Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược

Header Page of 148 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Văn Khôi HÀ NỘI - 2015 Footer Page of 148 Header Page of 148 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 62.44.01.14 Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Văn Khôi NGƯỜI HÀ NỘI - 2015 Footer Page of 148 Header Page of 148 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan kết thực nghiệm trình bày luận án trung thực, cộng thực Các kết nêu luận án nhóm nghiên cứu thực chưa công bố công trình nhóm nghiên cứu khác Tác giả Trần Vũ Thắng Footer Page of 148 Header Page of 148 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Khôi hướng dẫn, giúp đỡ tận tình bảo, động viên thực thành công luận án tiến sỹ Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp hết lòng ủng hộ, giúp đỡ suốt thời gian thực luận án Xin cảm ơn bạn đồng nghiệp Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học, Khoa Hoá học động viên, chia sẻ khó khăn hoàn thành phần việc công trình khoa học Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương tài chợ kinh phí trình thực luận án Cuối cùng, gửi lời cảm ơn chân thành tình cảm quý giá, động viên khích lệ người thân bạn bè mong muốn hoàn thành sớm luận án Footer Page of 148 Header Page of 148 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT i DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN iii DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN vi MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1 Tổng quan tá dƣợc 1.2 Các polyme dùng tá dƣợc 1.2.1 Các polyme tự nhiên 1.2.1.1 Cellulose dẫn xuất 1.2.1.2 Hemicellulose 14 1.2.1.3 Tinh bột 15 1.2.1.4 Một số gum ứng dụng làm tá dược 17 1.2.1.5 Pectin 19 1.2.1.6 Inulin 20 1.2.1.7 Alginat 20 1.2.1.8 Carrageenan 21 1.2.1.9 Nhựa thông 22 1.2.2 Các polyme tổng hợp 23 1.2.2.1 Povidon dẫn xuất 24 1.2.2.2 Polyvinyl ancol 27 1.2.2.3 Các poloxam 28 1.2.2.4 Polyethylen glycol Polyethylen oxit 28 1.2.2.5 Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) 29 Footer Page of 148 Header Page of 148 1.2.2.6 Các polymethacrylat 30 1.2.2.7 Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) 32 1.3 Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme 33 1.3.1 Trùng hợp đồng trùng hợp gốc tự 33 1.3.2 Các phương pháp trùng hợp 35 1.4 Các polyme sở methacrylic acid N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc 37 1.4.1 Polyme sở methacrylic acid 37 1.4.2 Polyme sở N-vinyl pyrrolidon 48 CHƢƠNG HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 59 2.1 Hóa chất thiết bị sử dụng 59 2.1.1 Hóa chất 59 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị 59 2.2 Phƣơng pháp thực nghiệm nội dung nghiên cứu 62 2.2.1 Phương pháp thực nghiệm 62 2.2.1.1 Tổng hợp copolyme 62 2.2.1.2 Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme phương pháp kết tủa 63 2.2.1.3 Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63 2.2.1.4 Xác định độ bền nhũ tương 66 2.2.1.5 Xác định thành phần copolyme 66 2.2.1.6 Phương pháp xác định số đồng trùng hợp phương pháp KelenTudos 68 2.2.1.7 Xác định tính chất lý 70 2.2.1.8 Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm 70 2.2.1.9 Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol UV-VIS 72 Footer Page of 148 Header Page of 148 2.2.1.10 Phương pháp thử độ hòa tan viên nén 74 2.2.1.11 Xác định độ cứng viên nén 74 2.2.1.12 Xác định độ hút ẩm viên nén 75 2.2.1.13 Ảnh hưởng pH đến trình giải phóng paracetamol viên nén 75 2.2.2 Nội dung nghiên cứu 76 2.2.2.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 76 2.2.2.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 76 2.2.2.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 77 2.2.2.4 Tổng hợp loại copolyme quy mô 2kg/mẻ đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển 77 2.2.2.5 Nghiên cứu hiệu bao phim copolyme viên nén paracetamol 78 CHƢƠNG KẾT QUẢ & THẢO LUẬN 79 3.1 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 79 3.1.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố lên trình đồng trùng hợp VP VA phương pháp trùng hợp dung dịch 79 3.1.1.1 Ảnh hưởng nhiệt độ thời gian phản ứng 79 3.1.1.2 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào 80 3.1.1.3 Ảnh hưởng nồng độ monome 82 3.1.2 Xác định số đồng trùng hợp VP VA 83 3.1.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) 85 3.1.3.1 Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA) 86 3.1.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) copolyme (VP-VA) 88 3.1.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng TGA copolyme (VP-VA) 90 Footer Page of 148 Header Page of 148 3.1.3.4 Xác định tính chất lý sản phẩm copolyme 91 3.1.3.5 Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) 92 3.