Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic và natri valproat

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHÙNG CHẤT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHÙNG CHẤT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm bào chế thuốc Mã số : 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học : PGS.TS LÊ HẬU TP HỒ CHÍ MINH - 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Phùng Chất ii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan i Mục lục ii Danh mục chữ viết tắt iii Danh mục bảng iv Danh mục hình sơ đồ viii Danh mục biểu đồ x Đặt vấn đề Chƣơng 1: Tổng quan tài liệu 1.1 Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài đường uống 1.2 Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung matrix 1.3 Acid valproic natri valproat 13 1.4 Đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học .24 Chƣơng 2: Nguyên vật liệu, trang thiết bị, đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu 29 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị & đối tượng nghiên cứu .29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 Chƣơng : Kết nghiên cứu .67 3.1 Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic natri valproat 67 3.2 Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô, xây dựng tiêu chuẩn theo dõi độ ổn định 90 3.3 Nghiên cứu tương đương sinh học in vivo 113 Chƣơng : Bàn luận 128 4.1 Xây dựng tiêu chuẩn thẩm định 128 4.2 Kỹ thuật bào chế 130 4.3 Sinh khả dụng tương đương sinh học 136 4.4 Độ ổn định tuổi thọ 141 Kết luận …………………………………… …….…………………………….143 Kiến nghị………………………………………….…….….….….………… …145 Danh mục cơng trình nghiên cứu liên quan tác giả Tài liệu tham khảo Phụ lục iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT AUC TIẾNG ANH Area Under the Curve AV NGHĨA TIẾNG VIỆT Diện tích đường cong Acid valproic CV Coefficient of Variation Hệ số phân tán EMA European Medicines Agency Cơ quan thuốc Châu Âu Giải phóng hoạt chất GPHC HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography HPMC Hydroxypropyl methylcellulose IS Internal Standard Nội chuẩn LLOQ Lower Limit Of Quantification Giới hạn định lượng LOD Limit Of Detection Giới hạn phát LQC Low Quantity Concentration Mẫu nồng độ thấp NV Natri valproat PTKD Phóng thích kéo dài QC The Quality Control samples Mẫu kiểm tra RSD Relative standrad deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard deviation Độ lệch chuẩn TN Thí nghiệm UHPLC-MS/MS Ultra High Pressure Liquid Sắc ký lỏng siêu hiệu - Chromatography - Mass khối phổ lần Spectronometry /Mass Spectronometry ULOQ Upper Limit Giới hạn định lượng Of Quantification FDA Food and Drug Cơ quan thực phẩm Administration dược phẩm Mỹ iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1 Độ nhớt dung dịch 2% (kl/kl) 20oC số HPMC 11 Bảng Các phương pháp LC-MS dùng định lượng AV dịch sinh học .21 Bảng Các phương pháp HPLC dùng định lượng AV dịch sinh học ….22 Bảng Danh sách nguyên liệu dùng nghiên cứu bào chế 29 Bảng 2 Các chất chuẩn, hóa chất tinh khiết dùng kiểm nghiệm thành phẩm 30 Bảng Các mẫu huyết tương trắng dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt chất dịch sinh học………………………………………………………… 30 Bảng Danh sách thiết bị dùng bào chế kiểm nghiệm……….………31 Bảng Mẫu thử nghiệm độ 35 Bảng Thành phần công thức 39 Bảng Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy góc nghỉ 44 Bảng 2.8 Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy số nén tỉ số Hausner… 45 Bảng Thành phần công thức dịch bao chống ẩm…………………………… 49 Bảng 10 Các thông số bao phim theo polyme khác 50 Bảng 11 Chuẩn bị mẫu xác định giới hạn định lượng (LLOQ) 55 Bảng 12 Chuẩn bị mẫu kiểm tra huyết tương .55 Bảng 13 Điều kiện sắc ký khối phổ dùng định lượng mẫu huyết tương 56 Bảng 14 Phân tích phương sai đánh giá yếu tố ảnh hưởng Cmax & AUC….66 Bảng Thông tin lô thuốc đối chiếu 68 Bảng Độ hòa tan viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg 68 Bảng 3 Các công thức viên nhân nghiên cứu sàng lọc…………… …….70 Bảng Các thông số kỹ thuật viên nhân chứa NV AV ………… ……70 Bảng Thành phần công thức nghiên cứu sử dụng polyme phối hợp… 72 Bảng Thành phần công thức sơ bộ………………………………………… 74 Bảng Các mức khảo sát biến độc lập (Xi) bố trí thực nghiệm… …74 Bảng Phân bố thực nghiệm theo biến số độc lập (Xi)……………………… 75 Bảng Độ hòa tan thời điểm thực nghiệm khảo sát ……… 75 Bảng 10 Công thức thực nghiệm kiểm chứng ý nghĩa hệ số bi .77 v Bảng 11 Độ hòa tan thời