời nhiều bệnh, đặc biệt người bệnh có đồng nhiễm HIV/AIDS, người bệnh cao tuổi, người bệnh có rối loạn chức gan, thận…) Lượng giá mức độ nặng nhẹ biến cố bất lợi để thực xử trí cách giúp tăng cường tuân thủ điều trị người bệnh, cải thiện hiệu điều trị nâng cao chất lượng sống cho người bệnh, củng cố lòng tin người bệnh vào cán y tế hệ thống y tế giảm tỷ lệ kháng thuốc Trong tài liệu quản lý lao kháng thuốc Chương trình chống lao – Bộ Y tế đề cập đầy đủ nội dung hướng dẫn quản lý biến cố bất lợi thuốc chống lao nhiên tài liệu chưa phân loại chi tiết mức độ nặng nhẹ biến cố bất lợi (theo tài liệu Tổ chức Y tế giới_WHO có mức độ) hướng dẫn xử trí tương ứng mức độ biểu biến cố bất lợi, điều khiến cho thực hành lâm sàng gặp nhiều khó khăn lượng giá triệu chứng, xử trí biến cố bất lợi …, đặc biệt khó khăn cán tuyến sở, nơi bị hạn chế hội cập nhật thông tin Việc xây dựng hướng dẫn phát hiện, đánh giá mức độ xử trí biến cố bất lợi giúp đảm bảo an toàn sử dụng thuốc nâng cao hiệu điều trị phác đồ, hạn chế kháng thuốc nhu cầu cấp thiết giai đoạn nay, mà việc mở rộng mạng lưới sở điều trị lao kháng thuốc bao phủ toàn quốc thêm vào kế hoạch triển khai ứng dụng phác đồ phác đồ ngắn ngày (phác đồ tháng), phác đồ có chứa thuốc chống lao (bedaquiline, linezolid, clofazimin, delamanid…), điều trị lao tiền/siêu kháng Mới đây, tổ chức Y tế giới khuyến cáo việc triển khai quản lý biến cố bất lợi cách chủ động nhằm tăng cường tính an toàn áp dụng tiếp cận điều trị II HƯỚNG DẪN CHUNG VỀ QUÁ TRÌNH THEO DÕI, PHÁT HIỆN VÀ XỬ TRÍ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC 2.1 Giới thiệu thuốc điều trị lao kháng thuốc phác đồ điều trị lao kháng thuốc Việt Nam A Fluoroquinolones Levofloxacin (FQs) Moxifloxacin Gatifloxacin B.Thuốc tiêm hàng hai Amikacin Capreomycin Kanamycin Streptomycin(*) C Các thuốc hàng hai Ethionamide / Prothionamide chủ đạo khác Cycloserine / Terizidone Linezolid Clofazimine D Các thuốc bổ sung D1 Pyrazinamide (khơng thuộc nhóm chủ Ethambutol đạo) H liều cao D2 Bedaquiline Delamanid D3 p-aminosalicylic acid Imipenem-cilastatin Meropenem Amoxicillin-clavulanate Thioacetazone Lfx Mfx Gfx Am Cm Km S Eto / Pto Cs / Trd Lzd Cfz Z E Hh Bdq Dlm PAS Ipm Mpm Amx-Clv T S: xem thuốc tiêm định cho MDR-TB BN kháng với thuốc tiêm hàng hai dùng thuốc tiêm hàng hai mà nhạy với S + Phác đồ điều trị Lao kháng thuốc Việt Nam Phác đồ chuẩn ngắn hạn điều trị lao đa kháng 4-6 Km Lfx Pto Cfz Z H liều cao E / Lfx Cfz Z E • Tiêu chuẩn thu nhận: Lao phổi kháng R, chưa có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai có phác đồ dùng tháng • Thời điểm định: Ngay sau phát kháng R thời gian chờ kết Hain hàng hai Quyết định điều trị tiếp tục chuyển phác đồ vào kết Hain • Tiêu chuẩn loại trừ: o Có chứng kháng khơng có hiệu lực với thuốc phác đồ (trừ H) o Có thai cho bú o Người mẫn cảm với thuốc phác đồ, khơng dung nạp thuốc có nguy ngộ độc thuốc (tương tác thuốc) o Lao phổi o Bệnh nhân có khoảng QTc >=500 ms điện tâm đồ o Bệnh nhân có men gan cao gấp 3-4 lần mức bình thường (SGOT, SGPT: 120 – 160U/L, AST/ALT: 60 - 120 UI/L) o Bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác thần kinh ngoại vi Phác đồ chuẩn 20 tháng: Km (Cm) Lfx Pto Cs Z/12 Lfx Pto Cs Z Cm sử dụng thay cho trường hợp không dung nạp Km, dùng hàng ngày - Trường hợp NB không dung nạp với Cs, dùng PAS thay thế, đồng thời bổ sung E: Km (Cm) Lfx Pto PAS Z E /12 Lfx Pto PAS Z E - Đối tượng thu nhận: BN lao kháng R không đủ tiêu chuẩn thu nhận tháng, khơng thuộc nhóm NB cần có phác đồ cá nhân: - Lao phổi kháng R có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai (trừ phụ nữ có thai) - Lao ngồi phổi (trừ lao màng não) kháng R/MDR-TB Phác đồ điều trị