ĐẶT VẤN ĐỀ Acid valproic (AV) và natri valproat (NV) đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các thể động kinh đơn giản và phức tạp. Có nhiều dạng bào chế khác nhau của hoạt chất này được lưu hành ngoài thị trường như viên bao tan trong ruột, viên nang cứng, viên nang mềm, thuốc tiêm, thuốc đặt, dung dịch uống... Các dạng bào chế cổ điển của AV và NV đều có thời gian bán thải tương đối ngắn (từ 5-20 giờ) 2. Các đặc điểm dược động nêu trên đưa đến hệ quả là phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày, gây bất lợi trong việc tuân thủ liệu trình điều trị, cũng như tạo nên những phản ứng phụ và độc tính trong quá trình sử dụng, nhất là trên hệ tiêu hóa và độc tính trên gan. Trong khi đó, dạng bào chế phóng thích kéo dài (PTKD) chứa hoạt chất này đã giúp khắc phục hầu hết các nhược điểm vốn có của các dạng bào chế truyền thống. Nhờ sự duy trì kéo dài nồng độ thuốc trong máu, sẽ giúp giảm liều dùng, tăng hiệu quả điều trị. Chính nhờ những ưu điểm nổi trội đó mà dạng viên phóng thích kéo dài của AV và NV đã được các Thầy thuốc chỉ định nhiều trong các phác đồ điều trị chống động kinh và rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Thuốc hiện đã được đưa vào thông tư số 40/TT-BYT (Danh mục thuốc thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế) 1. Theo thống kê kết quả trúng thầu của các Bệnh viện tuyến Tỉnh và Thành phố trực thuộc trung ương được công bố trên website của Cục Quản lý dược Việt Nam, doanh thu các năm 2014 và 2015 của riêng các sản phẩm dạng viên PTKD chứa AV và NV hàm lượng tương đương 500 mg natri valproat đạt được tương ứng là 7,43 tỷ và 16,35 tỷ đồng. Nhu cầu điều trị trong nước hiện tại lệ thuộc hoàn toàn vào nguồn nhập khẩu, vừa có giá thành cao và không ổn định, ảnh hưởng đến chi phí điều trị của bệnh nhân (Depakine Chrono 500 mg có giá biến động từ 6.972 đồng - 7.300 đồng/1viên; Encorate Chrono 500 mg có giá từ 2.500 đồng– 3.000 đồng/1viên). AV có độ tan thấp (1,27 mg/ml nước) 40, 58, quá trình hòa tan do bị ion hóa thành valproat khi xuống ruột. Vì vậy, sự hấp thu phụ thuộc vào pH của môi trường tiêu hóa. Trong khi đó, NV dễ tan trong nước (2,5g/ml nước) 40, 58, quá trình hòa tan và hấp thu diễn ra nhanh chóng khi thuốc tiếp xúc với môi trường dịch thể. Việc dùng kết hợp 2 thành phần có độ tan và tốc độ hấp thu khác nhau của cùng một dược chất (NV hấp thu nhanh, AV hấp thu chậm hơn do quá trình hòa tan phụ thuộc vào pH) có thể giúp thuốc nhanh đạt được nồng độ trị liệu trong huyết tương, đồng thời có thể duy trì kéo dài nồng độ dược chất trong khoảng trị liệu. Chính vì vậy, trong dạng viên PTKD, thường phối hợp đồng thời 2 dược chất này dưới dạng phức hợp hoặc hỗn hợp (theo các tỷ lệ mol là 2: 1 hoặc 1:1) để thiết kế sản phẩm. Tuy nhiên, do những tính chất đặc biệt của từng dược chất (AV có dạng lỏng; NV có dạng rắn nhưng rất háo ẩm) nên việc đưa vào bào chế dạng thuốc viên từ 2 thành phần trên quả là một thách thức cho các nhà bào chế, đòi hỏi phải đầu tư nghiên cứu kỹ càng và linh hoạt vận dụng sáng tạo các kỹ thuật bào chế trong quá trình nghiên cứu sản phẩm. Có lẽ do những khó khăn đó, nên hiện tại chưa có nơi nào trong nước sản xuất được dạng viên phối hợp 2 thành phần này. Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, cũng như góp phần phát triển dạng thuốc PTKD, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài chứa hoạt chất natri valproat và acid valproic” đã được lựa chọn để thực hiện với các mục tiêu nghiên cứu như sau : 1. Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic và natri valproat tương đương natri valproat 500 mg ở qui mô phòng thí nghiệm. 2. Nâng cấp lên qui mô sản xuất lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định sản phẩm. 3. Đánh giá tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu Depakine Chrono 500 mg (thành phần chứa 145 mg acid valproic và 333 mg natri valproat, tương đương với 500 mg natri valproat).
