Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược

Các loại khoáng thôngdụng như talc hay silica và các muối sterat như magiestearat hay stearic acid thường được sử dụng nhiều nhấtvới vai trò là chất bôi trơn cho các công thức dạng viênh

MỞ ĐẦU

Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữabệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triểnrất mạnh mẽ trên thế giới Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu chonhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợpđối với từng loại thuốc Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuấtthuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợpvới thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước vàthấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao

Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chấtlượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của ViệtNam Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được vớithuốc ngoại nhập Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nướcphát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể Năng lựccạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyênnhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao Một trong những nguyên nhân dẫn đếnchất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nướccho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định Vì vậy, yêu cầu cấp báchđặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá vềchất lượng

Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đềtài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với

mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứngdụng bao phim cho viên nén paracetamol.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

- Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme:

copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic methyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat

acid-(MAA-EA)

- Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ

- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển

- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp

Tính mới của luận án:

- Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra

các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồngtrùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điềukiện trên

- Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thuđược từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩnDược điển Anh 2007

- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của cáccopolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dượccùng loại trên thị trường cho kết quả tương

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1 Tổng quan về tá dược

Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quátrình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợphoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tạinơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ vàđộc tính Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòatan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảoquản [1,2]

Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vìtheo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng(SKD) của các dạng thuốc bào chế Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình bàochế sẽ lựa chọn các loại tá dược có chức năng khác nhau bao gồm [3,4]:

- Điều chỉnh độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất

- Nâng cao tính ổn định của dược chất trong công thức bào chế

- Góp phần duy trì cấu tạo của các dược chất

- Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH

- Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết

- Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc

Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật,thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau đểđạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3] Các tá dược được phân loại

theo các dạng khác nhau dựa trên chức năng của chúng (chất pha loãng/chất độn,liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể hiện đầy đủ các đặc trưng sửdụng và tính năng kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàmlượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng trong các công thức, quá trình sản xuất

và dạng bào chế mong muốn Các loại tá dược cùng một loại có thể có những vaitrò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa ra định nghĩa và vai trò của các loại tá dược cótrong công thức bào chế viên nén:

Bảng 1.1 Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược

Chất liên kết Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên

kết trong quá trình tạo viên Chất này cung cấp sự giacường cần thiết cho liên kết trong suốt quá trình nén tạoviên Chất liên kết thông thường hay sử dụng như: tinhbột, đường, cellulose hay các sản phẩm biến tính củacellulose (như cellulose vi tinh thể, hydroxypropylcellulose) lactose, xylitol, sorbitol hay maltitol Chất liênkết có thể sử dụng dưới dạng khô hay dạng dung dịchChất phân rã Thường được thêm vào với mục đích đảm bảo viên nén

bị phá vỡ một phần khi tiếp xúc với môi trường chất lỏngChất bôi trơn Chống lại sự hình thành dưới dạng cục của các thành

phần

thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuấthay thiết bị vào nang Chất bôi trơn làm giảm lực masát giữa chất rắn và thành thiết bị Các loại khoáng thôngdụng như talc hay silica và các muối sterat như magiestearat hay stearic acid thường được sử dụng nhiều nhấtvới vai trò là chất bôi trơn cho các công thức dạng viênhay nang cứng gelatin

Chất trơn trượt Chất trơn trượt được sử dụng để thúc đẩy lưu lượng

bột bằng việc giảm ma sát và sự liên kết giữa các hạt.Trong một số trường hợp, chất trơn trượt ở dạng dungdịch do một số vấn đề về việc thay đổi khối lượng trongquá trình nén và vào nang như là kết quả của việc cảithiện tính chảy của bột Nhìn chung, vật liệu có tính trơntrượt tốt thì có tính bôi trơn kém

Các tá dược đóng vai trò then chốt trong quá trình sản xuất, tính ổn định, antoàn và đặc tính của dạng bào chế Bởi vậy, các tính chất quan trọng của tá dược cóthể ảnh hưởng đến đặc tính của sản phẩm cần phải được đánh giá và kiểm soát đểđảm bảo đặc tính sản phẩm là đồng nhất trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm[6,7] Ảnh hưởng của tá dược tới quá trình bào chế thuốc được trình bày trongbảng 1.2

Bảng 1.2 Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế

Thông số

dạng bào

chế

Ảnh hưởng của các tá dược

Tính ổn định Giảm thiểu quá trình hút ẩm trên bề mặt sản phẩm, qua đó

bảo vệ dược chất không bị phân hủy bởi quá trình thủy phân.Khả năng

gia công

- Diện tích bề mặt, năng lượng tự do bề mặt, khuyết tật củatinh thể và khả năng biến dạng ảnh hưởng đến khả năngnén đối với thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việcgiảm quá trình dừng nén

- Sự phân bố kích thước hạt và hình dạng ảnh hưởng đến cáctính chất chảy, hiệu quả với quá trình trộn khô

- Khả năng nén, khả năng chảy và khả năng pha loãng ảnhhưởng tới sự lựa chọn của quá trình nén trực tiếp trongsản xuất

Đặc tính Các tính chất kết dính, năng lượng bề mặt tự do và khả

năng giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan

Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]:

- Không tương tác với thuốc

- Ổn định trong quá trình bảo quản

- Trơ về mặt dược lý

- Chi phí thấp, khả thi

1.2 Các polyme dùng trong tá dược

1.2.1 Các polyme tự nhiên

Việc sử dụng các polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm rất được quantâm vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không độc, có khả năng thay đổi hóa học,khả năng phân hủy sinh học và với một số ít còn có khả năng tương thích sinh học.Các polyme tự nhiên có khả năng tái sinh và nếu được trồng và thu hoạch một cáchbền vững, chúng có thể đáp ứng một nguồn cung cấp thường xuyên cho nguồnnguyên liệu đầu vào Tuy nhiên, các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên cũng đặt ranhững thách thức như lượng hoạt chất chiết tách và tổng hợp là rất nhỏ và có cấutrúc phức tạp, các thành phần có thể khác nhau tùy theo vị trí địa lý của cây trồng

và những thay đổi khác nhau theo mùa Điều này có thể làm cho quá trình tách cáchoạt chất là chậm và quá trình tinh chế trở lên phức tạp và khó khăn hơn [9,10]

Trong tá dược, các chất này có vai trò khác nhau như chất kết dính, chấttương hợp hoặc các chất điều chỉnh quá trình nhả thuốc, các dạng màng phủ, chấtlàm đặc hoặc các chất làm tăng độ nhớt, ổn định, các chất phân hủy, các chất hòatan, các chất nhũ hóa, chất tạo gel và các chất kết dính sinh học Các polyme sửdụng phổ biến trong các ứng dụng tá dược như cellulose, hemicellulose, inulin, tinhbột [10, 11]

