Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược

MỞ ĐẦU Ngày công trình nghiên cứu để chế tạo loại thuốc chữa bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe người đặc biệt ưu tiên phát triển mạnh mẽ giới Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho nhân thuốc nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn vật liệu làm màng bao thích hợp loại thuốc Yêu cầu đặt màng bao ứng dụng sản xuất thuốc viên ngặt nghèo: yêu cầu khả tương thích, phù hợp với thành phần cấu tạo thuốc màng bao viên cần phải có độ thấm nước thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao Hiện nay, thuốc sản xuất nước có bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm Việt Nam Nhưng nhìn chung thuốc Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh với thuốc ngoại nhập Việc thâm nhập thị trường nước ngoài, đặc biệt nước phát triển khó khăn nói gần chưa thể Năng lực cạnh tranh yếu thuốc Việt Nam có nhiều nguyên nhân, nguyên nhân chất lượng thuốc chưa cao Một nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc Việt Nam chưa cao nguyên phụ liệu sản xuất nước cho ngành hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định Vì vậy, yêu cầu cấp bách đặt cần nghiên cứu phát triển sản phẩm hóa dược có tính đột phá chất lượng Xuất phát từ tình hình nghiên cứu nước, lựa chọn đề tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với mục tiêu tổng hợp loại copolyme đạt tiêu chất lượng dược điển ứng dụng bao phim cho viên nén paracetamol Đối tượng phạm vi nghiên cứu: - Nghiên cứu lựa chọn yếu tố phù hợp để tổng hợp loại copolyme: copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acidmethyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat (MAA-EA) - Xây dựng quy trình chế tạo loại copolyme quy mô 2kg/mẻ - Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim copolyme tổng hợp Tính luận án: - Nghiên cứu cách hệ thống trình tổng hợp copolyme để đưa điều kiện tối ưu cho trình tổng hợp xác định số đồng trùng hợp đơn vị monome tính chất sản phẩm thu từ điều kiện - Xây dựng quy trình chế tạo đánh giá tính chất sản phẩm copolyme thu từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007 - Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim viên nén paracetamol copolyme thu từ dây truyền pilot với việc so sánh với tá dược loại thị trường cho kết tương CHƯƠNG TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1 Tổng quan tá dược Tá dược chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định thuốc, giải phóng dược chất nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng dược chất, hạn chế tác dụng phụ độc tính Như vậy, tá dược có th ể có vai trò chất độn, chất mang, dung môi hòa tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảo quản [1,2] Việc lựa chọn tá dược khâu quan trọng trình bào chế, theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng (SKD) dạng thuốc bào chế Tùy theo mục đích sử dụng trình bào chế lựa chọn loại tá dược có chức khác bao gồm [3,4]: - Điều chỉnh độ hòa tan sinh khả dụng dược chất - Nâng cao tính ổn định dược chất công thức bào chế - Góp phần trì cấu tạo dược chất - Là tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu pH - Có vai trò chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết - Chống lại kết khối hay phân rã viên thuốc Các tá dược nhận từ nguồn khác (tự nhiên, động