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 94 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố lên trình đồng trùng hợp MAA EA phương pháp trùng hợp nhũ tương 94 3.2.1.1 Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho trình tổng hợp copolyme (MAA-EA) 94 3.2.1.2 Ảnh hưởng nhiệt độ tới khả tạo nhũ 95 3.2.1.3 Ảnh hưởng nồng độ chất nhũ hóa 97 3.2.1.4 Ảnh hưởng thời gian phản ứng 99 3.2.1.5 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào 100 3.2.1.6 Ảnh hưởng nồng độ monome 102 3.2.2 Xác định số đồng trùng hợp MAA EA 104 3.2.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) 106 3.2.3.1 Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) 106 3.2.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) copolyme (MAA-EA) 109 3.2.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) 110 3.2.3.4 Tính chất lý màng copolyme(MMA-EA) 112 3.2.3.5 Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-EA) 112 3.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 114 3.3.1 Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố lên trình đồng trùng hợp MAA MMA phương pháp trùng hợp nhũ tương 114 3.3.1.1 Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAAMMA) 114 3.3.1.2 Ảnh hưởng nhiệt độ tới khả tạo nhũ 115 Footer Page of 148 Header Page of 148 3.3.1.3 Ảnh hưởng nồng độ chất nhũ hóa 116 3.3.1.4 Ảnh hưởng thời gian phản ứng 118 3.3.1.5 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào 119 3.3.1.6 Ảnh hưởng nồng độ monome 120 3.3.2 Xác định số đồng trùng hợp MAA MMA 122 3.3.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) 124 3.3.3.1 Phổ hồng ngoại copolyme (MAA-MMA) 124 3.3.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) copolyme (MAA-MMA) 126 3.3.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng TGA 128 3.3.3.4 Tính chất lý màng copolyme(MMA-MAA) 129 3.3.3.5 Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) 130 3.4 Tổng hợp loại copolyme quy mô 2kg/mẻ đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển 132 3.4.1 Tổng hợp loại copolyme quy mô 2kg/mẻ 133 3.4.2 Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển 135 3.4.3 Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm 137 3.5 Nghiên cứu hiệu bao phim copolyme viên nén paracetamol 142 3.5.1 So sánh ảnh hưởng lớp phủ tổng hợp lớp phủ thương mại đến trình giải phóng Paracetamol 143 3.5.2 So sánh ảnh hưởng lớp phủ tổng hợp lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm viên nén bao phim 144 3.5.3 So sánh ảnh hưởng lớp phủ tổng hợp lớp phủ thương mại đến độ cứng viên nén bao phim 145 Footer Page of 148 Header Page 10 of 148 3.5.4 So sánh ảnh hưởng lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến trình giải phóng paracetamol theo pH viên nén bao phim 146 KẾT LUẬN CHUNG 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO 151 PHỤ LỤC 167 Footer Page 10 of 148 Header Page 195 of 148 176 Giản đồ DSC copolyme (VP-VA) Footer Page 195 of 148 Header Page 196 of 148 177 Giản đồ DSC polyme PVA Footer Page 196 of 148 Header Page 197 of 148 178 Giản đồ DSC polyme PVP Footer Page 197 of 148 Header Page 198 of 148 179 Giản đồ DSC copolyme MAA-MMA Footer Page 198 of 148 Header Page 199 of 148 180 Giản đồ DSC polyme PMAA Footer Page 199 of 148 Header Page 200 of 148 181 Giản đồ DSC polyme PMMA Footer Page 200 of 148 Header Page 201 of 148 182 Giản đồ DSC copolyme (MAA-EA) Footer Page 201 of 148 Header Page 202 of 148 183 Giản đồ TGA mẫu copolyme (VP-VA) Footer Page 202 of 148 Header Page 203 of 148 184 Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-MMA) Footer Page 203 of 148 Header Page 204 of 148 185 Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-EA) Footer Page 204 of 148 Header Page 205 of 148 186 Sắc ký đồ GPC mẫu copolyme VP-co-VA Footer Page 205 of 148 Header Page 206 of 148 187 Sắc ký đồ GPC copolyme MMA-MAA Footer Page 206 of 148 Header Page 207 of 148 188 Phổ GPC copolyme (MAA-EA) Footer Page 207 of 148 Header Page 208 of 148 189 Giản đồ phân bố kích thước hạt copolyme MAA-co-MMA Footer Page 208 of 148 Header Page 209 of 148 190 Kết phân tích nguyên tố mẫu Copolyme (VP-VA) Footer Page 209 of 148 ... Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 76 2.2.2.2 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 76 2.2.2.3 Tổng hợp nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 77 2.2.2.4 Tổng hợp. .. phát triển sản phẩm hóa dược có tính đột phá chất lượng Xuất phát từ tình hình nghiên cứu nước, lựa chọn đề tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với Footer Page... chuẩn dược điển - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim copolyme tổng hợp Tính luận án: - Nghiên cứu cách hệ thống trình tổng hợp copolyme để đưa điều kiện tối ưu cho trình tổng hợp xác định số