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHÙNG CHẤT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 iii MỤC LỤC Trang phụ bìa i Lời cam đoan ii Mục lục iii Danh mục chữ viết tắt iv Danh mục bảng .v Danh mục hình sơ đồ .x Danh mục biểu đồ xi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài đường uống 1.2 Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung matrix 1.3 Acid valproic natri valproat 13 1.4 Đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học .24 CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị & đối tượng nghiên cứu .29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 68 3.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN PTKD CHỨA AV VÀ NV Ở QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM 68 3.2 Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô, xây dựng tiêu chuẩn theo dõi độ ổn định 91 3.3 Nghiên cứu tương đương sinh học in vivo 118 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 133 4.1 Xây dựng tiêu chuẩn thẩm định 133 4.2 Kỹ thuật bào chế 135 4.3 Sinh khả dụng tương đương sinh học 141 4.4 Độ ổn định tuổi thọ 145 KẾT LUẬN………………………………………………………………………147 KIẾN NGHỊ………………………………………………………………… …149 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Acid valproic (AV) natri valproat (NV) sử dụng rộng rãi điều trị thể động kinh đơn giản phức tạp Có nhiều dạng bào chế khác hoạt chất lưu hành thị trường viên bao tan ruột, viên nang cứng, viên nang mềm, thuốc tiêm, thuốc đặt, dung dịch uống Các dạng bào chế cổ điển AV NV có thời gian bán thải tương đối ngắn (từ 5-20 giờ) 2 Các đặc điểm dược động nêu đưa đến hệ phải sử dụng thuốc nhiều lần ngày, gây bất lợi việc tuân thủ liệu trình điều trị, tạo nên phản ứng phụ độc tính trình sử dụng, hệ tiêu hóa độc tính gan Trong đó, dạng bào chế phóng thích kéo dài (PTKD) chứa hoạt chất giúp khắc phục hầu hết nhược điểm vốn có dạng bào chế truyền thống Nhờ trì kéo dài nồng độ thuốc máu, giúp giảm liều dùng, tăng hiệu điều trị Chính nhờ ưu điểm trội mà dạng viên phóng thích kéo dài AV NV Thầy thuốc định nhiều phác đồ điều trị chống động kinh rối loạn cảm xúc lưỡng cực Thuốc đưa vào thông tư số 40/TT-BYT (Danh mục thuốc thuộc phạm vi toán quỹ bảo hiểm y tế) 1 Theo thống kê kết trúng thầu Bệnh viện tuyến Tỉnh Thành phố trực thuộc trung ương công bố website Cục Quản lý dược Việt Nam, doanh thu năm 2014 2015 riêng sản phẩm dạng viên PTKD chứa AV NV hàm lượng tương đương 500 mg natri valproat đạt tương ứng 7,43 tỷ 16,35 tỷ đồng Nhu cầu điều trị nước lệ thuộc hoàn toàn vào nguồn nhập khẩu, vừa có giá thành cao không ổn định, ảnh hưởng đến chi phí điều trị bệnh nhân (Depakine Chrono 500 mg có giá biến động từ 6.972 đồng - 7.300 đồng/1viên; Encorate Chrono 500 mg có giá từ 2.500 đồng– 3.000 đồng/1viên) AV có độ tan thấp (1,27 mg/ml nước) 40, 58, trình hòa tan bị ion hóa thành valproat xuống ruột Vì vậy, hấp thu phụ thuộc vào pH môi trường tiêu hóa Trong đó, NV dễ tan nước (2,5g/ml nước) 40, 58, trình hòa tan hấp thu diễn nhanh chóng thuốc tiếp xúc với môi trường dịch thể Việc dùng kết hợp thành phần có độ tan tốc độ hấp thu khác dược chất (NV hấp thu nhanh, AV hấp thu chậm trình hòa tan phụ thuộc vào pH) giúp thuốc nhanh đạt nồng độ trị liệu huyết tương, đồng thời trì kéo dài nồng độ dược chất khoảng trị liệu Chính vậy, dạng viên PTKD, thường phối hợp đồng thời dược chất dạng phức hợp hỗn hợp (theo tỷ lệ mol 2: 1:1) để thiết kế sản phẩm Tuy nhiên, tính chất đặc biệt dược chất (AV