1.2.1.1 .1 Cellulose và các dẫn xuất

Cellulose là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thựcvật và sẵn có nhất trong tự nhiên Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh,bao gồm các đơn vị β-1.4-glucose và nhiều phân tử cellulose hình song song hìnhthành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym [12] Các sợi tinh thể

OR 5

OR 4 O

CH 2 OR 6

dài đó là thẳng hàng với các sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào[13-15].Cấu trúc tổng quát của cellulose và các dẫn xuất được trình bày trong hình 1.1

CH2OR1O

Hình 1.1 Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose

Tùy thuộc vào đặc trưng số lượng nhóm thế mà các dẫn xuất của cellulose cótên gọi và đặc trưng tính chất khác nhau Dưới đây là bảng tổng hợp các dẫn xuấtcủa cellulose

Bảng 1.4 Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế

CH2COO

-Vị trí và số lượngnhóm thế có thể thayđổi tùy thuộc vào mức

độ thếEthyl cellulose

(EC)

R1, R2, R4 = - C2H5;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượngnhóm thế có thể thayđổi tùy thuộc vào mức

độ thếHydroxypropyl -

cellulose (HPC)

R1, R2, R4 = -CH2CH(OH)CH3;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượngnhóm thế có thể thayđổi tùy

thuộc vào mức độ thếHydroxylpropyl -

độ thếCellulose acetat

(CA)

R1, R2, R6, R4 = -COCH3;

R3, R5 = -H,

Vị trí và số lượngnhóm thế có thể thayđổi tùy thuộc vào mức

độ thếHydroxypropyl -

độ thế

Cellulose - acetat

butyrat (CAB)

R4,R1= - COCH3; R3, R6COCH2CH2CH3; R2, R5=-H

=-Vị trí và số lượngnhóm thế có thể thayđổi tùy thuộc vào mức

độ thếCellulose - acetat

Phthalat (CAP)

R4,R1= - COCH3; R2, R5=-H

R3, R6=-CO(C6H4)COOH;

Vị trí và số lượngnhóm thế có thể thayđổi tùy thuộc vào mức

độ thếHydroxypropyl -

Vị trí và số lượngnhóm thế có thể thayđổi tùy thuộc vào mức

độ thếMột số dẫn xuất của cellulose được ứng dụng phổ biến như:

- Natri carboxy methyl cellulose (CMC natri)

Natri carboxy methyl cellulose là một carboxynat của cellulose dạng polymeanion dễ tan trong nước nóng hoặc lạnh CMC natri được sử dụng rộng rãi trongcông thức thuốc sử dụng qua đường miệng và bôi ngoài da Độ nhớt của polyme

khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp Mức độ trùng hợp càng cao thì độ nhớtcàng cao CMC natri đã được sử dụng rộng rãi như làm tác nhân tạo độ nhớt trong

hệ phân tán và một số chế phẩm bôi ngoài da Nó hoạt động như một chất kết dính,chất rã ở dạng viên nén và viên nang [16, 17] Sự khác nhau gữa các loại phụ thuộcvào giá trị độ nhớt của chúng để tạo ra các ứng dụng trong dược phẩm khác nhau.Nồng độ cao hơn (3-6% w/w) của loại có độ nhớt trung bình thường được sử dụngcho dạng bột nhão

- Ethylcellulose (EC)

EC được sử dụng rộng rãi trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóngthuốc qua đường miệng Các polyme ở dạng dung dich hay phân tán có thể được ápdụng vào các viên nén, viên pallet, hoặc dạng bào chế thuốc uống khác như mộtmàng mỏng để kiểm soát việc giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán [18] EChòa tan trong nước kém; tuy nhiên độ hòa tan có thể được thay đổi bằng cách bổsung hypermello [19] hoặc một chất hóa dẻo [20] Lớp phủ EC được sử dụng trongvai trò ngăn mùi cũng như để cải thiện sự ổn định của thuốc EC cũng đã được sửdụng với vai trò tác nhân thay đổi khả năng giải phóng thuốc của dạng bào chế,trong đó EC được sử dụng như là một chất nền [21] Ngoài vai trò là tác nhân kiểmsoát phóng, EC cũng được sử dụng như chất kết dính trong công thức viên thuốc,chất làm đặc trong các loại kem, sữa tắm và gel bôi ngoài da, các hệ phân tán vv

- Methylcellulose (MC)

Tùy thuộc vào mức độ trùng hợp hay trọng lượng phân tử, độ nhớt củapolyme có thể thay đổi Mức độ thay thế của nhóm methoxyl ảnh hưởng đến cáctính chất vật lý của MC, chẳng hạn như khả năng hòa tan của nó và độ nhớt MC

được sử dụng làm chất kết dính cho viên, chất rã cho viên nén và nang, tác nhânphủ, tác nhân nhũ hóa, tác nhân tạo độ nhớt MC là cũng được sử dụng như thuốcnhuận tràng rời (Citrucel®) [22] MC với độ nhớt thấp tới trung bình đã được sửdụng trong các công thức viên nén với vai trò hoặc như chất kết dính (1-5% w/w)hoặc như chất rã (2-10% w/w) hoặc là tác nhân duy trì quá trình giải phóng thuốc(5-75% w/w) MC với độ nhớt thấp được sử dụng như là một chất nhũ hoá (1-5%w/w) MC đã được sử dụng làm chất dẫn trong ngành nhãn khoa (0,5-1% w/w).

MC có thể được phân tán chậm trong nước lạnh và không hòa tan trong nước nóng

- Hydroxypropyl cellulose (HPC)

Giống như các dẫn xuất cellulose khác, tính chất vật lý khác nhau tùy thuộcvào mức độ thay thế của các nhóm thế Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác,HPC cũng được sử dụng như một chất kết dính cho viên nén, tác nhân làm đặc,phân tán, phủ, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [23] HPC ở nồng độ nồng 15-35% w/w được sử dụng trong công thức viên nén với vai trò chất nền và qua đókiểm soát quá trình giải phóng của thuốc HPC tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độdưới 38∘C và không hòa tan trong nước nóng

- Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

HPMC được gọi tên chính thức là hypromello trong trong nhiều dược điểnkhác nhau HPMC theo dược điển Hoa Kỳ-36 (USP-36) được xác định là hỗn hợpcủa methyl và hydroxypropyl ete cellulose [24]

Hypromello có rất nhiều cấp phẩm chất khác nhau tùy theo độ nhớt Ví dụ,trong hypromello 1828, hai chữ số đầu tiên thể hiện phần trăm của nhóm metoxy