tiền siêu kháng Đối tượng thu nhận: - Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc nhóm Quinolones - Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc lao hàng hai dạng tiêm Nguyên tắc - - Thay thuốc kháng thuốc có hiệu lực (danh mục bảng phân loại thuốc điều trị lao kháng thuốc –TCYTTG 2016) tuân thủ nguyên tắc chung (ít thuốc có hiệu lực, bao gồm thuốc lao hàng hai chủ đạo Pyrazinamid Có thể sử dụng thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ loại thuốc có hiệu lực) Tiêu chuẩn thuốc hiệu lực ▪ Thuốc chưa sử dụng phác đồ mà người bệnh thất bại ▪ KSĐ nhạy (dựa kết KSĐ đáng tin cậy) ▪ Khơng có kháng chéo (mức độ cao) với thuốc kháng ▪ Khơng có tiền sử tiếp xúc với BN kháng thuốc ▪ Thuốc có tỷ lệ kháng thấp nhóm BN tương tự (theo kết điều tra kháng thuốc) Tuy nhiên điều kiện sử dụng để tham khảo khơng có đầy đủ thông tin KSĐ BN KSĐ không đáng tin cậy Phác đồ siêu kháng Nguyên tắc xây dựng phác đồ tương tự với NB tiền siêu kháng Tuy nhiên, người bệnh kháng đồng thời với thuốc FQs thuốc tiêm hàng hai nên khó khăn việc lựa chọn thuốc có hiệu lực, người bệnh trước sử dụng hầu hết thuốc hàng hai sẵn có thời gian dài tái phát, thất bại phác đồ đa kháng Cần ưu tiên sử dụng thuốc mới, thuốc có hiệu lực cao nhất, đồng thời tăng cường việc giám sát điều trị, quản lý phản ứng bất lợi, tư vấn kỹ cho người bệnh người người nhà đảm bảo tuân thủ hướng dẫn để đạt kết điều trị tốt hội điều trị cuối cho người bệnh Phác đồ cá nhân Đối tượng thu nhận: Lao kháng R/MDR-TB không đủ tiêu chuẩn áp dụng phác đồ chuẩn, bao gồm: - Lao màng não (tùy thuộc lứa tuổi, tiền sử điều trị) - Phụ nữ có thai cho bú - Lao phổi đa kháng thuốc nghiêm trọng: Khơng dung nạp, mẫn cảm, có nguy ngộ độc thuốc (tương tác thuốc) với thuốc phác đồ chuẩn - Một số trường hợp đặc biệt cần điều chỉnh liều thuốc không nên sử dụng số thuốc: Bệnh nhân có khoảng QT >=500 ms điện tâm đồ, suy gan, suy thận, đái tháo đường, động kinh, viêm dây thần kinh thị giác thần kinh ngoại vi Nguyên tắc: Thay thuốc không dung nạp, thuốc không phù hợp thuốc khác đảm bảo “ít thuốc có hiệu lực, bao gồm thuốc lao hàng hai có hiệu lực (1 thuốc nhóm A, thuốc nhóm B, thuốc nhóm C) Pyrazinamid Trường hợp khơng có đủ thuốc có hiệu lực để xây dựng phác đồ trên, sử dụng thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ loại thuốc” Phác đồ điều trị kháng đơn nhiều thuốc Hiện nay, CTCLQG chưa có chủ trương sàng lọc rộng rãi để phát kháng nhiều thuốc, nhiên NB phát tình cờ Cần lưu ý đối chiếu thời điểm nhận kết kháng sinh đồ thời điểm lấy mẫu, vào phác đồ điều trị khoảng thời gian để dự báo khả kháng thuốc mắc phải Kết kháng sinh đồ khơng phản ánh tình trạng kháng thuốc thời điểm tại) Phác đồ để điều trị người bệnh kháng đơn nhiều thuốc cần theo dõi, đánh giá theo lô bệnh riêng Phác đồ điều trị cho người bệnh kháng Isoniazid: Kiểu kháng H (±S) Phác đồ Lưu ý H R Z E FQ/ 4R E H Tiến hành Xpert tháng 0, 3, phát kháng Rif chuyển bệnh nhân sang điều trị theo phác đồ lao đa kháng thuốc 2.2 Theo dõi, phát hiện, đánh giá xử trí biến cố điều trị lao kháng thuốc Theo dõi chặt chẽ người bệnh việc làm cần thiết để đảm bảo phát nhanh chóng biến cố bất lợi trình điều trị lao kháng thuốc Phần lớn phản ứng bất lợi dễ nhận người bệnh thường tự phát tác dụng báo cáo Tuy nhiên, điều quan trọng cần phải có phương pháp hệ thống để vấn người bệnh số người bệnh kín đáo việc báo cáo với phản ứng có hại nghiêm trọng Một số người bệnh bị bối rối phản ứng có hại quên kể lại cho nhân viên y tế Tất nơi điều trị theo dõi trực tiếp bao gồm bệnh viện, tổ chống lao quận/huyện trạm y tế xã/phường nên đào tạo để theo dõi người bệnh thường xuyên triệu chứng phản ứng có hại thường gặp Tương tự, nhân