điểm thực nghiệm kiểm chứng hệ số bi 77 Bảng 12 Kết tính tốn giá trị thống kê theo trắc nghiệm t .77 Bảng 13 Bước nhảy tiến đến vùng tối ưu thực nghiệm …………… 78 Bảng 14 Công thức bào chế thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu .79 Bảng 15 Bố trí thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu theo Gradient 79 Bảng 16 Độ hòa tan tương ứng thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu 80 Bảng 17 Công thức thực nghiệm kiểm chứng công thức tối ưu (TN 11) … 81 Bảng 18 Độ hịa tan thực nghiệm kiểm chứng cơng thức tối ưu 82 Bảng 19 Kết đo hàm ẩm cốm thời điểm khảo sát 85 Bảng 20 Độ phân tán hàm lượng bột nguyên liệu thời điểm khảo sát 86 Bảng 21 Độ phân tán hàm lượng bột kép thời điểm khảo sát 86 Bảng 22 Kết hàm ẩm cốm thời điểm khảo sát 87 Bảng 23 Kết độ phân tán hàm lượng cốm thời điểm khảo sát 87 Bảng 24 Độ trơn chảy cốm thời điểm khảo sát 87 Bảng 25 Tỷ trọng biểu kiến hạt trước sau gõ 88 Bảng 26 Kết độ hòa tan viên nhân qui mô PTN so viên đối chiếu 89 Bảng 27 Độ cứng viên nhân khảo sát ảnh hưởng lên độ GPHC 91 Bảng 28 Kết độ hòa tan viên nhân có độ cứng khác 91 Bảng 29 Công thức bào chế viên nhân qui mô nâng cấp 91 Bảng 30 Kết đo độ ẩm hỗn hợp bột nguyên liệu thời điểm khảo sát .92 Bảng 31 Độ phân tán hàm lượng bột nguyên liệu theo thời gian trộn 93 Bảng 32 Độ phân tán hàm lượng hỗn hợp bột kép theo thời gian trộn 93 Bảng 33 Kết đo hàm ẩm (%) cốm theo thời gian sấy 94 Bảng 34 Hàm lượng % (theo natri valproat) cốm theo thời gian trộn 95 Bảng 35 Độ đồng trơn chảy cốm thời điểm khảo sát 95 Bảng 36 Các giới hạn biểu đồ R X ước tính từ lơ thăm dò 96 Bảng 37 Kết hàm ẩm (%) bột nguyên liệu sau sấy 96 Bảng 38 Kết độ phân tán hàm lượng mẫu bột nguyên liệu 97 Bảng 39 Độ phân tán hàm lượng lô nâng cấp theo thời gian trộn 98 Bảng 40 Kết hàm ẩm (%) cốm sau sấy 98 vi Bảng 41 Kết hàm lượng hoạt chất lô nâng cấp sau thời gian trộn 99 Bảng 42 Tỷ trọng biểu kiến trung bình hạt trước sau gõ (n = 3) 99 Bảng 43 Độ trơn chảy trung bình cốm trộn hồn tất (n = 3) .99 Bảng 44 Phân bố kích thước hạt lô nâng cấp 100 Bảng 45 Kết định lượng viên nhân lô P010214, P020214, P030614 103 Bảng 46 Kết thử độ hòa tan viên nhân lô nâng cấp 103 Bảng 47 Kết so sánh độ hòa tan viên nhân lô nâng cấp 103 Bảng 48 Tỉ lệ (%) trung bình dược chất hòa tan theo thời gian 105 Bảng 49 Kết so sánh độ hòa tan mẫu viên bao phim lô nâng cấp 106 Bảng 50 So sánh độ hòa tan viên bao phim với viên nhân lô nâng cấp 106 Bảng 51 Thông tin lô sản phẩm đưa vào theo dõi độ ổn định 108 Bảng 52 Sự thay đổi hình thức cảm quan hàm lượng hoạt chất điều kiện bảo quản lão hóa cấp tốc 109 Bảng 53 Sự thay đổi độ hòa tan điều kiện bảo quản lão hóa cấp tốc… 109 Bảng 54 Kết theo dõi điều kiện thực lô 24 tháng 111 Bảng 55 Độ hòa tan sau 18 tháng theo dõi điều kiện thực lô 112 Bảng 56 Kết đánh giá phù hợp hệ thống 113 Bảng 57 Kết đánh giá độ nhiễm chéo 114 Bảng 58 Kết đánh giá ảnh hưởng mẫu 114 Bảng 59 Kết khảo sát đường chuẩn với hệ số weighting 1/x2 115 Bảng 60 Kết khảo sát độ đúng, độ lặp lại, thực ngày khác 116 Bảng 61 Kết khảo sát độ đúng, độ lặp lại ngày 116 Bảng 62 Các thông số dược động học trung bình 12 NTN dùng thuốc thử thuốc đối chiếu tình trạng đói 121 Bảng 3.63 Phân tích phương sai giá trị Cmax tình trạng đói 121 Bảng 64 Phân tích phương sai giá trị AUC0 - 72 tình trạng đói 122 Bảng 65 Phân tích phương sai giá trị AUC0 - ∞ tình trạng đói 122 Bảng 3.66 Tóm tắt Cmax, AUC thuốc thử thuốc đối chiếu tình trạng đói 123 Bảng 67 Các thơng số Dược động học trung bình 12 NTN dùng thuốc thử vii thuốc đối chiếu tình trạng no 125 Bảng 68 Phân tích phương sai giá trị Cmax tình trạng no 125 Bảng 69 Phân tích phương sai giá trị AUC0 - 72 tình trạng no 126 Bảng 70 Phân tích phương sai giá trị AUC0 - ∞ tình trạng no 126 Bảng 3.71 So sánh Cmax, AUC thuốc thử thuốc đối chiếu tình trạng no 127 viii DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1 Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán Hình Cấu tạo hệ khung hòa tan – ăn mòn Hình Công thức cấu tạo HPMC .9 Hình 1.4 Nồng độ thuốc máu divalproex ER DR theo thời gian .24 Hình Hình ảnh thuốc đối chiếu Depakine Chrono 500 mg 32 Hình 2 Hình ảnh thuốc đối nghiên cứu .32 Hình Vị trí lấy mẫu công đoạn sấy (bột nguyên liệu, cốm) 47 Hình Vị trí lấy mẫu công đoạn trộn khô (bột nguyên liệu, cốm) 47 Hình Vị trí lấy mẫu công đoạn trộn kép 48 Hình 3.1 Sắc ký đồ NV chuyển thành AV tự pha động 67 Hình 3.2 Sắc ký đồ AV pha động .67 Hình 3.3 Phân bố kích thước hạt cốm chờ dập viên 88 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Qui trình bào chế bột ngun liệu qui mơ phịng thí nghiệm…….