(-OCH3), hai chữ số cuối thể hiện phần trăm của nhóm hydroxypropoxy

(-OC3H6OH) Hypromello được sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén[25] và trong màng phủ [26] Ngoài ra, nó còn là một thành phần tá dược chínhtrong lĩnh vực phát triển viên nén phóng thích thuốc kéo dài [27] Tương tự như cácdẫn xuất cellulose khác, HPMC cũng được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớttrong các công thức thuốc dạng chất lỏng Dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứahypromello đã được đề cập đến trong Dược điển [28]

- Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMC-AS)

Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat là một hỗn hợp của acidaxetic và este của acid monosucxinic của hypromello [29] HPMC-AS được sửdụng rộng rãi với vai trò là tác nhân phủ, tác nhân kiểm soát quá trình giải phóngthuốc, tac nhân cải thiện tính tan Polyme này không tan trong khoảng pH của dạdày và do đó được sử dụng như một tác nhân phủ Polyme này được phân loại theotính tan ở các pH khác nhau HPMC-AS cũng được nghiên cứu trong công nghệđùn nóng chảy

- Cellulose Acetat (CA)

Cellulose acetat nhận được được bằng cách xử lý cellulosevới anhydrit acetic trong sự có mặt của xúc tác acid Chúng có rất nhiều loại khácnhau dựa trên phần trăm axethyl hóa và trọng lượng phân tử Cellulose acetat cóđược sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế cho quá trình giải phóng thuốckéo dài và tạo lớp phủ tránh mùi Do bản chất của cellulose acetat là chất bán thấmnên đã được sử dụng trong việc phát triển các công thức bào chế dưới dạng bơm

thẩm thấu dẫn đến tác dụng điều chỉnh quá trình giải phóng thuốc Hệ thống phânphối thuốc sử dụng màng bán thấm CA được trình bày tại hình 1.2.

Hình 1.2 Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA

Màng bán thấm cho phép các chất lỏng sinh học đi vào trong hệ thống phânphối thuốc có tác dụng đẩy lớp thuốc ra bên ngoài [30]

Cellulose acetat từ lâu đã được sử dụng như một tác nhân phủ tránh mùi.Ngoài ra, nó cũng được ứng dụng rộng rãi trong phân phối thuốc qua da

- Cellulose acetat butyrat (CAB)

CAB thu được từ phản ứng của cellulose, acid axetic hoặc anhydrit axetic, vàacid butyric hoặc anhydrit butyric CAB được sử dụng như là một tác nhân điềuchỉnh sự giải phóng thuốc khi kết hợp dưới dạng chất nền hoặc với vai trò chất phủ.CAB cũng được sử dụng như một màng bán thấm trong phân phối thuốc kéo dài[31,32]

- Cellulose acetat phthalat (CAP)

Cellulose acetat phthalat thu được bằng phản ứng este một phần củacellulose acetat với anhydrit phtalic trong sự có mặt của một acid mạnh hoặc basehữu cơ

CAP đã được sử dụng rộng rãi như là một vật liệu phủ tan trong ruột Lớpphủ tan trong ruột là một lớp phủ bảo vệ điều kiện pH khắc nghiệt của dạ dày Lớpphủ tan trong ruột không chỉ được sử dụng để bảo vệ thuốc khỏi điều kiện acid, mà

còn được sử dụng trong việc duy trì quá trình nhả thuốc hay trong việc định hướngcủa thuốc tới ruột non hoặc ruột già [33].

- Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMC-P)

HPMC-P là một polyme cellulose trong đó các nhóm hydroxyl được thay thếbằng các nhóm methyl ete, các nhóm 2-hydroxypropyl ete, hoặc phthalyl este

HPMC-P được hình thành bởi phản ứng este hóa của hydroxypropylmethylcellulose với anhydrit phtalic HPMC-P được sử dụng rộng rãi với vai trò làlớp phủ polyme tan trong ruột trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng.HPMC-P là một polyme không mùi, nó được ứng dụng như một tác nhân che mùitrong công thức bào chế, ngoài ra, còn được ứng dụng trong các công thức bào chế

có kiểm soát quá trình giải phóng (quá trình này phụ thuộc vào pH của môitrường)

1.2.1.2 Hemicellulose

Hemicellulose bao gồm một nhóm các polysaccharit phức tạp liên kết trên bềmặt các vi sợi cellulose Các polysaccharit hemicellulose bao gồm các xyloglcan,xylan, và các mannan, chúng có thể được triết tách từ thành tế bào thực vật với chấtkiềm mạnh Chúng có các mạch chính là β-1,4-linked D-glycans Xyloglucan cómạch chính tương tự như cellulose, nhưng chứa các nhánh xylo gồm 3-4 monomeglucose Mạch chính β-1,4-linked D-xylan của arabinoxylan chứa các nhánharabinose [34] Cấu trúc phân tử Hemicellulose được trình bày tại hình 1.3

O OH

O O OH

n

Hình 1.3 Cấu trúc phân tử Hemicellulose

Glucomannan là một polysaccharit của họ mannan các monome D-mannose

và D-glucose được nối với nhau bằng liên kết β-1,4, nhưng tỷ lệ mannose/glucose

có thể khác nhau phụ thuộc vào nguồn cung cấp Các loại sử dụng thông thườngcủa glucomannan được gọi là konjac glucomannan Kết quả nghiên cứu cho thấyrằng hệ konjac glucomannan có khả năng duy trì tính toàn vẹn và kiểm soát quátrình nhả của theophylline và diltiazem trong 8 giờ trong môi trường dạ dày và ruộtnon Hỗn hợp của glocomannan và xanthan gum trong loại viên nén tổng hợp chothấy có khả năng cao trong việc duy trì và kiểm soát quá trình nhả của thuốc dotính ổn định của hệ gel của các viên thuốc bằng một mạng lưới các liên kết hydronội phân tử giữa hai polyme do đó làm chậm quá trình khuếch tán thuốc

1.2.1.3 Tinh bột

Tinh bột là loại polysaccharit thực vật tồn tại trong tự nhiên có khối lượngphân tử cao, gồm các đơn vị glucose được nối với nhau bởi các liên kết α-glycozit.Công thức phân tử của tinh bột là (C6H10O5)n trong đó n có thể từ vài trăm đến hơn

1 triệu Cấu trúc của tinh bột (hình 1.4) bao gồm amylose (các monome D-glucoseliên kết với nhau bằng liên kết α-1,4) và amylopectin (các monome D-glucose liênkết với nhau bằng cả liên kết α-1,4 và α-1,6 [35-37]