viên y tế khơng thích báo cáo biến cố có hại, đặc biệt biến cố nghiêm trọng phản ánh việc thực hành Những cán điều trị theo dõi trực tiếp (DOT) nên đào tạo xử lý phản ứng bất lợi đơn giản đưa người bệnh đến gặp y tá hay bác sĩ Kết xét nghiệm cận lâm sàng giúp bác sĩ định hướng thay đổi bất thường chức gan, thận, tim mạch…nghi ngờ liên quan đến thuốc để tầm soát biến cố bất lợi Các sàng lọc thường xuyên khuyến nghị người bệnh có nguy cao Bảng Các xét nghiệm theo dõi người bệnh điều trị lao kháng thuốc Đánh giá Tần số khuyến cáo Ure, Creatinin huyết Ban đầu; sau thực hàng tháng điều trị thuốc tiêm Hoặc thời điểm người bệnh có dấu hiệu bất thường nghi ngờ Kali, Natri huyết Ban đầu; sau thực hàng tháng điều trị thuốc tiêm Hoặc thời điểm người bệnh có dấu hiệu bất thường nghi ngờ Magie calci huyết Kiểm tra magie huyết calci huyết có chẩn đốn hạ kali huyết Ban đầu sau hàng tháng sử dụng bedaquilin Lặp lại có bất thường điện tâm đồ (kéo dài khoảng QT) Hormon kích thích tuyến Mỗi tháng điều trị ethionamid/prothionamid giáp (TSH) acid p-aminosalicylic (PAS) Mỗi tháng điều trị ethionamid/prothionamid PAS, không dùng đồng thời TSH đủ để sàng lọc suy giáp không cần thiết phải đo nồng độ hormone tuyến giáp Theo dõi hàng tháng Đánh giá Tần số khuyến cáo dấu hiệu/triệu chứng lâm sàng suy giáp cần thiết Enzym gan huyết Ban đầu; sau theo dõi đợt (mỗi 1-3 tháng) người thanh, Bilirubin bệnh sử dụng pyrazinamid thời gian dài người bệnh có nguy cao hay có triệu chứng viêm gan Ở người bệnh nhiễm HIV, cần theo dõi hàng tháng Test HIV Ban đầu lặp lại định lâm sàng Test mang thai Ban đầu cho phụ nữ tuổi sinh sản, lặp lại định Hemoglobin số lượng Nếu người bệnh sử dụng linezolid, cần theo dõi bạch cầu hàng tuần, sau hàng tháng cần dựa triệu chứng; có triệu chứng lâm sàng sử dụng kéo dài linezolid Lipase Được định có đau bụng loại trừ viêm tụy người bệnh sử dụng linezolid, bedaquiline, D4T, ddl ddc Lipase ban đầu khuyến cáo cho người bệnh sử dụng bedaquilin Acid lactic Được định cho nhiễm toan lactic người bệnh sử dụng linezolid điều trị kháng virus Glucose huyết Nếu người bệnh điều trị gatifloxacin, theo dõi glucose máu lúc đói ban đầu hàng tháng Giáo dục/ nhắc nhở người bệnh dấu hiệu triệu chứng hạ đường huyết tăng đường huyết hàng tháng Đo thính lực (test nghe) Thính lực đồ ban đầu sau hàng tháng sử dụng thuốc tiêm Hỏi người bệnh thay đổi thính lực lần người bệnh đến khám đánh giá khả tham gia vào hội thoại bình thường Test thị lực Ban đầu; định cho người bệnh điều trị dài ethambutol linezolid kiểu tra thị lực với thang Snellen kiểm tra màu (vì tỉ lệ nhỏ bị mù màu) Lặp lại test có nghi ngờ thay đổi thính lực khả nhìn màu Tư vấn tâm lý xã hội Thực ban đầu người đào tạo lĩnh vực tâm lý xã hội; trình điều trị lặp lại có định Tham khảo nhà tâm lý học cần ECG (điện tâm đồ) * Nếu phác đồ dùng Bedaquiline KHÔNG phối hợp 10 - Phân loại mức độ nặng biến cố Thông số Mức độ Mức độ Mức độ Mức độ Trầm cảm Các thay đổi khơng gây gây ảnh hưởng nhiều đến hoạt động chức xã hội thông thường Các thay đổi gây ảnh hưởng nhiều đến hoạt động chức xã hội thông thường Các thay đổi gây khả thực hoạt động chức xã hội thơng thường Hành vi gây hại đến thân người khác (ví dụ: tự tử có ý tưởng tự tử ý định giết người, rối loạn thần kinh cấp HOẶC gây khả để thực chức tự chăm sóc - Xử trí giám sát biến cố • Đánh giá mức độ trầm cảm Hỏi người bệnh ý định tử tự • Đánh giá nguyên nhân khác gây trầm cảm, bao gồm suy giáp lạm dụng chất gây nghiện điều trị ngun nhân có • Đánh giá ghi nhận vấn đề kinh tế xã hội ảnh hưởng đến tâm lý người bệnh • Bắt đầu tư vấn cá nhân (hoặc tư vấn nhóm người bệnh có kết soi đờm ni cấy âm tính) • Khuyến cáo cho người bệnh khám tư vấn