……41 Sơ đồ 2.2 Qui trình bào chế viên nhân qui mơ phịng thí nghiệm 42 , Nguyễn Thanh Hải (2015) “Nghiên cứu bào chế viên nén Cefaclor giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học, số 474, tr 25 - 29 14 Phạm Thị Minh Huệ, Phommasone Sonekeo (2009) “Nghiên cứu bào chế viên nén niacin tác dụng kéo dài dạng cốt thân nước” Tạp chí dược học, 394, tr 21- 24 15 Phạm Thị Minh Huệ, Hà Thị Tuyển (2008) “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac tác dụng kéo dài phương pháp dập thẳng” Tạp chí dược học, 382, tr 11 - 15 16 Võ xuân Minh (2005) Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa, Một số chuyên đề bào chế đại NXB Y học, tr 132 -156 17 Lê Quan Nghiệm (2007) Sinh dược học hệ thống trị liệu NXB Y học Thành phố Hồ Chí minh tr 168 - 258 18 Kim Như Ngân, Phan Bá Hậu, Lê Thị Thu Vân (2015) “Nghiên cứu sử dụng HPMC bào chế viên nén Verepamil HCl 240 mg phóng thích kéo dài” Tạp chí dược học, 476, tr 23 - 26, 49 19 Phan Văn Ngọc, Võ Thu Giang, Nguyễn Thanh Hải (2011) “Nghiên cứu ảnh hưởng HPMC đến khả giải phóng Vitamin C từ thuốc viên” Tạp chí dược học, số 422, tr 16 - 19 20 Nguyễn Duy Thư, Nguyễn Ngọc Chiến, Võ Xuân Minh (2014) “Nghiên cứu xây dựng viên nén Glipizid giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học, số 456, tr 24 - 28 21 Trần Thanh Vân, Nguyễn Xuân Đình, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải (2012) “Nghiên cứu ứng dụng cốt thân nước HPMC bào chế viên nén Metformin giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học, số 436, tr 10 -13 TIẾNG ANH 22 Aburahma Mona H., Shaimaa M Badr - Eldin (2014), Compritol 888 ATO : a multifunctional lipid excipient in drug delivery systems and nanopharmaceuticals, Expert Opin Drug Deliv 11(12), pp 1865 - 1883 23 Akira Fujii, Norio Yasui – Furukori, Taku Nakagamin, Takenori Niioka, Manabu Saito, Yasushi Sato, Sunao Kaneko (2008) “Comparative in vivo Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn bioequivalence and in vitro dissolution of two valproic acid sustained – release formulation” Drug Des Devel Ther 2, pp 139 - 144 24 Ali Wael, Badawi Alia A., Mahdy Mahmoud A and El - Nahas Hanan M (2013) “Formulation and Evaluation of Carbamazepine 200 mg Controlled release tablets using different HPMC Grades” British Journal of Pharmaceutical Research 3(4), pp 632 - 647 25 Almeida A.M., Castel - Branco M.M., Falcao A.C., (2002) “Linear regression for calibration lines revisited : Weighting schemes for bioanalytical methods” Journal of chromatography B, 774, pp 215 - 222 26.Amini H, Javan M, Ahmadiani A (2006) “Development and validation of a sensitive assay of valproic acid in human plasma by high - performance liquidchromatography without prior derivatization” J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 830 (2), pp 368 - 371 27 Andrew A Acheampong, Frank S Abbott, James M.Orr, Shella M Ferguson, Rollan W Burton (1984) “Use of Hexadeuterated Valproic acid and Gas Chromatography - Mass Spectrometry to Determine the Pharmacokinetics of Valproic acid” Journal of Pharmaceutical Science, 73(4), pp 489 - 494 28 Anil Kumar A., Gopala Krisna Murthy T.E., Prameela Rani A., (2014), A concise review on oral pH independent controlled drug delivery system, World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, vol 3, issue 11, pp 311-324 29 Arvind Singh Rathore, R.C Jat, Narendra Sharma, Rahul Tiwari (2013), An Overview: Matrix tablet as controlled drug delivery system, International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences, Vol 2, pp 482 - 492 30 ASEAN (2004), Bioequivalence guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies, pp - 26 31 Asean (2005), Guideline on stability study of Drug Product, pp.11 - 15 32 Bala Ji Vemkataramanappakadr (2001), Mechanism of drug release from matrix tablets involving moving boundaries, National Library of Canada, pp.10 – 11 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 33 Bhardiwaj Tilak R.,Kanwar Meenakshi, Lal Roshan, Gupta Anulbha (2000) “Natural gums and modified natural gums sustained release carriers” Drug Dev Ind Pharm., 26 (10), pp 1025 - 1038 34 Bhargava Ankit, Rathore R.P.S., Tanwar Y.S., Gupta S, Bhuduka G (2013) “Oral sustained release dosage form : An opportunity to prolong the release of drug” International Journal of Advnaced research in Pharmaceutical and biosciences, (1), pp - 14 35 Bhupendra Prajapati, Rakesh Patel, Dhaval Patel, Payal Shah (2013) “Metformin Hydrochloride sustained release tablet using different matrixing tablet”, e -Journal of Science & Technology, (4), pp 61 - 72 36 Bodmeier Roland A (2007), Waxes - Encyclopedia of Pharmamceutical Technology, Vol 6, Informa Healthcare, pp 4066 - 4077 37 Box G.E.P., Wilson K.B (1951), On the Experimental attainment of optimum conditions, J Roy Statist Soc., Ser B, 13, pp.1 - 45 38 Cartensen Jens T., (2001), Single unit sustained release dosage form, Advanced Pharmaceutical solid, Marcel Dekker, pp 469 - 492 39 Chakraborty S., Pandit JK., Srinatha A (2009) “Development of extended release divalproex sodium tablets containing hypdrophobic and hydrophilic matrix” Curr Drug Deliv., 6(3), pp 291 - 296 40 Chang Zui L (1979), Sodium valproate and Valproic acid, Analytical Profile of Drug Substance, Academic Press, vol.8, pp 529 - 544 41 Cheong L.W.S., Heng P.W.S., Wong L.F (1992), Relationship between polyme viscosity and drug release from a matrix system, Pharmaceutical Research, (11), pp 1510 - 1514 42 Derakhshandeh K., Soleymani Marzieh (2010) “Formulation and in vitro evaluation of nifedipinecontrolled release tablet: Influence of combination of hydrophylic and hydrophobic matrix forms” Asian Journal of Pharmaceutics, pp 185 - 193 43 Dhameliya Pankit B., Vyas Jigar R., Narola Mahesh, Patel Kinjal, Upadhyay Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Umesh (2014) “Preparation and evaluation of sustained release tablet of eperisone hydrocloride by Compritol ATO 888 as a matrix forming agent” Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 4(3), pp 132 - 137 44 Duan John Z., Riviere Kareen, Marroum Patrick (2011) “In vivo bioequivalence and in vitro similarity factor (f2) for dissolution profile comparisons of extended release formulations : how and when they match” Pharmaceutical Research, 28 (5), pp.1144 - 1156 45 Elyas AA., Goldberg VD., Ratnaraj N., Lascelles PT (1980) “Valproic acid estimation by enzyme immunoassay” Ann Clin Biochem., 17(6), pp 307- 310 46 Enayatifard R., Saeedi M., Akbari J., and Haeri Tabatabaee Y (2009) “Effect of Hydroxypropyl Methylcellulose and Ethyl Cellulose Content on Release Profile and Kinetics of Diltiazem HCl from Matrices” Tropical Journal of Pharmaceutical Research, (5), pp 425 - 432 47 European Medicines Agency Science Medicines Health (2011) Guideline on Bioanalytical method validation, pp -10 48 European Medicines Agency (2010) Guideline on the investigation of bioequivalence, pp - 27 49 Evonik Nutrition and care GmbH, The Eudragit Application Guidelines, Edition 13.0, chapter 3, p.2 50 Flanders P., Dyer G.A., Jordan D (1987) “The control of drug release from conventional melt granulation matrices” Drug Dev Ind Pharm., 13 (6), pp 1001 - 1022 51 Gamze Kavran Belin, Stephan Krahenbuhl, Peter C.Hauser (2006) “Direct determination of Valproic acid in biological fluids by capillary electrophoresis with contactless conductivity detection” Journal of Chromatography B, 847, pp 205 -209 52 Garad S.V., Jangme C.M., Somnathe N D (2015) “Formulation & Evaluation of Sustained Drug Delivery System Containing Metformin” International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 7(4), pp 256 - 264 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 53 Giannola L.I., De Caro V., Rizzo M.C., (1995) “Preparation of white beeswax microspheres loaded with valproic acid and kinetic study of drug release” Drug Development and Industrial Pharmacy, 21(7), pp 793 - 807 54 Giannola L.I., De Caro V., Severino (1995) “Carnauba wax microspheres loaded with valproic acid: Preparation and evaluation of drug release” Drug Development and Industrial Pharmacy, 21(13), pp.1563 - 1572 55 Gupta R.K., Singh U.K., Kumar S., Moothan B (2009) “Estimation of sodium valproate in tablet dosage form by RP - HPLC without Prior Derivatization : Applicaton of Dissolution studies” International Journal of Pharmaceutical ciences and Drug Research, 1(2), pp 103 - 106 56 Harnish Patel, Dhrupesh R Panchal, Upendra Patel, Tushar Brahmbhatt, Mayur Suthar (2011) “Matrix Type Drug Delivery System: A Review” Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research, 1(3), pp 143 - 151 57 Huan Lu, Chong Su, Lei Yin, Liqiang Gu, Jingkai Gu, Xiao