Hình 1.4 Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin

Tinh bột tự nhiên không thích hợp trong các hệ nhả thuốc do quá trìnhtrương và bị phá hủy do enzym nhanh dẫn đến nhả quá nhanh của nhiều loại thuốc.Điều này dẫn đến việc sử dụng các dẫn xuất của tinh bột để chống lại quá trìnhphân hủy enzym cũng như tạo lưới và hình thành các copolyme Tinh bột acetathóa được điều chế bằng quá trình este hóa acethyl dẫn đến làm chậm quá trình suythoái enzym, có vai trò sử dụng như chất mang thuốc tới đại tràng Các tinh bộtamylose tạo lưới cao được sử dụng như các tá dược phù hợp cho các dạng bào chếthuốc dạng rắn dùng cho đường uống với các khả năng dẫn thành phần hoạt tínhcao Việc tăng khả năng kiểm soát tỷ lệ nhả thuốc có thể thực hiện bằng cách thayđổi mức độ tạo lưới [38]

Amylo có khả năng hình thành các màng và khi trộn hợp với ethyl cellulose(Etocel), màng tạo thành có thể bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng nhưng chống lạiacid dạ dày và các enzym tuyến tụy trong điều kiện xử lý nhiệt Amylo và Etocelvới tỷ lệ ¼ cho thấy các tính chất duy trì nhả thuốc tối ưu trong dịch dạ dày và ruộtnon Vật liệu màng phủ cho hệ dẫn thuốc tới đại tràng là dung dịch hữu cơ trên cơ

sở amylo-ethyl cellulose Những màng này dễ bị tiêu hóa bởi các enzym vi sinh vậttrong môi trường mô phỏng đại tràng đưa ra bởi Sinha và Kumria vào năm 2001.

1.2.1.4 Một số gum ứng dụng làm tá dược

Thuật ngữ 'gum' để chỉ các chất hòa tan trong nước không phải là tinh bộthay polysaccharit và các dẫn xuất được biến tính cấu trúc từ chúng Mucilat là mộtthuật ngữ được sử dụng để mô tả các dạng phân tán dung dịch nhớt được sản xuấtbởi các vi khuẩn Gums được ứng dụng nhiều trong dược phẩm như chất nhũ hóa,chất ổn định, chất kết dính và chất rã [39,40]

- Guar gum

Guar gum gần đây là một polyme nổi bật trong dược phẩm với ứng dụng vậnchuyển và giải phóng thuốc Guar gum là có ứng dụng lớn trong việc giải phóngthuốc trong đại tràng vì nó chỉ có thể bị phân hủy bởi các enzyme trong khu vựcnày của đường tiêu hóa Guar gum có tác dụng làm cho thuốc không bị giải phóngtrong môi trường của dạ dày và ruột non mà chỉ giải phóng trong đại tràng giốngnhư một hydrogel, guar gum không thích hợp cho quá trình giải phóng của loạithuốc tan trong nước vì với loại thuốc này nó sẽ bị rã nhanh chóng nên polyme nàychỉ hữu ích đối với các loại thuốc tan trong nước kém [41]

- Locust bean gum

Locust bean gum (cấu trúc hóa học được hiển thị trong hình 1.6) còn đượcgọi là Carob bean gum có nguồn gốc từ hạt của cây họ đậu Ceratonia Siliqua Linn

Nó được trồng rộng rãi ở khu vực Địa Trung Hải và một khu vực nhỏ trongCalifornia Những vỏ màu nâu hoặc hạt của cây đậu châu chấu được chế biến bằng

cách nghiền các nội nhũ để tạo thành Locust bean gum và do đó nó không phải là một chiết xuất của cây bản địa Locust bean gum chủ yếu bao gồm một

galactomannan polyme trung tính tạo thành từ 1,4-liên kết với các đơn vị của mannopyranosyl và cứ mỗi đơn vị chuỗi thứ tư hay thứ năm được thay thế trên C6với một đơn vị D-galactopyranosyl Tỷ lệ của D-galactose và D-manose là khácnhau và điều này được cho là do các nguồn gốc khác nhau của vật liệu như điềukiện tăng trưởng của thực vật trong quá trình sinh trưởng [42]

D Gum arabic

Hình 1.6 Cấu trúc của locust bean gum

Gum arabic là một polysaccharit tự nhiên thu được từ dịch tiết của cây keo.

Về mặt cấu trúc, gum arabic là một phân tử phân nhánh với chuỗi chính gồm cácđơn vị galactopyranosyl β-D 1,3-liên kết với carbohydrat khác như arabinose, acidglucuronic và rhamnose cũng có mặt [43] Gum arabic đã được sử dụng thành côngnhư là một chất kết dính cho loại thuốc con nhộng dạng nhỏ cho enzyme,endoglucanase, hoặc được dùng làm lớp phủ để làm cho quá trình giải phóng thuốcchậm của các enzyme và làm tăng tính ổn định của thuốc Gum arabic được sửdụng như một chất giảm quá trình thẩm thấu và quá trình trương nở của viên nén

Gum arabic sử dụng cho các loại thuốc dạng dung dịch, thuốc giảm đau, với tốc độ

giải phóng khoảng 12 giờ ở độ pH 6,8

D-Pectin được nghiên cứu như một tá dược trong nhiều loại bào chế thuốc nhưphủ lên hệ nhả thuốc đặc biệt cho ruột kết khi trộn hợp với ethyl cellulose, các hệnhả thuốc vi hạt cho các chế phẩm thuốc dùng cho mắt và các miếng dán viếtthương ngoài da vùng mắt Có tiềm năng sử dụng cao như một loại vật liệu trùnghợp ưa nước để kiểm soát các hệ nhả thuốc, nhưng tính tan trong nước của pectingóp phần làm cho quá trình nhả thuốc sớm và nhanh [25]

COOCH 3 O OH O

n OH

1.2.1.6 Inuli

n

Hình 1.7 Cấu trúc của pectin

Inulin bao gồm một hỗn hợp các oligome và các polyme thuộc các nhómgluco-fructan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.8), có ở thực vật như tỏi,hành tây, artiso và rau diếp xoăn Các phân tử inulin chứa từ 2 đến nhiều hơn 60phân tử fructose liên kết với nhau bằng liên kết β-2,1 Inulin bền trong môi trườngcủa hệ tiêu hóa trên, nhưng bị phân hủy bởi vi khuẩn ở ruột kết

Inulin với một mức độ trùng hợp cao được sử dụng để tạo các màng có khảnăng phân hủy bởi vi khuẩn đặc biệt trong ruột kết khi sử dụng kết hợp vớiEudragit RS Bên cạnh đó, các hydrogel inulin methyl hóa được sử dụng như các

hệ nhả thuốc tới đại tràng [45]

Hình 1.8 Cấu trúc của inulin

Alginat hoặc acid alginic (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.9) làcác chuỗi, các nhánh polysaccharit được tìm thấy trong các loại tảo biển, rong biểnnhư Laminaria Hyperborea, Ascophyllum nodosum và Macrocystis pyrifera.Những Polyme này bao gồm hai monome khác nhau trong phân tử của chúng cụ

thể là β-D-mannuronic acid và acid α-L-guluronic liên kết trong α- hoặc β-1,4glycosidic như các khối chỉ có acid β-D-mannuronic hoặc α- L-guluronic acid tronghomopolymes hoặc xen kẽ hai trong khối polyme Alginat có trọng lượng phân tửcao khoảng 20.000 - 600.000 g/mol.