có dạng lỏng; NV có dạng rắn háo ẩm) nên việc đưa vào bào chế dạng thuốc viên từ thành phần thách thức cho nhà bào chế, đòi hỏi phải đầu tư nghiên cứu kỹ linh hoạt vận dụng sáng tạo kỹ thuật bào chế trình nghiên cứu sản phẩm Có lẽ khó khăn đó, nên chưa có nơi nước sản xuất dạng viên phối hợp thành phần Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, góp phần phát triển dạng thuốc PTKD, đề tài “Nghiên cứu bào chế đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài chứa hoạt chất natri valproat acid valproic” lựa chọn để thực với mục tiêu nghiên cứu sau : Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic natri valproat tương đương natri valproat 500 mg qui mô phòng thí nghiệm Nâng cấp lên qui mô sản xuất lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng theo dõi độ ổn định sản phẩm Đánh giá tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu Depakine Chrono 500 mg (thành phần chứa 145 mg acid valproic 333 mg natri valproat, tương đương với 500 mg natri valproat) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài (PTKD) với đặc điểm kéo dài trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc, trì nồng độ dược chất vùng điều trị thời gian đủ dài Nhờ đó, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ độc tính, tạo thuận tiện cho bệnh nhân sử dụng nâng cao hiệu trị liệu, tạo đáp ứng lâm sàng ổn định, giúp kiểm soát tình trạng bệnh giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân Hệ thống trị liệu PTKD phân loại dựa đặc điểm cấu trúc chế giải phóng hoạt chất (GPHC) khác nhau, bao gồm: hệ PTKD theo chế khuếch tán (theo cấu trúc khung khuếch tán cấu trúc màng bao); hệ PTKD theo chế hòa tan (cấu trúc dạng khung hòa tan dạng màng bao hòa tan); hệ PTKD theo chế bơm thẩm thấu (qua màng xốp màng khoan lỗ); hệ PTKD theo chế nhựa trao đổi ion Bên cạnh ưu điểm bật hiệu trị liệu, hệ thống PTKD có số điểm lưu ý trình sản xuất sử dụng Dạng thuốc đòi hỏi phải có trình độ kỹ thuật công nghệ cao trang thiết bị sản xuất đại Việc chọn lựa dược chất để bào chế đòi hỏi phải có chọn lọc, trình dùng thuốc phải thận trọng thông tin hướng dẫn sử dụng phải thật rõ ràng Khi có sai sót kỹ thuật bào chế sử dụng dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu 17 1.1.1 Các tính chất hóa lý sinh học dược chất hệ PTKD 1.1.1.1.Yếu tố sinh học Thời gian bán thải sinh học Khi đạt nồng độ ổn định máu, tốc độ hấp thu thuốc với tốc độ thải trừ Tốc độ thải trừ ước lượng thông qua thời gian bán thải (t1/2), dược chất có thời gian bán thải ngắn (2 - giờ) thường lựa chọn tốt để thiết kế dạng phóng thích kéo dài, làm giảm số lần dùng thuốc Các dược chất có thời gian bán thải dài thường không phù hợp cho thiết kế dạng phóng thích kéo dài, thân dược chất có tác dụng kéo dài 60 Đặc tính hấp thu Đặc tính hấp thu dược chất bao gồm tốc độ, mức độ đồng hấp thu yếu tố quan trọng lựa chọn thiết kế dạng PTKD Để đạt sinh khả dụng mong muốn, trình hấp thu dược chất cần phải đạt đồng toàn chiều dài hệ tiêu hóa Như vậy, trường hợp dược chất có tốc độ hấp thu chậm, có đặc tính hấp thu đặc biệt hấp thu theo chế chủ động, hấp thu xảy vùng đặc biệt hệ tràng vị không thích hợp để thiết kế da ̣ng PTKD 17 1.1.1.2 Yếu tố hóa lý Hệ số phân bố Hệ số phân bố dầu/nước yếu tố định khả thấm qua màng sinh học dược chất (màng phospholipid), có ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc Các chất có hệ số phân bố cao (thân dầu), có xu hướng bị giữ lại lớp lipid thấm vào màng Ngược lại, chất có hệ số phân bố thấp (thân nước) bị giữ lại lâu pha nước điểm hấp thu, trường hợp trên, dược chất không thích hợp để thiết kế thuốc PTKD Giá trị hệ số phân bố cho lý tưởng dược chất để thiết kế dạng PTKD khoảng 1000 : 92 Hệ số phân bố liên quan đến khả khuếch tán dược chất từ hệ thống kiểu khung bể chứa môi trường Cỡ liều Cỡ liều với độ tan có ảnh hưởng đáng kể đến động học GPHC Sự ảnh hưởng liều khởi đầu lên động học GPHC phức tạp trường hợp hoạt chất tan Các thuốc PTKD thường có cỡ liều lớn dạng qui ước, thông thường thuốc có cỡ liều lớn (>200 mg) thường không thuận lợi điều chế dạng PTKD thể tích thuốc lớn, gây khó khăn cho bệnh nhân uống tiêm bắp 17, 60 Độ ổn định dược chất Các dược chất bền dày đối tượng phù hợp để thiết kế hệ PTKD Ngược lại, dược chất ổn định ruột non thiết kế dạng PTKD có nguy làm giảm sinh khả dụng thuốc 34 Hằng số pKa độ tan nước Hầu hết dược chất làm thuốc có chất acid base yếu để hấp thu, hoạt chất cần phải hòa tan dịch tràng vị Vì vậy, độ tan, tốc độ hòa tan số pKa dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến hấp thu Thông thường, dạng PTKD thiết kế với dược chất có độ tan có độ tan trung bình khó tan Các dược chất có độ tan nước từ 0,1 mg/ml trở lên tương đối phù hợp 60 Kích thước phân tử khả khuếch tán qua màng Sự khuếch tán dược chất qua màng polyme khung matrix giúp kiểm soát GPHC hệ PTKD Khả khuếch tán dược chất đánh giá hệ số khuếch tán, kích thước phân tử dược chất, kích thước hình dạng ống mao dẫn màng Các dược chất có kích thước phân tử trung bình từ 100 – 400 Daltons có khả khuếch tán linh hoạt hầu hết polyme Ngược lại, dược chất có kích thước 500 Daltons lại có hệ số khuếch tán nhiều polyme nhỏ (nhỏ 10-12 cm2/ giây) 88 Sự liên kết protein huyết tương Tác dụng trị liệu thuốc định nồng độ thuốc tự máu Các dược chất liên kết mạnh với protein huyết tương có khuynh hướng kéo dài thời gian bán thải không thích hợp cho thiết kế hệ PTKD 29 1.2 THUỐC PHÓNG THÍCH KÉO DÀI DẠNG KHUNG MATRIX Khung matrix hỗn hợp phân tán đồng dược chất tá dược, trongđó polyme tạo khung kiểm soát GPHC Phương trình mô tả động học GPHC dạng khung matrix phát triển lần Higuchi 38 Trong số dạng thuốc PTKD dùng đường uống phổ biến thị trường nay, dạng thuốc viên có cấu trúc khung quan tâm phát triển nhiều nhất, linh động, tính đa dạng thiết kế, đặc biệt phương pháp bào chế đơn giản, chủ yếu vận dụng thiết bị sản xuất kỹ thuật bào chế đơn giản tạo hạt, dập viên,…Cấu trúc viên nén loại gọi dạng khung để phân biệt với cấu trúc dạng viên khác bể chứa, thẩm thấu,… Tại Việt Nam, khoảng 10 năm trở lại đây, có nhiều công trình nghiên cứu dạng thuốc viên PTKD khung matrix công bố, kể đến công trình nghiên cứu hoạt chất metformin hydrochlorid 6, 21; gliclazid 7; ibuprofen 8; trimetazidin hydrochlorid 9; indapamid 10; propranolol 11; cefaclor 13; verapamil hydroclorid 18; vitamin C 19; glipizid 20 1.2.1 Cấu trúc chế GPHC thuốc PTKD dạng khung Viên nén dạng khung phân loại dựa theo tính chất vật lý khung (khung trương nở; khung ăn mòn), theo chế phóng thích dược chất, Với cách phân loại theo chế phóng thích, dạng khung chia thành loại khung trơ khuếch tán (sự phóng thích theo chế khuếch tán) khung hòa tan - ăn mòn (sự giải phóng theo chế hòa tan) Tuy nhiên, cách phân loại chưa hoàn toàn đúng, dạng khung hòa tan - ăn mòn, GPHC kiểm soát hỗn hợp chế khuếch tán hòa tan - ăn mòn 16, 17, 73, 118 1.2.1.1 Thuốc PTKD dạng khung trơ khuếch tán Cấu tạo Về cấu tạo, khung trơ khuếch tán tạo thành polyme không tan hợp chất thân dầu Dược chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn phân tán đồng khối polyme 29, 56, phân tán thực khối polyme nung chảy hòa tan dung môi dễ bay Sau để nguội bốc dung môi, khối rắn thu xát hạt, dập viên đóng nang 113 Hình 1 Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán Tá dược tạo khung Tá dược sử dụng chủ yếu tạo khung trơ khuếch tán polyme không tan nước nhóm hợp chất thân dầu - Nhóm