vật, thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng công nghệ sản xuất khác để đạt ứng dụng chức mong muốn [3] Các tá dược phân loại theo dạng khác dựa chức chúng (chất pha loãng/chất độn, liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể đầy đủ đặc trưng sử dụng tính kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàm lượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng công thức, trình sản xuất dạng bào chế mong muốn Các loại tá dược loại có vai trò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa định nghĩa vai trò loại tá dược có công thức bào chế viên nén: Bảng 1.1 Định nghĩa vai trò loại tá dược Vai trò tá dược Chất độn pha loãng Định nghĩa Chất độn thêm vào làm tăng khối lượng sản phẩm Ví dụ chất độn làm tăng kích thước viên thuốc hay nhộng, thuận tiện cho trình sản xuất sử Chất liên kết dụng Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên kết trình tạo viên Chất cung cấp gia cường cần thiết cho liên kết suốt trình nén tạo viên Chất liên kết thông thường hay sử dụng như: tinh bột, đường, cellulose hay sản phẩm biến tính cellulose (như cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl cellulose) lactose, xylitol, sorbitol hay maltitol Chất liên kết sử dụng dạng khô hay dạng dung dịch Chất phân rã Thường thêm vào với mục đích đảm bảo viên nén bị phá vỡ phần tiếp xúc với môi trường chất lỏng Chất bôi trơn Chống lại hình thành dạng cục thành phần thuốc tượng dính viên vào thiết bị sản xuất hay thiết bị vào nang Chất bôi trơn làm giảm lực ma sát chất rắn thành thiết bị Các loại khoáng thông dụng talc hay silica muối sterat magie stearat hay stearic acid thường sử dụng nhiều với vai trò chất bôi trơn cho công thức dạng viên hay nang cứng gelatin Chất trơn trượt Chất trơn trượt sử dụng để thúc đẩy lưu lượng bột việc giảm ma sát liên kết hạt Trong số trường hợp, chất trơn trượt dạng dung dịch số vấn đề việc thay đổi khối lượng trình nén vào nang kết việc cải thiện tính chảy bột Nhìn chung, vật liệu có tính trơn trượt tốt có tính bôi trơn Các tá dược đóng vai trò then chốt trình sản xuất, tính ổn định, an toàn đặc tính dạng bào chế Bởi vậy, tính chất quan trọng tá dược ảnh hưởng đến đặc tính sản phẩm cần phải đánh giá kiểm soát để đảm bảo đặc tính sản phẩm đồng suốt trình sử dụng sản phẩm [6,7] Ảnh hưởng tá dược tới trình bào chế thuốc trình bày bảng 1.2 Bảng 1.2 Ảnh hưởng tá dược lên trình bào chế Thông số dạng Ảnh hưởng tá dược bào chế ổn định Tính Giảm thiểu trình hút ẩm bề mặt sản phẩm, qua bảo vệ dược chất không bị phân hủy trình thủy phân Khả gia công - Diện tích bề mặt, lượng tự bề mặt, khuyết tật tinh thể khả biến dạng ảnh hưởng đến khả nén thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việc giảm trình dừng nén - Sự phân bố kích thước hạt hình dạng ảnh hưởng đến tính chất chảy, hiệu với trình trộn khô - Khả nén, khả chảy khả pha loãng ảnh hưởng tới lựa chọn trình nén trực tiếp sản xuất Đặc tính Các tính chất kết dính, lượng bề mặt tự khả giữ nước ảnh hưởng tới khả rã hòa tan Nhìn chung, tá dược có số yêu cầu đặc biệt cụ thể [8]: - Không tương tác với thuốc - Ổn định trình bảo quản - Trơ mặt dược lý - Chi phí thấp, khả thi 1.2 Các polyme dùng tá dược 1.2.1 Các polyme tự nhiên Việc sử dụng polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm quan tâm chúng có kinh tế, có sẵn, không độc, có khả thay đổi hóa học, khả phân hủy sinh học với