Qúa trình giải phóng thuốc khi sử dụng màng phủ là alginat đã được nghiêncứu Thuốc được phủ bằng alginat không bị giải phóng trong dạ dày nhưng giảiphóng trong dịch ruột [46]

1.2.1.8 Carrageena

n

Hình 1.9 Cấu trúc của Alginat

Carrageenan là tên gọi chung của họ polysaccharit sunfat có trọng lượngphân tử cao thu được từ một số loài rong biển màu đỏ thuộc về loài Rhodophyceae,đặc biệt là Chondrus Crispus, Euchema spp, Gigartina stellata và Iridaea spp Có baloại cơ bản của carrageenan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.10):kappa (κ), iota (ι) và lambda (λ)

Nghiên cứu về khả năng chịu nén của hai κ-carrageenan (Gelcarin® GP-812

NF và GP-911 NF) và một ι-carrageenan (Gelcarin® GP-379 NF) cho thấy nhữngcarrageenan có thể gắn kết chặt chẽ tạo độ đàn hồi cao Từ đó cho thấy cáccarrageenan có thể được sử dụng làm tá dược cho viên nén giải phóng nhanh [47]

Hình 1.10 Cấu trúc của các dạng carrageenan

1.2.1.9 Nhựa thông

Nhựa thông (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.11) là một polyme

tự nhiên có trọng lượng phân tử thấp và thu được từ nhựa dầu của cây thông, từ loàiPinus soxburghui, Pinus longifolium và Pinus toeda Nhựa thông chủ yếu gồm cácacid abietic và pimaric và có tính chất tạo màng rất tốt Nhựa thông và các dẫn xuấtcủa nó là polyme sinh học đang ngày càng được sử dụng cho các ứng dụng dượcphẩm

Dẫn xuất của nhựa thông được tổng hợp từ phản ứng của polyethylen glycol

200 và anhydride maleic rất phù hợp để ứng dụng làm màng phủ cho quá trình giảiphóng thuốc nhanh cho viên nén và pellet Các nghiên cứu khác nhau về màng baophim trên cơ sở nhựa thông maleic hóa và glycerol cho thấy tiềm năng sẽ được sửdụng làm vật liệu phủ trong các sản phẩm dược phẩm cũng như trong quá trình giảiphóng thuốc Hơn nữa, màng bao phim bằng nhựa thông cho thấy phân hủy sinhhọc và tương thích sinh học tương tự như của poly(lactide-co-glycolide) [48]

Hình 1.11 Cấu trúc của nhựa thông 1.2.2 Các polyme tổng hợp

Polyme tổng hợp ngày càng giữ một vai trò quan trọng trong ngành côngnghiệp dược phẩm, đặc biệt trong lĩnh vực nhả thuốc Trong ngành công nghiệpdược truyền thống như sản xuất viên nén, polyme được sử dụng như chất kết dínhcho viên để dính kết các thành phần trong viên lại với nhau Trong các dạng bàochế tiên tiến và hiện đại thì polyme được sử dụng để bảo vệ dược chất, tránh mùi,kiểm soát quá trình nhả của thuốc, dẫn thuốc đến vị trí điều trị và làm tăng tínhtương thích sinh học của thuốc [49] Các polyme sử dụng như chất kết dính trongviên nén để tăng độ nhớt và kiểm soát quá trình chảy, chất nhũ hóa và chất phântán Polyme còn được sử dụng phổ biến như tác nhân phủ cho tá dược bao phim đểtăng độ ổn định của thuốc, thay đổi đặc tính nhả và tránh mùi khó chịu của thuốc[50,51]

Ngoài dạng bào chế rắn, polyme còn được ứng dụng trong các dạng bào chếthuốc dạng lỏng như chất biến đổi tính lưu biến Chúng được sử dụng để điều chỉnh

độ nhớt của dung dịch hoặc chất ổn định nhũ hóa Ứng dụng chính của polymetrong lĩnh vực dược phẩm là kiểm soát quá trình nhả thuốc Trong lĩnh vực y-sinh,polyme được sử dụng như các vật liệu thay thế một số bộ phận trong cơ thể người

Nhìn chung, đặc tính ưu việt của polyme trong các ứng dụng dược phẩm làkhả năng tạo màng (dùng làm màng bao, lớp phủ), chất làm đặc (dùng để thay đổitính lưu biến trong dạng bào chế cụ thể), tính gel hóa (kiểm soát quá trình nhả củathuốc), tính kết dính (chất kết dính cho quá trình tạo viên), tính tan phụ thuộc pH(kiển soát quá trình nhả trong điều kiện thay đổi pH), chất bảo quản hoặc bao bìđóng gói.

Trong kỹ thuật bào chế tá dược dạng viên, các polyme tổng hợp như cáchomopolyme tạo lưới của N-vinyl-2-pyrrolidon được thương mại hóa dưới tên các

hệ chất nền đáp ứng kiểm soát quá trình nhả của thuốc theo cơ chế khuếch tán hoặcbào mòn Các polyme không tan trong nước như polyethylen hoặcpoly(alkymethacrylat) có thể được sử dụng Trong các trường hợp, các chất nềnđược đưa vào bằng quá trình tạo viên hoặc quá trình đùn nóng chảy, trong đó dượcchất được phân tán ở dạng bột Bởi vì do đặc tính trơ của các vật liệu nền này trongdịch dạ dày, quá trình nhả thuốc chủ yếu theo cơ chế phân tán và quá trình nhảthuốc chủ yếu diễn ra trong hệ đường ruột Thông thường các polyme tan trongnước được sử dụng để mang các thành phần dược chất dưới các dạng cụ thể nhưcấu trúc lớp, lõi hoặc không gian ba chiều Quá trình nhả dược chất trong thời giannhất định thường diễn ra theo cơ chế khuếch tán Cụ thể, các vật liệu nền trươngtrong nước, sau đó hòa tan thuốc ở dạng rắn trong mạng lưới trương của chất nền,kết quả các dược chất sẽ khuếch tán trong mạng lưới trương Các polyme này cóthể tan trong hệ tiêu hóa, dẫn dến quá trình hòa tan vật liệu nền và nhả các thànhphần dược chất

1.2.2.1 Poly(N-vinyl pyrrolidon) và dẫn xuất

- Poly(N-vinyl pyrrolidon)

Poly(N-vinyl pyrrolidon) (PVP) có tên thương mại là povidon được tổng hợp

từ monome N-vinylpyrrolidon, cấu trúc hóa học của PVP được thể hiện trong hình1.12

Hình 1.12 Poly(N-viynyl pyrrolidon)