Chen (2015) “Liquid Chromatography - Tandem mass spectromethy method for simultaneous determination of valproic acid and its ene-metabolites in epilepsy patient plasma” Journal of Pharmaceutical Analysis, , pp 112 -116 58 Ibrahim A Alsarra, M Al-Omar and Belal, (2005), Valproic Acid and Sodium Valproate : Comprehensive Profile, Profiles of drug substances, Excipients, and related methodology, Vol.32, pp 232 - 235 59 Ibrahim M., El-Bagory1, Nahla Brakat, Mahmoud El - Badry, Mohamed A Ibrahim, Fouza El - Enazi (2010) “Effect of Polymer Blend on Diltiazem HCl matrix Tablets Prepared by Direct Compression ” Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2(7), pp 252 - 268 60 Jantzen Gwen M., Robinson Joseph R (1996), Sustained and Controlled – release Drug Delivery systems, Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, rd Edition, pp 575 – 593 61 Jeganath S., Senthil kumaran K., Ashlin Viji V., Sheeja Devi K (2012) “Technological development and stability study of divalproex sodium extended Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn release tablets” International Journal of Pharmacy, 2(1), pp - 11 62 Jerome Phillip Skelley, William H Barr (1987), “Regulatory Assessment”, Controlled Drug Delivery – Fundamentals and Application, Marcel Dekker, pp 309-321 63 Kali Wael, Badawi Alia A., Mahdy Mahmoud A and El-Nahas Hanan M (2013) “Formulation and Evaluation of Carbamazepine 200 mg Controlled release tablets using different HPMC Grades” British Journal of Pharmaceutical Research, (4), pp 632 - 647 64 Kareem M Younes, Ehab F El Kady, (2013) “A new validated bio – analytical liquid chromatographic-Tandem mass spectrometric method for the quantification of valproic acid in human plasma” International journal of Analytical and bioanalytical chemistry, 3(4), pp 160 - 168 65 Karim Aziz, Importance of assessing “food effects” in evaluating controlled – release formulations In Oral sustained release formulations -Design and Evaluation, 1st ed.; Halperin-Walega, E., Ed.; Pergammon Press: New York, 1988; pp 157–181 66 Kathiresan K., Kiran K., Vijin P., Sreenu VS., Manavalan R., (2010) “Formulation and development of Indomethacin sustained release tablets”, Int J PharmaTech Res., (1) pp 794 - 797 67 Khetarpal Naveen A., Sav Aay R., Rao Leena, Amin Purnima D., (2012) “Formulation development of a stable solid oral dosage form of valproic acid using colloidal silica”, International Journal of Drug Delivery (2), pp 266274 68 Kishore P., Rajani Kumar V., Satyanarayana V., Krishna DR (2003) “HPLC determination of Valproic acid in human serum” Pharmazie 58 (6), pp 378 - 380 69 Kolter K., Fraunhofer W., Ruchatz F (2001) Properties of Kollidon SR as a new excipient for sustained release dosage forms BASF ExAct, 6, p.5 70 Lakhani KM., Shah SV., Patel KN., Patel BA., Patel PA.,(2012), Formulation Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn and Evaluation Release Tablet of Divalproex Sodium, International Journal for Pharmaceutical Research Scholars, 2(1), pp.122-135 71 Lance P Longo (2005) “Extended-Release Divalproex Sodium for Patients with Side Effects From Delayed-Release Divalproex Sodium” Am J Psychiatry, 162, pp 1548 -1549 72 Laurian Vlase, Daniel Saveta Popa, Dana Muntean, Sorin Leucuta (2008) “A New High - Throughput LC-MS/MS assay for Therapeutical Level Monitoring of valproic acid in Human Plasma”, Scientia Pharmaceutica; 76, pp 663- 671 73 Lordi Nicolas G (1986) Sustained release dosage forms, The theory and practice of Industrial Pharmacy Lea & Febriger, Philadelphia, 3rd, pp 430 456 74 Lubrizol Pharmaceutical Bulletin 31 (2011) “Formulatinng controlled release tablets and capsules with Carbopol polymer”, pp - 22 75 Manish R BHISE, Sumedh P MOHOD, Mahesh B NARKHEDE, Sandip B Sapcal (2014) “HPMC Based Extended Release Matrix Tablet of Gabapentin by Direct Compression Method” Turk J Pharm Sci, 11(1), pp 45 - 54 76 Manoj G Tyagi (2013) “Determination of valproic acid by HPLC in Human blood and its releationship to therapeutic drug monitoring” CIBTech Journal of Pharmaceutical Sciences, (4), pp.1 - 77 Marie - Jose Royer - Morrot, Azzedine Zhiri, France Jacob, Jose Necciari, Francoise Lascombes, Rene Jean Royer, (1993) “Influence of food intake on the pharmacokinetics of a sustained release formulation of sodium valproate” Biopharmaceutics and drug disposition, 14 (6), pp 511 - 518 78 Masareddy R.S., Kendalkar