polyme không tan gồm: acrylat copolyme (Eudragit RL, Eudragit RS), ethyl cellulose (Ethocel), polyvinyl acetat (Kollidon SR) Tỉ lệ sử dụng tạo khung thay đổi từ 10 – 50 % , chí đạt đến 80 % tùy theo độ tan dược chất 69, 89 Có thể dùng phối hợp polyme nhóm với polyme thân nước, với tá dược khác (tá dược độn, chất diện hoạt, chất thay đổi pH,…) để tạo thành nhiều loại khung có chế kiểm soát khuếch tán hay kết hợp chế khuếch tán hòa tan - ăn mòn 46, 106 - Nhóm sáp tá dược thân dầu : gồm loại sáp (sáp carnauba, sáp thầu dầu, sáp ong,…), chất béo cao phân tử (stearyl alcohol, acid stearic,…), polyethylen glycol monostearat, dẫn chất triglycerid sử dụng phổ biến tạo khung kiểm soát giải phóng kéo dài (Compritol ATO 888, Precirol ATO 5,…) 22, 43 Nhóm hợp chất thân dầu có chế hoạt động tạo khung trơ không tan, dược chất khuếch tán qua lỗ, ống mao quản khung xốp Kỹ thuật bào chế chủ yếu theo phương pháp đun chảy tạo khung 113 Một điều thuận lợi hầu hết tá dược thân dầu sử dụng phổ biến bền với nhiệt: sáp thầu dầu không bị biến tính nhiệt độ 150oC, stearyl alcohol 100oC sáp carnauba 160oC 36, 50 Trong trình sản xuất viên nén với khung trơ thân dầu, khả trơn chảy hạt bị hạn chế dễ gây dính chày nén viên Vì vậy, cần thêm tá dược trơn, chống dính vào hạt theo tỷ lệ phù hợp (talc, silicon dioxyd) phải nén viên môi trường có nhiệt độ thấp Trong trình nén viên, sáp tan chảy tạo màng mỏng bao quanh tiểu phần viên, có tác dụng màng bao hoạt chất 12 Cũng nhóm polyme khác, tá dược nhóm thân dầu dùng phối hợp khác nhóm, tạo loại khung trơ có đặc tính kiểm soát dược chất khác hỗn hợp sáp carnauba - stearyl alcohol (1:1); Sáp carnauba – acid stearic (1:1),…Hoặc linh động phối hợp với polyme thân nước (HPMC, HPC, alginat, gôm xanthan) 78, 80, polyme sơ nước (Eudragit, Kollidone SR ethylcellulose) 52, 59, 86 để điều chế nhiều dạng khung có đặc tính phóng thích thay đổi, phù hợp với nhiều loại dược chất khác Ngoài ra, để cải thiện tính chất thân nước bề mặt khung trơ, tùy theo độ tan dược chất tốc độ phóng thích mong muốn, thêm tá dược thân nước vào thành phần cấu tạo khung natri clorid, chất diện hoạt, polyol, polyme thân nước,…Các tá dược vai trò tạo kênh khuếch tán bề mặt khung, giúp khung bị bào mòn dần đường tiêu hóa 83 Cơ chế kiểm soát GPHC Về chế GPHC, khung trơ khuếch tán kiểm soát theo chế khuếch tán sau: Sau uống thuốc vào thể, bề mặt thuốc bị hydrat hóa dịch tiêu hóa tạo thành lớp gel bao lấy viên thuốc, hoạt chất bề mặt viên khuếch tán Nước thấm sâu vào nhân, làm tăng bề dày lớp gel, dược chất tiếp tục khuếch tán bên qua ống mao quản tạo lớp gel polyme Khi hết dược chất, khung trơ đào thải theo phân Đối với khung trơ khuếch tán, dược chất phải có độ tan thích hợp 1.2.1.2 Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn Cấu tạo Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn chủ yếu bào chế từ polyme thân nước Khung điều chế cách phân tán đồng dược chất (dạng hòa tan tiểu phân rắn) khối polyme chất tạo khung khác trước đem nén viên trực tiếp xát hạt trước dập viên 29, 56 Hình Cấu tạo hệ khung hòa tan – ăn mòn ... natri valproat acid valproic lựa chọn để thực với mục tiêu nghiên cứu sau : Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic natri valproat tương đương natri valproat. .. viên phối hợp thành phần Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị, góp phần phát triển dạng thuốc PTKD, đề tài Nghiên cứu bào chế đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài chứa hoạt chất natri. .. liệu phóng thích kéo dài đường uống 1.2 Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung matrix 1.3 Acid valproic natri valproat 13 1.4 Đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học