PVP được sử dụng rộng rãi trong các dạng bào chế rắn Ứng dụng của nónhư một chất kết dính trong các công thức dạng viên được biết đến nhiều trongngành công nghiệp dược phẩm Các polyme hoặc là thêm vào dưới dạng bột khôhoặc được hòa tan trong một dung môi khi được sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt ướt.Việc sử dụng povidon như một tác nhân hòa tan cũng đã được biết đến trong côngnghiệp Ứng dụng của povidon với vai trò làm tác nhân phủ được đánh giá rất cóhiệu quả Bên cạnh đó povidon cũng được sử dụng rộng rãi trong các công thức bàochế dạng lỏng nhờ đặc tính độ nhớt cao của nó PVP được sử dụng như tác nhânphân tán và tạo độ nhớt hoặc là các tác nhân ổn định cho dung dịch và các dạng bàochế phân tán Một số sản phẩm của PVP xuất hiện trên thị trường với tên thươngmại là Plasdon, nổi bật là các sản phẩm của hãng BASF [52] Trong sản xuất thuốcviên, Plasdon K và Polyplasdon được sử dụng phổ biến nhất Tùy theo khối lượngphân tử (giá trị K) của sản phẩm mà có thể phân loại thành nhiều sản phẩm khácnhau như được trình bày trong bảng 1.5 [53]

Bảng 1.5 Một số sản phẩm thương mại Plasdon

Copolyme (VP-VA) được chế tạo bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự

do của vinylpyrolidon và vinyl acetat với tỷ lệ 6:4 Công thức cấu tạo củacopolyme (VP-VA) được thể hiện trong hình 1.13

Hình 1.13 Cấu trúc của copolyme (VP-VA)

Copolyme (VP-VA) sử dụng rộng rãi như một tác nhân kết dính và chất nềntrong dạng bào chế thuốc có kiểm soát Ứng dụng phổ biến khác là tác nhân tạomàng Một số sản phẩm thương mại và hãng sản xuất trên cơ sở copolyme (VP-VA) được sử dụng làm tá dược trên thị trường được trình bày tại bảng 1.6

Bảng 1.6 Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA)

Tên thương mại Hãng cung cấp

(Đức)Kollidon VA 64 Fine (VP/VA = 6/4) BASF

(Đức)Plasdon S-630 (VP/VA = 6/4) IPS (Hoa Kỳ)

Copolyme (VP-VA) có độ bám dính, độ đàn hồi và độ cứng rất tốt Do vậy,khi sử dụng với vai trò làm chất kết liên kết ở hàm lượng cao có thể dẫn đến viênthuốc trở lên cứng và không bị rã trong thời gian yêu cầu quá trình giải phóngthuốc để cơ thể hấp thụ [54]

1.2.2.2 Polyvinyl ancol

Polyvinyl ancol (PVA) là một polyme tổng hợp tan trong nước được chế tạothông qua quá trình thủy phân của polyvinyl acetat (có cấu trúc phân tử được đưa ratại hình 1.14) PVA cũng có rất nhiều cấp độ tùy thuộc vào trọng lượng phân tử củachúng Độ nhớt tỷ lệ thuận trực tiếp với trọng lượng phân tử của polyme

Hình 1.14 Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol

PVA được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt, tác nhân ổn định cho nhũtương, thành phần của thuốc cho nhãn khoa và các loại kem bôi Polyme này được

sử dụng làm dung dịch nước mắt nhân tạo và kính áp tròng với vai trò là chất bôitrơn PVA cũng được nghiên cứu trong các công thức kiểm soát quá trình giảiphóng thuốc [55]

1.2.2.3 Các poloxam

Các poloxam là copolyme không ion và được chế tạo bằng phản ứng giữapropylen oxit và ethylen oxyt Công thức cấu tạo của poloxam được thể hiện tronghình 1.15

Hình 1.15 Cấu trúc của poloxam

Cấu trúc của poloxam bao gồm phần giữa kỵ nước polypropylen oxit (PPO)bao quanh ở hai phía là các phần tương đối ưa nước polyethylen oxit (PEO) Ở tỷ

lệ PEO / PPO 2: 1, khi các phân tử được đưa vào trong các dung môi, chúng hìnhthành cấu trúc micell trên nồng độ tới hạn tạo micell [56] Poloxam được sử dụngrất nhiều trong công thức dược phẩm Chúng được sử dụng chủ yếu như tác nhânhòa tan và nhũ hóa [57] Poloxam cũng đã được sử dụng như tác nhân làm ướttrong thuốc mỡ và dạng gel, là tác nhân bôi trơn trong dạng thuốc điều trị táo bón.Poloxam có thể tồn tại ở các dạng khác nhau (chất lỏng, gel, và rắn)

1.2.2.4 Polyethylen glycol và polyethylen oxit

Polyethylen glycol (PEG) được hình thành bởi phản ứng giữa ethylen oxit vànước với sự có mặt của chất xúc tác ở áp suất thấp PEG có cấu trúc biểu diễn nhưtrong hình 1.16, trong đó n thể hiện số lượng các nhóm oxyethylen

Hình 1.16 Cấu trúc của polyethylen glycol

Các PEG trên thị trường có trọng lượng phân tử và trạng thái vật lý khácnhau, ví dụ như PEG trọng lượng phân tử thấp là các chất lỏng (PEG 200-600).Nhưng khi trọng lượng phân tử tăng lên, chúng biến thành dạng rắn PEG có thểtan hoàn toàn trong nước mà không phụ thuộc vào trọng lượng phân tử PEG không

bị tác động bởi vi sinh vật Với nhiều ưu điểm như vậy, PEG được ứng dụng rộngrãi trong công nghiệp dược phẩm PEG với trọng lượng phân tử thấp đã được sửdụng như tác nhân phân tán, tác nhân tăng khả năng tan, tác nhân làm trộn lẫn giữanước và dung môi Với trọng lượng phân tử cao hơn, PEG được sử dụng như chấtkết dính cho viên nén, tác nhân phủ, chất hoá dẻo cho hỗn hợp lớp phủ Việc sửdụng PEG để cải thiện độ hòa tan của dược chất đã được biết đến Tính ưa nướccủa PEG đã được ứng dụng trong việc phát triển các hệ dẫn thuốc mới

Polyethylen oxit (PEO) là một homopolyme không ion có cấu trúc rất giốngvới PEG Sự khác biệt là PEO là polyme có trọng lượng phân tử rất cao PEO sửdụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén PEO ở nồng độ thấp được sửdụng như chất làm đặc Mặc dù PEO hòa tan trong nước, khi kết hợp trong chất nềncủa viên, chúng đóng vai trò như là tác nhân kiểm soát quá trình nhả thuốc PEO ởnồng độ thấp cũng được sử dụng như là chất tạo màng Ma lulu và cộng sự [58] đãtổng quan, phân tích các ứng dụng của PEO làm tá dược với vai trò điều chỉnh quátrình nhả thuốc

1.2.2.5 Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit)

Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) được tổng hợp bởi phản ứng methylvinyl ete và anhydride maleic Một loạt các copolyme được chế tạo bằng cách phântán chúng trong dung môi hoặc dung dịch muối khác nhau Poly (vinyl methyl ete /maleic anhydrit) được ứng dụng rộng rãi như là một tác nhân phủ trong quá trìnhkiểm soát giải phóng thuốc và phủ thành ruột Các khả năng ứng dụng của poly(vinyl methyl ete / maleic anhydrit) đã được Bożena Karolewicz và cộng sự [59]nghiên cứu và đưa ra như: làm chất ổn định nhũ tương, tác nhân tạo độ nhớt và tácnhân tạo phức.