P.V., Belekar A.M., (2012) “Effect of polymer as matrix system in formulation of sustained release theophylline matrix tablet” Int J Pharm Pharm Sci, (4), pp 409 - 414 79 Michael C Smith, Franca Centorrino, Jeffrey A Welge, Michelle A Collins (2004) “Clinical comparison of extended-release divalproex versus delayed – release Divalpproex : pooled data analyses from nine trials Original Research Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Article” Epilepsy and Behavior, (5), pp 746 - 751 80 Mishra A., Charpot M., Patel Hemul V., (2015) “Preparation and Evaluation of Sustained Release Tablets of Cefixime Trihydrate using Natural Excipients” International Journal of Pharma Research and Review, 4(6), pp.1 - 81 Monoj G Tyagi, (2013) “Determination of valproic acid by HPLC in Human Blood and Its relationship to therapeutic drug monitoring” CIBTech Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(4), pp - 82 Nazeri Ali, Jalali Maryam, Aliasgharpour Mehri, Khosravie Farideh, “Comparison of serum valproic acid determination through Gas and High Performance Liquid” Chromatography Methods, Health Scope, 2(4), pp.1 - 83 Obaidat Aiman A., Obaidat Rana M., (2001) “Control release of tramadol hydrochoride from matrices prepared using glyceryl behenate” Eur J.Pharm Bio., 52, pp 231 - 235 84 Patricia W Slattum, Allen E Casto , Gary M Pollack, Kim L.R.Brounwer, (1996) “Age - related changes in valproic acid binding to rat serum proteins in vitro” J Pharm Sci., 85(4), pp 373 - 376 85.Perucca E., Grimaldi R., Gatti G., Pirracchio S., Crema F., Frigo G.M.,(1984) “Pharmacokinetics of valproic acid in the elderly” Br J clin Pharmac.,17, pp 665 - 669 86 Pezzini B R., Grossl A D., Muraro A., Ze1tola M., Bazzo G.C., Soares L (2014) “Formulation and in vitro assessment of sustained release matrix tablets of atenolol containing Kollidone SR and carnauba wax” African journal of pharmacy and pharmacology, (41), pp 1058 - 1065 87 Phaechamud T., Mueannoom W., Tuntarawongsa S., Chitrattha S (2010) “Preparation of coated valproic acid and sodium valproate sustained - release matrix tablets” Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 72(2), pp.173-183 88 Ratnaparkhi M P., Gupta Jyoti P (2013) “Sustained Release Oral Drug Delivery System - An Overview” International Journal of Pharma Research and Review, 2(3), pp 11 - 21 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 89 Rowe R.C (2009) Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition Pharmaceutical Press, pp 185 - 188, pp 326 - 329 90 Sahoo J., Murthy P N., Biswal S., Sahoo S K., Mahapatra A K., (2008) “Comparative Study of Propranolol hydrochloride Release from Matrix Tablets with Kollidon®SR or Hydroxy Propyl Methyl Cellulose” AAPS PharmSciTech; 9(2), pp 577 - 582 91.Santosh Giri, Sellappan Velmurugan, Sahithya Chowdary, (2013) “Formulation and evaluation of glipizide sustain release matrix tablets” International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(1), pp 354 - 360 92 Savita Patidar, Bhupendra Singh Chauhan (2013) “Oral sustained release dosage form: A review” Journal of Drug Discovery and Therapeutic, 1(12), pp 20 93 Shah I.G., Parsons D.L (1993) “Preparation and in vitro evaluation of powder solution of tablets of valproic acid” Drug Development and Industrial Pharmacy, 19(3), pp 1587 - 1602 94 Shah Vinod P (2005) The role of dissolution testing in the regulation of pharmaceuticals: The FDA perspective, Pharmaceutical dissolution testing Taylor and Francis Group, pp 81 - 94 95 Shint - Etsu Chemical L.t.d (2005) “Metolose SR sustained release agent for matrix system” Cellulose and Pharmaceutical Excipients Department, pp.1-18 96 Siepmann J (1999) “HPMC - matrices for controlled drug delivery: a new model combining diffusion, swelling, and dissolution mechanisms and predicting the release kinetics” Pharmaceutical Research, 16 (11), pp.1748 1756 97 Songhee Han, Yunjeong Kim, Ji-Young Jeon, Minho Hwang, Yong - Jin Im, Jin - A Jeong, Chang - Seop Lee, Soo - Wan Chae, and Min - Gul Kim (2012) “Rapid and Sensitive Analysis of Valproic Acid in Human Red Blood Cell by LC - MS/MS” Bull Korean Chem Soc., 33 (5), pp.1681 -1683 98 Souza P.R.S., Carvalho J.M., Albert A L M., Moreira J C., Leandro K C Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn (2013) “Development and validation of a method for the determination of valproic acid in pharmaceutical formulation by