bác sỹ chuyên khoa tâm thần • Bắt đầu sử dụng chống trầm cảm (amitryptilin, fluoxetin thuốc tương tự) trường hợp trầm cảm mức độ vừa đến nặng triệu chứng dai dẳng Không nên dùng đồng thời thuốc chống trầm cảm ba vòng thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin với người bệnh sử dụng linezolid • Điều trị trở lại liều thấp thuốc nghi ngờ thấy cần thiết cho phác đồ điều trị (thường giảm liều cycloserin ethionamid 500 mg/ngày để xem liệu tình trạng trầm cảm có giảm bớt khơng) • Ngừng thuốc nghi ngờ, không ảnh hưởng tới phác đồ điều trị trường hợp triệu chứng dai dẳng 2.16 Có ý định tự tử - Thuốc nghi ngờ: Cs > fluoroquinolon, H, Eto/Pto Xử trí giám sát biến cố • Nhập viện theo dõi 24 giờ, giữ người bệnh bệnh viện hết nguy tự tử • Ngừng sử dụng cycloserin, Nếu không cải thiện sau ngừng cyclolserin, ngừng isoniazid và/hoặc Eto/Pto Giảm liều Eto/Pto đến 500mg hàng ngày đến người bệnh ổn định • Tư vấn tâm lý cho người bệnh Bắt đầu sử dụng chống trầm cảm 43 2.17 Rối loạn tâm thần - Thuốc nghi ngờ: Cs, H > fluoroquinolon Biểu lâm sàng: Ảo thanh, ảo giác, hoang tưởng, rối loạn tâm lý, hành vi kỳ quặc Phân loại mức độ nặng biến cố Thông số Mức độ Triệu Các thay đổi chứng loạn không gây thần gây ảnh hưởng nhiều đến hoạt động chức xã hội thông thường - - Mức độ Mức độ Mức độ Tình trạng hôn mê nhẹ ngủ lơ mơ gây ảnh hưởng nhiều đến cc hoạt động chức xã hội thơng thường Nhầm lẫn, tổn thương trí nhớ, tình trạng mê ngủ lơ mơ gây khả thực hoạt động chức xã hội thông thường Sự mê sảng HOẶC cảm giác HOẶC mê Các yếu tố ảnh hưởng • Loạn thần thường liên quan nhiều đến cycloserin thuốc chống lao khác ảnh hưởng đến Tiền sử bệnh tâm thần chống định cycloserin Tuy nhiên, việc sử dụng cycloserin người bệnh làm tăng khả xuất triệu chứng loạn thần điều trị laođa kháng thuốc • Ln kiểm tra creatinin huyết người bệnh có triệu chứng rối loạn tâm thần khởi phát Suy thận dẫn đến nồng độ cycloserin máu cao, gây rối loạn tâm thần • Efavirenz thuốc điều trị HIV có khả gây độc tính thần kinh trung ương (hoa mắt, giảm tập trung, nhân cách, ác mộng, ngủ lẫn lộn) – tuần sử dụng thuốc tự hết Hiện có liệu việc sử dụng efavirenz với cycloserin Trên lâm sàng, hai thuốc dùng đồng thời cần theo dõi độc tính thần kinh trung ương thường xun Xử trí giám sát biến cố • Đánh giá nguyên nhân khác gây loạn thần bao gồm: vấn đề kinh tế xã hội, trầm cảm, suy giáp, nghiện rượu, thuốc gây nghiện thuốc khác • Dừng thuốc nghi ngờ thời gian ngắn (1 - tuần) triệu chứng tâm thần kiểm sốt Thuốc có khả gây loạn thần cao cycloserin, isoniazid liều cao • Nếu triệu chứng trung bình đến nặng kéo dài, bắt đầu sử dụng thuốc chống loạn thần (haloperidol 0,5 mg đến mg x lần/ngày risperidon 0,5 đến mg x lần/ngày) • Trong trường hợp người bệnh có nguy gây hại thân người khác, cho người bệnh nhập viện nơi có chuyên khoa tâm thần • Tăng liều pyrodoxin đến liều tối đa hàng ngày (200mg/ngày) • Giảm liều thuốc nghi ngờ (thường dùng cycloserin 500mg/ngày) điều không gây ảnh hưởng tới đến phác đồ 44 • Trong tình trạng tình trạng loạn thần dai dẳng tái phát, ngừng thuốc nghi ngờ điều không gây ảnh hưởng tới đến phác đồ • Khi triệu chứng giải người bệnh ngừng cylcoserin, thuốc chống loạn thần giảm dần Nếu cycloserin tiếp tục sử dụng liều thấp hơn, thuốc chống loạn thần cần tiếp tục sử dụng Bất kỳ định ngừng sử dụng thuốc nên tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa tâm thần có kinh nghiệm phản ứng có hại thuốc chống lao hàng hai Một số người bệnh dung nạp cycloserin dùng thuốc chống loạn thần Do người bệnh cần theo dõi đặc biệt, việc kê thuốc nên thực có tư vấn bác sĩ chuyên khoa tâm thần; việc kết hợp nên áp dụng khơng có lựa chọn khác • Triệu chứng tâm thần