Hình 1.17 Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit)

1.2.2.6 Các polymethacrylat

Các polymethacrylat là các polyme tổng hợp dạng cation và anion củadimethyl amino ethyl methacrylat, methacrylic acid và các este methacrylic acidvới các tỷ lệ khác nhau Chúng được tổng hợp thông qua các phản ứng trùng hợpcủa acrylic và methacrylic acid hoặc các este của chúng Công thức cấu tạo chungcủa các polymethacrylat được mô tả trong hình 1.18

Hình 1.18 Cấu trúc của polymethacrylat

Các polymethacrylat được ứng dụng rất nhiều trong ngành công nghiệp dượcphẩm Dạng phổ biến của các polyme này trong công nghiệp dược phẩm có tênthương mại Eudragit® Các ứng dụng phổ biến nhất của polyme này đã được biếtđến với vai trò làm chất phủ, chất pha loãng, chất kết dính cho viên nén và trongcác công thức thuốc có tác dụng giải phóng thuốc kéo dài [60-62] Một số dạngthương mại và ứng dụng của polymethacrylat được đưa ra tại bảng 1.7

Bảng 1.7 Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng trong công thức bào chế

thươn

Độ hòa tan / thấm

>5.5

Tan trong ruột

pH đườngruột

Tác nhân nhảthuốc kéo dài

Tác nhân nhảthuốc kéo dài

1.2.2.7 Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat)

Copolyme (vinyl ancol / acrylic acid / methyl methacrylat) - povacoat là mộtpolyme mới sử dụng trong ngành dược gần đây được phát triển bởi Công ty Cổphần Hóa chất Daido ở Nhật Bản [63] Povacoat là một polyme tổng hợp thu đượcbằng kỹ thuật trùng hợp nhũ tương của hai monome acrylic, đó là acid acrylic vàmethyl methacrylat (MMA), với PVA (hình 1.19)

Hình 1.19 Cấu trúc của povacoat

Hiện nay trên thị trường chỉ có hai loại với trọng lượng phân tử khác nhau cógiá trị thương mại Povacoat® là một polyme tan trong nước, nhưng nên lưu ý rằngđây là polyme không tan hoàn toàn trong nước có thể do sự có mặt của các đơn vị

kỵ nước (MMA) ở trong cấu trúc phân tử của chúng dẫn tới dung dịch không trongsuốt Một đặc điểm nổi bật về các tính chất hóa lý của polyme này là mức độ thấmoxi và khả năng chịu dầu cao ở dạng màng [64] Chính vì vậy, Povacoat® được sửdụng như một chất nền cho việc chế tạo vỏ nang cứng và tác nhân phủ cho côngthức bào chế dạng rắn Vài ứng dụng khác như là chất kết dính cho quá trình tạo hạtướt và chất nền cho sản phẩm phân tán dạng rắn, làm tác nhân hòa tan cho các loạithuốc tan kém trong nước[63-65]

1.3 Cơ sở phương pháp tổng hợp polyme

r1 > 1 và r2 > 1 trường hợp này rất ít gặp, K11 > K12 và K22 > K21, nghĩa là

Tích số r1 r2 càng gần 0 bao nhiêu thì các mắt xích cơ bản A và B sắp xếptrong mạnh copolyme màng đều đặn bấy nhiêu.

Thông thường r1 r2 ≤ 1 và tích số đó càng gần 1 bao nhiêu, các mắt xích cơbản A và B trong mạch copolyme càng sắp xếp lộn xộn bấy nhiêu

Việc xác định hằng số đồng trùng hợp nhằm đánh giá khả năng phản ứng củatừng monome trong quá trình đồng trùng hợp Qua đó có thể điều chế sản phẩmcopolyme với tỷ lệ mong muốn thông qua việc điều chỉnh tỷ lệ monome ban đầu

1.3.2 Các phương pháp trùng hợp

- Trùng hợp khối

Phản ứng trùng hợp khối được tiến hành không có sự pha loãng bởi các loạidung môi khác nhau Polyme nhận được bằng phương pháp này có độ tinh khiếtcao, không bị nhiễm bẩn bởi các cấu tử khác Tuy vậy, trùng hợp khối khó thoátnhiệt phản ứng, do vậy khó điều chỉnh vận tốc của quá trình và sự phân bố trọng l-ượng phân tử của polyme Khi mức độ chuyển hoá cao, độ nhớt của hỗn hợp phảnứng rất lớn, do vậy sự thoát nhiệt cực kỳ khó khăn dẫn tới hiệu ứng gel Kết quả làsinh ra hiện tượng quá nhiệt cục bộ, dẫn tới sự phân huỷ, làm tối màu và thay đổitính chất của polyme [67]

- Trùng hợp dung dịch

Phản ứng trùng hợp xảy ra trong dung môi (có thể là nước hoặc dung môihữu cơ), trong đó monome tan còn polyme có thể tan hay không tan Trùng hợpdung dịch khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp khối là quá nhiệt cục

bộ Độ nhớt của môi trường nhỏ hơn nên sự khuấy trộn tốt hơn Tuy nhiên trùnghợp dung dịch đòi hỏi phải lựa chọn dung môi có độ tinh khiết cao và tránh phảnứng chuyển mạch Trùng hợp dung dịch đòi hỏi thêm công đoạn tách dung môi rakhỏi polyme, dung môi có thể được tách loại bằng các phương pháp kết tủa hoặc

sấy Trùng hợp dung dịch thường được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiêncứu những quy luật của trùng hợp gốc.