high performance liquid chromatography with diode array detection (HPLC-DAD)” Vigilância Sanitária em Debate, 1(1), pp 52 - 58 99 Steve I Shen, Bhaskara R Jasti, and Xiaoling Li (2004) Design of controlled release drug delivery systems The McGraw - Hill Companies, p.5 100 Szende, Vancea, Silvia, Imre, Vari, C., Titica, Dogaru Maria, Daniela - Lucia, Muntean, Carmen, Căldăraru, Dogaru, G., Gabriella, Donáth – Nagy (2012) “Determination of valproic acid in human plasma by high - performance liquid chromatography with Mass spectronometry detection” Acta Medica Marisiensis, Vol 58, pp 54 - 58 101 The British Pharmacopeia (2015), valproic acid; sodium valproate, p.876, p.1142 102 The Dow Chemical Company (2006) “Using Dow Excipients for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems” Printed in U.S.A, pp - 35 103 The Indian Pharmacopoeia (2010), divalproex sustained - release tablets, pp 241 – 1242 104 The United States Pharmacopoeia 36 (2013) The National Formulary, NF 31 U.S Pharmaceutical Convention, p 3136, pp 5736 - 5738 105 Tiwari S.B., Murthy T Krisna, Pai M Raveendra, Mehta Pavak R., Chowdary Pasula B (2003) “Controlled release formulation of Tramadol hydrochloride using hydrophilic and hydrophobic matrix system” AAPS PharmSciTech, (3), pp - 106 Tiwari S.B., Rajabi-Siahboomi A.R (2008) “Extended-release Oral Drug Delivery Technologies: Monolithic Matrix Systems” Methods in Molecular Biology, 437, pp 217 - 243 107 U.S Department of Health and Human Services Food and Drug administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2003) Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Drug Products - General Considerations, pp 14 - 17 108 U.S Department of Health and Human Services FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2001) Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation, pp - 10 109 U.S Department of Health and Human Services Food and Drug administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (1997) Guidance for Dissolution Testing of Immediate Release Solid oral Dosage Form, pp - 110 VA Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group and Medical Advisory Panel (2006) “Depakote EC versus Depakote ER” pp - 111 Vamsy krishna A., Srinath K.R., Chowdary C.Pooja, Palanisamy P., Vijayasankar G.R (2011) “Formulation Development and Evaluation of Divalproex Sodium Extended Release Tablets” International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, (2), pp 809 - 832 112 Venkata Nagendra Prasad C., Santhosh Kumari Ch., Srivivasa Reddy B., Sriramulu J (2010) “New RP-HPLC Method for the Determination of valproic acid in Human Plasma” Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(6), pp 355 - 359 113 Veroate Chris, Remon Jean Paul, Melt granulation, Handbook of pharmaceutical granulation technology, Marcell Dekker, p 435 114 Virendra Singh, Lokesh Kumar, Rakesh Kumar Meel (2014) “Formulation and Development of Sustained Release Matrix Tablet of Ranolazine” International Journal of Pharma Research & Review, 3(11), pp 22 - 32 115 William III Robert O., Reynolds Thomas D., Cabelka Tim D., Sykora Mathiew A., Mahguna Vorapam (2002) “Investigation of Excipient type and level on drug release tablets containing HPMC” Pharm Dev Tech., 7(2), pp.181- 193 116 Wit, Johannes Bernardus, Maria, Doshi, Hiteshkumar Anilkant (2010) “Sustained release formulation of Gliclazide” EP 2181705 A1, pp - 13 117 Worawan Saingam, Poj Kulvanich (2012), Formulation development of Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn multilayer sustained release tablets of sodium valproate combined with valproic acid, Thai J Pharm Sci 36 (Suppl.), pp 140 – 143 118 Xuan Ding, Alani Adam WG, Robinson Joseph R (2005) Extended release and targetted drug delivery system, Remington : The science and practice of Pharmacy Lippincott William and Willkins, 21st, pp 946 - 951 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn MỤC LỤC PHỤ LỤC Phụ lục Báo cáo thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất chế phẩm Phụ lục Báo cáo thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất hịa tan mơi trường pH 1,2 Phụ lục Báo cáo thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất hịa tan mơi trường pH 4,5 Phụ lục Báo cáo thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất hịa tan mơi trường pH 5,5 Phụ lục Báo cáo thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất hịa tan mơi trường