thường hồi phục hoàn thành điều trị lao kháng thuốc ngừng thuốc gây phản ứng Tuy nhiên, số người bệnh cần tiếp tục điều trị loạn thần trình điều trị lao đa kháng thuốc (và kể ngừng sau hồn thành điều trị) • Pyrodoxin (vitamin B6) nên kê cho tất người bệnh sử dụng cycloserin nhằm dự phòng độc tính thần kinh Liều khuyến cáo 50mg pyrodoxin cho 250mg cyloserin định 2.18 Động kinh - Thuốc nghi ngờ: Cs, H, fluoroquinolon Biểu lâm sàng: co cứng – giật rung, co giật thay đổi trạng thái tâm thần Động kinh bao gồm dấu hiệu báo trước ý thức đại tiểu tiện khơng tự chủ tình trạng lẫn lộn lơ mơ sau động kinh Phân loại mức độ nặng biến cố Thông số Mức độ Mức độ Mức độ Mức độ Co giật Khơng người bệnh có dụng co giật khởi phát áp Không áp dụng – co giật Bất loại giật mà kéo dài lặp lặp lại (ví dụ: tình trạng động kinh) khó kiểm sốt (ví dụ: động kinh dai dẳng) Co giật Không người bệnh dụng có co giật từ trước áp Tăng tần số giật trước (khơng lặp lại) khơng có thay đổi đặc tính động kinh, giật nặng điều trị thuốc ổn định đợt rối loạn động kinh kiểm sốt từ trước Thay đổi đặc tính giật thời gian kéo dài chất lượng so với ban đầu (ví dụ: mức độ nghiêm trọng mức độ cục bộ) Bất loại giật mà kéo dài lặp lặp lại (ví dụ: tình trạng động kinh) khó kiểm sốt (ví dụ: động kinh dai dẳng) 45 - - Các yếu tố ảnh hưởng • Tiền sử động kinh trước khơng phải chống định sử dụng thuốc liệt kê động kinh người bệnh kiểm soát tốt và/hoặc người bệnh điều trị chống động kinh (không sử dụng cycloserin loại thuốc thay có sẵn) Tuy nhiên, tiền sử co giật trước làm tăng nguy xuất co giật người bệnh điều trị lao đa kháng thuốc • Ln kiểm tra creatinin người bệnh có động kinh khởi phát Suy thận dẫn đến nồng độ cycloserin máu cao, gây co giật Cần hiệu chỉnh liều cycloserin phù hợp nồng độ creatinun huyết thấp để kiểm sốt co giật Xử trí giám sát biến cố • Đánh giá ngun nhân khác gây động kinh bao gồm: nhiễm trùng, hạ đường huyết, rối loạn điện giải, thiếu oxy máu, cai rượu, tăng urê máu, suy gan thuốc khác • Kiểm tra điện giải đồ bao gồm kali, natri, bicarrbonat, calci, magie clorid • Tạm ngừng cycolserin, fluoroquinolon isoniazid chờ xử lý co giật • Khám tư vấn bác bỹ chuyên khoa tâm thần kinh • Bắt đầu sử dụng thuốc chống co giật (carbamazepin, phenytoin acid valproic thường sử dụng nhất) o Phenytoin: liều tải từ 10 – 20 mg/kg cân nặng (1000 mg người trưởng thành bình thường), truyền tĩnh mạch, với tốc độ không nhanh 50 mg/phút Khi dùng theo đường uống, khởi đầu 400 mg, dùng 300 mg sau Liều trì: mg/kg cân nặng 100 mg đường uống x lần/ngày o Carbamazepin: uống 200 – 400 mg x – lần/ngày o Acid valproidc: khởi đầu liều 15 mg/kg cân nặng/ngày chia thành lần dùng ngày, liều tối đa 60 mg/kg cân nặng o Tất thuốc chống động kinh có tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng với thuốc ARV nhiều thuốc khác • Tăng pyridoxin lên liều hàng ngày tối đa (200mg/ngày) • Khi động kinh xử lý, bắt đầu dùng lại thuốc Không nên tái sử dụng cycloserin trừ thật cần thiết Nếu cần tái sử dụng cycloserin cần bắt đầu với liều thấp lớp cân nặng • Thuốc chống co giật thường tiếp tục điều trị lao đa kháng thuốc hoàn thành thuốc nghi ngờ dừng sử dụng 2.19 Viêm dây thần kinh thị giác - Thuốc nghi ngờ: Lzd >E > Eto/Pto, , Cfz, H, S Biểu lâm sàng: Nhìn mờ, cảm giác nhìn có đốm, vết, khơng phân biệt màu đỏ màu xanh 46 - Phân loại mức độ nặng biến cố Thông số Mức độ Thay đổi thị Các thay đổi thị giác (so với giác khơng gây ban đầu) gây gây ảnh hưởng đến hoạt động chức xã hội thông thường - - Mức độ Mức độ Mức độ Các thay đổi thị giác gây ảnh hưởng nhiều đến hoạt động chức xã hội thông thường Các thay đổi thị giác gây khả thực hoạt động chức xã hội thông thường Mất thị giác không hồi