- Trùng hợp nhũ tương

Là phương pháp quan trọng trong công nghiệp và sản phẩm của nó có nhiềuứng dụng quan trọng trong thực tế Bằng phương pháp này người ta có thể tổng hợpđược hàng chục triệu tấn polyme mỗi năm Đặc điểm của trùng hợp nhũ tương làtốc độ của quá trình trùng hợp cao, trọng lượng phân tử lớn, các polyme có tínhđồng đều cao và khả năng thoát nhiệt lớn, nhưng nhược điểm là polyme có độ sạchkhông cao đòi hỏi phải có công đoạn làm sạch sản phẩm

Để tiến hành trùng hợp nhũ tương, monone phải khuyếch tán trong một chấtlỏng, chất này không hòa tan cả monome và polyme sản phẩm phản ứng trùng hợp

và dung dịch keo của polyme dễ dàng keo tụ theo phương pháp thông thường dung dịch này gần giống với latex của cao su thiên nhiên nên còn gọi là latex tổnghợp

-Để dễ dàng khuyếch tán monome, ổn định dung dịch nhũ tương monome vàsau đó của latex, phải cho vào hệ thống các chất nhũ hóa đặc biệt (muối của cácacid no với chỉ số xà phòng hóa cao, muối của sunfoacid hữu cơ, các chất nàykhông những có nhiệm vụ làm giảm sức căng bề mặt ở lớp tiếp xúc giữa monome –nước mà còn tạo ra một màng chắn cơ học nằm giữa hai pha Nếu không có chấtnhũ hóa, dung dịch nhũ tương khuyếch tán cơ học trong nước sẽ phân thành hai lớpngay sau khi ngưng khuấy do sức căng bề mặt lớn Nhưng nếu cho vào các chấtnhũ hóa, trên bề mặt các chất khuyếch tán sẽ tạo thành một lớp bảo vệ ổn định ngănngừa hiện tượng phân lớp

- Trùng hợp huyền phù

Phản ứng trùng hợp giống như trùng hợp nhũ tương, nhưng monome huyềnphù hoá trong nước được ổn định bằng những loại polyme tan trong nước.Thuận lợicủa phương pháp này là: tránh được hiện tượng quá nhiệt cục bộ Tuy vậy, polyme

thu được bị nhiễm bẩn bởi các chất ổn định do đó polyme nhận được phải qua côngđoạn rửa và sấy.

1.4 Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm

tá dược

1.4.1 Polyme trên cơ sở methacrylic acid

- Copolyme (methacrylic acid-methyl methacrylat)

Phản ứng đồng trùng hợp copolyme methacrylic acid-methyl methacrylat(MAA-MMA) được miêu tả tại hình 1.20

Hình 1.20 Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA)

Sự phụ thuộc của khả năng tham gia phản ứng của MAA và MMA trong quátrình đồng trùng hợp cũng như tốc độ tạo thành copolyme vào bản chất của dung

môi (hỗn hợp dioxan- nước, DMSO, acid axetic và toluen) đã được nghiên cứu Cóthể thấy rằng trong tất cả các môi trường kể trên, trừ acid axetic, các giá trị r1 và r2

mô tả quá trình đồng trùng hợp với độ chuyển hoá cao trong khi trong môi trườngacid axetic (bắt đầu từ độ chuyển hoá 60%) đã quan sát được độ lệch khỏi thànhphần copolyme được xác định nhờ tính toán [68]

Quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA trong isopropyl ancol cũng đượcnghiên cứu bằng các phương pháp động học, tán xạ laze và 1C-NMR Tương quanđược thiết lập giữa sự phụ thuộc của tốc độ đồng trùng hợp, KLPT trung bình biểukiến, các hệ số khuếch tán vào tỷ lệ monome [69]

Quá trình đồng trùng hợp methacrylic acid và [14C]- methyl methacrylatđược tiến hành với nền là polyethylen glycol (PEG) Thành phần và cấu trúc củaphức được xác định bằng kỹ thuật NMR và các phép đo phóng xạ Kết quả chothấy thành phần copolyme phụ thuộc vào thành phần của hỗn hợp monome banđầu Khả năng phản ứng được tính toán và so sánh với các hệ số đồng trùng hợp màkhông có nền Kết quả cho thấy PEG làm thay đổi khả năng phản ứng của cácmonome và động học của quá trình [70]

Aphale Sanjtvani và cộng sự [71] đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc vicầu rỗng với nhiều loại vật liệu như polycarbonat, canxi silicat rỗng, HPMCPhtalen, Eudragit S100, Eudragit L 100 Để dẫn nhiều loại thuốc khác nhau và giảiphóng chậm trong dạ dày, tác giả đã tiến hành nghiên cứu khả năng tương thích củapolyme Eudragit với thuốc bằng cách trộn tỷ lệ thuốc/polyme là 1:1 để ở nhiệt độphòng trong thời gian 3 tháng Bằng phương pháp phổ hồng ngoại đã chỉ ra ra rằnggiữa tá dược và polyme có sự tương hợp Khi nghiên cứu lượng thuốc giải phóng rathấy rằng khi tăng nồng độ polyme thì lượng thuốc giải phóng ra giảm Lượng

thuốc giải phóng ra sau 8 giờ đối với hệ S2 là 72,8%, với hệ RS2 là 74,14% và đốivới hệ dẫn thuốc này tồn tại trong môi trường dạ dày trung bình khoảng 12 giờ.

Hosseinali Tabandeh [72] đã tiến hành nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạoviên nén trên cơ sở nền ethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit S100 được néntrực tiếp để dẫn thuốc Aspirin Sau đó nghiên cứu quá trình nhả thuốc của viên nén

đó Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã chỉ ra rằng khi sử dụng chất nềnethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit RS100 (với các hàm lượng 10, 20 và30% Eudragit RS100) để tạo viên nén với thuốc Aspirin Đối với viên nén có hàmlượng Eudragit RS100 10% sau thời gian 2 giờ thì hàm lượng thuốc được nhảkhoảng 38 %, sau 4 giờ là 70% và sau 8 giờ là 95% Còn đối với viên nén có hàmlượng Eudragit RS100 20% thì sau thời gian 2 giờ lượng thuốc nhả ra 30%, sau 4giờ là 55% và sau 8 giờ là 70% Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS10030% thì lượng thuốc nhả ra sau 2 giờ là 22%, sau 4 giờ là 38% và sau 8 giờ là 55%.Vikas Jain và Ranjit Singh [73] đã nghiên cứu phát triển và đặc tính củaEudragit RS 100 tạo vi cầu xốp và sử dụng polysaccharit tự nhiên để giải phóngthuốc ở trong ruột Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol mangtrên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp trùng hợpnhũ tương Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu ở các côngthức khác nhau Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng phương phápchụp ảnh SEM Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau đã được nghiêncứu và kết quả được đánh giá bằng động học của quá trình Trong thời gian đầulượng thuốc nhả ra từ vi hạt khoảng 17-30%, lượng thuốc giải phóng ra sau thờigian 8 giờ là khoảng 54-83%

Ambrogi cùng với nhóm tác giả [74] đã tiến hành nghiên sử dụng Eudragit

và hydrotalcite như là hệ anion clay composit để dẫn diclofenac trong ruột Trong