pH 6,8 Phụ lục 6.1 Độ hòa tan viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg, lô 1A662 Phụ lục 6.2 Độ hòa tan viên nhân TN Phụ lục 6.3 Độ hòa tan viên nhân TN Phụ lục 6.4 Độ hòa tan viên nhân TN Phụ lục 6.5 Độ hòa tan viên nhân TN Phụ lục 6.6 Độ hòa tan viên nhân TN 10 Phụ lục 6.7 Độ hòa tan viên nhân TN 11 Phụ lục 6.8 Độ hòa tan viên nhân qui mơ PTN Phụ lục 6.9 Độ hịa tan viên nhân lơ P010214 Phụ lục 6.10 Độ hịa tan viên nhân lô P020214 Phụ lục 6.11 Độ hịa tan viên nhân lơ P030614 Phụ lục 6.12 Độ hịa tan viên bao phim lơ P010214 Phụ lục 6.13 Độ hịa tan viên bao phim lơ P020214 Phụ lục 6.14 Độ hòa tan viên bao phim lơ P030614 (pH 5,5) Phụ lục 6.15 Độ hịa tan viên đối chiếu (lô 3A 780) pH 1,2 Phụ lục 6.16 Độ hòa tan viên đối chiếu (lô 3A 780) pH 4,5 Phụ lục 6.17 Độ hịa tan viên đối chiếu (lơ 3A 780) pH 6,8 Phụ lục 6.18 Độ hòa tan viên bao phim lô P030614 (pH 1,2) Phụ lục 6.19 Độ hịa tan viên bao phim lơ P030614 (pH 4,5) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Phụ lục 6.20 Độ hịa tan viên bao phim lơ P030614 (pH 6,8) Phụ lục 7.1 Kết kiểm soát KLV q trình dập lơ thăm dị Phụ lục 7.2 Kết kiểm sốt KLV q trình dập lơ P 010214 (mg) Phụ lục 7.3 Kết kiểm soát KLV q trình dập lơ P 020214 (mg) Phụ lục 7.4 Kết kiểm sốt KLV q trình dập lô P 030614 (mg) Phụ lục 7.5 Biểu đồ kiểm sốt phạm vi quan sát lơ P020214 (mg) Phụ lục 7.6 Biểu đồ kiểm soát khối lượng viên trung bình lơ P020214 (mg) Phụ lục 7.7 Biểu đồ kiểm sốt phạm vi quan sát lơ P030614 (mg) Phụ lục 7.8 Biểu đồ kiểm soát khối lượng viên trung bình lơ P030614 (mg) Phụ lục 7.9 Kết đo thơng số độ mài mịn viên nhân lơ nâng cấp (%) Phụ lục 7.10 Kết đo thông số độ cứng viên nhân lô nâng cấp (N) Phụ lục 7.11 Bảng công thức thành phần dịch bao phim qui mô nâng cấp Phụ lục 7.12 Bảng thông số qui trình bao phim qui mơ nâng cấp Phụ lục 7.13 Diễn biến thông số giai đoạn bao chống ẩm lô P020214 Phụ lục 7.14 Diễn biến thông số giai đoạn bao chống ẩm lô P030614 Phụ lục 8.1 Kết khảo sát độ đặc hiệu phương pháp định lượng AV/huyết tương Phụ lục 8.2 Kết xác định LLOQ phương pháp định lượng AV/huyết tương Phụ lục 8.3 Kết khảo sát độ độ xác pha lỗng phương pháp định lượng AV/huyết tương Phụ lục 8.4 Kết khảo sát độ phục hồi phương pháp định lượng AV/huyết tương Phụ lục 8.5 Kết khảo sát độ ổn định dung dịch chuẩn IS gốc dài ngày Phụ lục 8.6 Kết khảo sát độ ổn định dung dịch chuẩn IS làm việc nhiệt độ phòng thời gian ngắn Phụ lục 9.1 Nồng độ Acid valproic huyết tương sau dùng thuốc Thử (µg/mL) – tình trạng đói Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Phụ lục 9.2 Nồng độ Acid valproic huyết tương sau dùng thuốc đối chiếu (µg/ml), tình trạng đói Phụ lục 9.3 Nồng độ acid valproic trung bình huyết tương sau dùng thuốc đối chiếu thuốc thử (µg/ml) tình trạng đói Phụ lục 9.4 Thơng số DĐ cá thể sau dùng thuốc Thử tình trạng đói Phụ lục 9.5 Thơng số DĐ cá thể sau dùng thuốc đối chiếu tình trạng đói Phụ lục 9.6 Bảng so sánh Tmax thuốc thử thuốc đối chiếu tình trạng đói Phụ lục 9.7 Nồng độ Acid valproic huyết tương sau dùng thuốc Thử (µg/ml) – tình trạng no Phụ lục 9.8 Nồng độ Acid valproic huyết tương sau dùng thuốc đối chiếu (µg/ml) – tình trạng no Phụ lục 9.9 Nồng độ acid valproic trung bình huyết tương sau dùng thuốc đối chiếu thuốc thử (µg/ml) tình trạng no Phụ lục 9.10 Thơng số DĐ cá thể sau dùng thuốc Thử tình trạng no Phụ lục 9.11 Thông số DĐ cá thể sau dùng thuốc đối chiếu tình trạng no Phụ lục 9.12 Bảng so sánh Tmax thuốc thử thuốc đối chiếu tình trạng no Phụ lục 9.13 Tóm tắc báo cáo tương đương sinh học tình trạng đói Phụ lục 9.14 Tóm tắc báo cáo tương đương sinh học tình trạng no Phụ lục 10 Tiêu chuẩn chất lượng; phiếu kiểm nghiệm mẫu thuốc thử (các lô P010214, P020214 & lô P030614); phiếu kiểm nghiệm mẫu thuốc đối chiếu lô 3A780; phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu, tá dược; cam kết tình nguyện tham gia nghiên cứu; phiếu chấp thuận Hội đồng đạo đức Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHÙNG CHẤT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT. .. phóng thích kéo dài chứa acid valproic natri valproat? ?? lựa chọn để thực với mục tiêu nghiên cứu sau: Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic natri valproat. .. trình bào chế viên phóng thích kéo dài chứa acid valproic natri valproat 67 3.2 Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô, xây dựng tiêu chuẩn theo dõi độ ổn định 90 3.3 Nghiên cứu tương đương sinh học