phục mắt mắt bị ảnh hưởng Các yếu tố ảnh hưởng • Loại thuốc phổ biến gây phản ứng Linezolid, Ethambutol • Đái tháo đường làm tăng nguy xuất viêm dây thần kinh thị giác Các người bệnh đái tháo đường cần kiểm soát đường huyết chặt chẽ biện pháp can thiệp • Bệnh thận mạn tính làm tăng nguy xuất viêm dây thần kinh thị giác • Tăng nguy xảy độc tính thị giác tổng liều ethambutol hàng ngày cao (xảy 18% người bệnh định liều lớn 30mg/kg/ngày) Khi dùng ethambutol liều cao nên chia thành - lần tuần Xử trí giám sát biến cố • Dừng Linezolid, Ethambutol Khơng tái sử dụng Triệu chứng ban đầu hết ngừng thuốc đủ sớm Tổn thương dây thần kinh thị giác vĩnh viễn tiếp tục sử dụng thuốc xuất triệu chứng viêm dây thần kinh thị giác • Người bệnh nên chuyển đến khám điều trị chuyên khoa mắt • Xem xét việc bổ sung thuốc để tăng hiệu lực phác đồ 2.20 Viêm gân/đứt gân - - Thuốc nghi ngờ: Các fluoroquinolon (Lfx, Ofx, Mfx) Biểu lâm sàng: bao gồm đau sưng khớp Các yếu tố ảnh hưởng: khả bị đứt gân sử dụng fluoroquinolon thường xảy người bệnh hoạt động thể lực; phổ biến người bệnh lớn tuổi, người bệnh tiểu đường Tuy nhiên, đứt gân thường xảy Xử trí giám sát biến cố Nếu tình trạng viêm gân màng gân xảy đáng kể: • Xem xét ngừng sử dụng fluoroquinolon • Dùng thuốc chống viêm không steroid (Ibuprofen 400 mg lần hàng ngày) • Cho khớp nghỉ ngơi • Nếu fluoroquinolon cần thiết để đảm bảo hiệu điều trị: o Cân nhắc tiếp tục sử dụng fluoroquinolon giảm liều o Hạn chế vận động để đảm bảo khớp nghỉ ngơi tuyệt đối 47 o Trao đổi với người bệnh lợi ích nguy tiếp tục sử dụng fluoroquinolon • Triệu chứng viêm gân thường cải thiện sau ngừng fluoroquinolon 2.21 Miệng có vị kim loại - Thuốc nghi ngờ: Eto/Pto > Clr, FQs Xử trí giám sát biến cố • Khuyến khích người bệnh chịu đựng phản ứng có hại • Khun người bệnh ngậm kẹo cứng nhai kẹo cao su • Vị giác bình thường trở lại sau dừng điều trị 2.22 Vú to nam giới - Thuốc nghi ngờ: Eto/Pto Phân loại mức độ nặng biến cố Thông số Mức độ Mức độ Chứng vú to Có thể đối Được phát nam giới tượng tham gia nhân viên y nghiên cứu phát tế khám thực thể (hoặc phát người chăm sóc trẻ nhỏ người lớn tàn tật) - Mức độ Mức độ Bị biến dạng Khơng áp dụng HOẶC có thay đổi rõ ràng kiểm tra mắt thường Các yếu tố ảnh hưởng: vú to nam giới thường gây Eto/Pto Phản ứng báo cáo với efavirenz thuốc điều trị HIV Xử trí giám sát biến cố • Khuyến khích người bệnh chịu đựng phản ứng có hại • Triệu chứng biến sau dừng điều trị 2.23 Nhiễm nấm bề mặt - Thuốc nghi ngờ: Fluoroquinolon thuốc kháng sinh khác Các yếu tố ảnh hưởng: Nấm Candida âm đạo dương vật, nấm miệng nấm Candida nếp da xảy điều trị với kháng sinh Xử trí giám sát biến cố • Có thể điều trị thuốc kháng nấm chỗ thuốc kháng nấm ngắn đường uống • Loại trừ bệnh khác đáp ứng điều trị khơng nhanh chóng (như HIV) 2.24 Rụng tóc - Thuốc nghi ngờ: H, Eto/Pto Phân loại mức độ nặng biến cố 48 - Các yếu tố ảnh hưởng: Rụng tóc tóc mỏng đáng kể sử dụng thuốc chống lao Thay đổi mỹ phẩm gây tình trạng rụng tóc, nhiên, vấn đề không báo cáo Thông số Mức độ Mức độ Tình trạng hói Tóc thưa đối –rụng tóc tượng tham gia nghiên cứu phát (hoặc người chăm sóc phát trẻ em người lớn khả năng) - Mức độ Mức độ Tóc thưa Rụng tóc Khơng áp dụng rụng tóc lốm đốm hồn tồn cán y tế phát Xử trí giám sát biến cố • Rụng tóc xảy tóc mỏng đáng kể, tạm thời khơng tiến triển q trình điều trị • Khuyến khích người bệnh chịu đựng phản ứng có hại 2.25 Nhiễm toan lactic - - Thuốc nghi ngờ: Lzd Biểu lâm sàng cận lâm sàng: • Lâm sàng: Nơn, buồn nơn, thở nhanh, đau bụng, mê, lo âu • Cận lâm sàng: Thiếu máu, hạ huyết áp nhịp tim nhanh, tăng lactat máu Mức độ nặng biến cố Thông số Mức độ Lactat < 2.0 x ULN  2.0 x ULN Lactat tăng không không bị với pH < 7.3 mà bị nhiễm toan khơng có hậu nhiễm toan gây đe doạ tính mạng - Mức độ Mức độ Mức độ Lactat tăng với pH < 7.3 có hậu gây đe doạ tính mạng Các yếu tố ảnh hưởng: Nhiễm toan lactic có liên quan đến linezolid số thuốc ARV nhóm ức chế men chép ngược hệ cũ (stavudin, didanosin, zidovudin, lamivudin) Xử trí giám sát biến cố • Kiểm tra điện giải đồ, chức thận, khí máu động mạch nồng độ lactat người bệnh nghi ngờ nhiễm toan lactic • Ngừng sử dụng linezolid thuốc ARV ức chế men chép ngược (stavudin, didanosin, zidovudin, lamivudin) xuất nhiễm toan lactic • Điều trị hỗ trợ • Sau xử trí nhiễm toan lactic, thay thuốc nghi ngờ phác đồ thuốc có khả phản ứng • Nhiễm toan lactic theo dõi xét nghiệm lactat máu Phát xử trí kịp thời tăng lactat máu đóng vai trò quan trọng việc dự 49 phòng nhiễm toan lactic diễn triển mạnh liên quan đến biến chứng, gây tử vong • Natri bicarbonat dùng trường hợp pH thấp có hiệu xử trí nhiễm toan lactic 2.26 Rối loạn/tăng đường huyết - Thuốc nghi ngờ: Eto/Pto Mức độ nặng biến cố Thông số Mức độ Mức độ Mức độ Mức độ Tăng glucose 116 đến máu lúc no mg/dL 6,44 đến mmol/L 160 > 160 đến 250 mg/dL 8,89 > 8,89 đến 13,89 mmol/L > 250 đến 500 > 500 mg/dL mg/dL ≥ 27,75 mmol/L > 13,89 đến < 27,75 mmol/L Tăng glucose 110 đến máu lúc đói mg/dL 6,11 đến mmol/L 125 > 125 đến 250 mg/dL 6,95 > 6,95 đến 13,89 mmol/L > 250 đến 500 > 500 mg/dL mg/dL ≥ 27,75 mmol/L > 13,89 đến < 27,75 mmol/L - - Các yếu tố nguy • Eto/Pto có xu hướng làm việc kiểm soát insulin người bệnh đái tháo đường khó khăn thường dẫn đến hạ đường huyết điều hòa đường huyết • Các thuốc ARV nhóm ức chế protease gây kháng insulin tăng đường huyết Xử trí giám sát biến cố • Ngừng sử dụng gatifloxacin thay fluoroquinolon hệ sau khác moxifloxacin • Điều trị đái tháo đường cho người bệnh Cần kiểm soát glucose tốt trình điều trị lao 2.27 Bất thường huyết học - - Thuốc nghi ngờ: Lzd Biểu cận lâm sàng • Bất thường huyết học bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, bất sản hồng cầu, bất thường đông máu, bạch cầu toan • Thiếu máu định nghĩa Hct < 41% Hb < 13,5 g/dL nam giới Hct < 36% Hb < 12 g/dL nữ giới Các triệu chứng thiếu máu, bao gồm mệt mỏi, khó thở gắng sức đau thắt ngực Các phát khám lâm sàng, bao gồm xanh xao, nhịp tim nhanh hạ huyết áp tư đứng Mức độ nặng biến cố (các đơn vị tiêu chuẩn Quốc tế liệt kê dạng chữ in nghiêng) 50 Thông số Mức độ Giảm 10,0 đến hemoglobin g/dL (Hb) (nam giới) 6,19 đến mmol/L Mức độ Mức độ Mức độ 10,9 9,0 đến < 10 g/dL 7,0 đến < 9,0 < 7,0 g/dL 5,57 đến < 6,19 g/dL < 4,34 mmol/L 6,76 mmol/L 4,34 đến < 5,57 mmol/L Giảm hemoglobin (Hb) (nữ giới) 9.5 đến 10.4 g/dL 8.5 đến < 9.5 6.5 đến < 8.5 < 6.5 g/dL 5.88 đến 6.48 g/dL g/dL < 4.03 mmol/L mmol/L 5.25 đến < 5.88 4.03 đến < 5.25 mmol/L mmol/L Giảm bạch cầu 2.000 đến 2.500/mm3 2.000 x 109 đến 2.500 x 109/L 100.000 đến 124.999/mm3 100.000 x 109 đến 124.999 x 109/L Giảm tiểu cầu - 1.500 đến 1.999/mm3 1.500 x 109 đến 1.999 x 109/L 50.000 đến < 100.000 /mm3 50.000 x 109 đến < 100.000 x 109/L 1.000 đến 1.499/mm3 1.000 x 109 đến 1.499 x 109/L 25.000 đến < 50.000/mm3 25.000 x 109 đến < 50.000 x 109/L < 1.000/mm3 < 1.000 x 109/L < 25.000/mm3 < 25.000 x 109/L Các yếu tố ảnh hưởng: • Linezolid gây thiếu máu bất sản giảm tiểu cầu Dữ liệu việc sử dụng kéo dài linezolid hạn chế • Bất thường huyết học (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, bất sản hồng cầu, bất thường đông máu, bạch cầu toan) xảy với số loại thuốc chống lao khác • Ở người bệnh đồng nhiễm HIV, thiếu máu hồng cầu to thường liên quan nhiều đến zidovudin Co-trimoxazol gây thiếu máu hồng cầu to gặp Zidovudin gây giảm bạch cầu • Giảm ba dòng huyết cầu gây tình trạng thiếu máu bất sản, thiếu hụt folat cobalamin, nhiễm virus (viêm gan), nhiễm nấm lao xâm lấn vào tủy xương, bệnh máu ác tính - Xử trí giám sát biến cố • Đối với trường hợp suy tủy (ức chế bạch cầu, hồng cầu tiểu cầu): o Ngừng thuốc nghi ngờ xảy rasuy tủy o Xem xét việc sử dụng lại linezolid với liều thấp (300 mg thay 600 mg), xử trí bệnh suy tủy linezolid cần có phác đồ 51 o Xem xét nguyên nhân khác gây bất thường huyết học không liên quan đến thuốc o Cân nhắc việc truyền máu cho người bệnh thiếu máu nghiêm trọng • Đối với trường hợp thiếu máu: o Kiểm tra xét nghiệm khác để đánh giá nguyên nhân thiếu máu o Kiểm tra thể tích trung bình hồng cầu (MCV) để đánh giá liệu thiếu máu thuộc loại nào: thiếu máu hồng cầu bình thường, thiếu máu hồng cầu nhỏ hay thiếu máu hồng cầu to o Kiểm tra số lượng hồng cầu lưới để đánh giá xem liệu tủy xương có sản sinh tế bào tạo hồng cầu bình thường khơng o Kiểm tra LDH, bilirubin haptoglobin để đánh giá tình trạng tan máu o Ngừng thuốc nghi ngờ xảy thiếu máu o Cân nhắc việc truyền máu cho người bệnh thiếu máu nghiêm trọng 52 2.28 Giám sát chế độ ăn người bệnh điều trị Lao kháng thuốc Lượng thức ăn tiêu thụ giảm (ăn đi) Khơng Theo dõi Có Ăn mau no Ăn nhiều bữa (6 – lần/ngày) Có Khơng Khơng dung nạp thức ăn đặc biệt (vd: thức ăn mỡ, sản phẩm sữa) Tránh loại thức ăn Có Khơng Chán ăn kèm với triệu chứng ngủ, mệt mỏi, thờ ơ, tập trung, chậm phản ứng Có Loại trừ trầm cảm Mời bác sỹ dinh dưỡng Có Loại trừ viêm gan Điều trị triệu chứng Mời bác sỹ dinh dưỡng Không Chán ăn kèm với buồn nôn, nôn, tiêu chảy, vàng da, mệt mỏi, yếu Không - Ăn chế độ giàu đạm, giàu calo - Cung cấp sữa bổ dưỡng (sữa cao lượng) - Vận động trước sau ăn - Đánh giá hoàn cảnh kinh tế, dinh dưỡng - Theo dõi trọng lượng thể thường xuyên Nếu khơng cải thiện, cho thuốc kích thích ăn uống (periactin, amiplex, nadrolone) Đặt ống sonde dày cần thiết 53 PHẦN III: QUY TRÌNH QUẢN LÝ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC (Tham khảo SOP No: PMDT 06) 54 PHẦN IV: SƠ ĐỒ BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC 55 SƠ ĐỒ QUY TRÌNH BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC (Báo cáo chủ động aDSM) Sàng lọc bệnh nhân Thu dung bệnh nhân Khám ban đầu (lâm sàng, CLS) Điền Mẫu (bản giấy) Theo dõi điều trị Phát hiện, ghi nhận biến cố Điền M2 (bản giấy) Bản giấy/ Scan báo cáo Bản giấy/ Scan báo cáo Tập hợp gửi Trung tâm DI&ADR QG Tập hợp gửi Trung tâm DI&ADR QG Kết thúc điều trị 56 SƠ ĐỒ BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC (Báo cáo thụ động) NGƯỜI BỆNH LAO KHÁNG THUỐC XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI (tự báo cáo CBYT phát hiện) Tổ chống lao Q/H Trạm Y tế xã (Đơn vị DOT) Không xử trí Chuyển Điểm điều trị/ Tái khám Khơng cần xử trí/ Xử trí chỗ Ghi chép thơng tin vào Sổ ngoại trú Báo cáo biến cố bất lợi Ghi chép thông tin vào Bệnh án Sổ ngoại trú Gửi có báo cáo Tập hợp báo cáo + cập nhật sổ báo cáo biên cố bất lợi Phòng đạo tuyến/KHTH tuyến TỈNH (phụ trách trực tiếp) Hàng Tháng Hàng Quý Nhóm PMDT CTCLQG Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc (TTDI&ADR Quốc gia) 57 ... thống y tế giảm tỷ lệ kháng thuốc Trong tài liệu quản lý lao kháng thuốc Chương trình chống lao – Bộ Y tế đề cập đầy đủ nội dung hướng dẫn quản lý biến cố bất lợi thuốc chống lao nhiên tài liệu... não) kháng R/MDR-TB Phác đồ điều trị tiền siêu kháng Đối tượng thu nhận: - Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc nhóm Quinolones - Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc lao. .. nghĩa ADR /AE nghiên cứu Tuy nhiên, nhìn chung tỷ lệ gặp ADR /AE điều trị lao, đặc biệt lao kháng thuốc cao Dưới bảng tổng hợp biến cố bất lợi thuốc chống lao sử dụng điều trị lao kháng thuốc ghi