số có khả tương thích sinh học Các polyme tự nhiên có khả tái sinh trồng thu hoạch cách bền vững, chúng đáp ứng nguồn cung cấp thường xuyên cho nguồn nguyên liệu đầu vào Tuy nhiên, hợp chất có nguồn gốc tự nhiên đặt thách thức lượng hoạt chất chiết tách tổng hợp nhỏ có cấu trúc phức tạp, thành phần khác tùy theo vị trí địa lý trồng thay đổi khác theo mùa Điều làm cho trình tách hoạt chất chậm trình tinh chế trở lên phức tạp khó khăn [9,10] Trong tá dược, chất có vai trò khác chất kết dính, chất tương hợp chất điều chỉnh trình nhả thuốc, dạng màng phủ, chất làm đặc chất làm tăng độ nhớt, ổn định, chất phân hủy, chất hòa tan, chất nhũ hóa, chất tạo gel chất kết dính sinh học Các polyme sử dụng phổ biến ứng dụng tá dược cellulose, hemicellulose, inulin, tinh bột [10, 11] 1.2.1.1 .1 Cellulose dẫn xuất Cellulose thành phần cấu trúc thành tế bào thực vật sẵn có tự nhiên Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh, bao gồm đơn vị β-1.4-glucose nhiều phân tử cellulose hình song song hình thành vi sợi tinh thể chống lại tương tác enzym [12] Các sợi tinh thể dài thẳng hàng với sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào[13-15] Cấu trúc tổng quát cellulose dẫn xuất trình bày hình 1.1 OR5 CH2OR1 O OR2 O O OR4 O OR3 CH2OR6 n Hình 1.1 Công thức tổng quát dẫn xuất cellulose Tùy thuộc vào đặc trưng số lượng nhóm mà dẫn xuất cellulose có tên gọi đặc trưng tính chất khác Dưới bảng tổng hợp dẫn xuất cellulose Bảng 1.4 Tên gọi dẫn xuất cellulose theo nhóm Tên gọi dẫn xuất Các nhóm Cellulose R1, R2, R3, R4, R5, R6 = -H Carboxymethyl cellulose (CMC) R2, R3, R4, R6 = -H; R1, R5=- CH2COO Ethyl (EC) cellulose R1, R2, R4 = - C2H5; R3, R5, R6 = -H Methyl cellulose (MC) R1, R2, R4 = - CH3; Hydroxypropyl cellulose (HPC) R1, R2, R4 = -CH2CH(OH)CH3; R3, R5, R6 = -H R3, R5, R6 = -H Ghi Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Hydroxylpropyl methyl cellulose (HPMC) R1, R2 = Cellulose acetat (CA) R1, R2, R6, R4 = -COCH3; Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat (HPMC-AC) R1, R2, = - CH2CH(OH)CH3; R3=-CH3, R4=-COCH3, R5=COCH2CO2H; R6=-H Cellulose - acetat butyrat (CAB) R4,R1= - COCH3; R3, R6=COCH2CH2CH3; R2, R5=H Cellulose - acetat Phthalat (CAP) R4,R1= - COCH3; R2, R5=-H CH2CH(OH)CH3; R3, R4=-CH3; R5, R6 = -H R3, R5 = -H, R3, R6=-CO(C6H4)COOH; Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng nhóm thay đổi tùy thuộc vào mức độ Vị trí số lượng R1= - CH3; R5, R3=H; Hydroxypropyl methyl cellulose nhóm thay R2, R6=đổi tùy thuộc vào mức CH2CH(OH)CH3; R4 = phthalat(HPMCđộ CO(C6H4)COOH Một số dẫn xuất cellulose ứng dụng phổ biến như: - Natri carboxy methyl cellulose (CMC natri) Natri carboxy methyl cellulose carboxynat cellulose dạng polyme anion dễ tan nước nóng lạnh CMC natri sử dụng rộng rãi công thức thuốc sử dụng qua đường miệng bôi da Độ nhớt polyme khác tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp Mức độ trùng hợp cao độ nhớt cao CMC natri sử dụng rộng rãi làm tác nhân tạo độ nhớt hệ phân tán số chế phẩm bôi da Nó hoạt động chất kết dính, chất rã dạng viên nén viên nang [16, 17] Sự khác gữa loại phụ thuộc vào giá trị độ nhớt chúng để tạo ứng dụng dược phẩm khác Nồng độ cao (3-6% w/w) loại có độ nhớt trung bình thường sử dụng cho dạng bột nhão - Ethylcellulose (EC) EC sử dụng rộng rãi công thức kiểm soát trình giải phóng thuốc qua đường miệng Các polyme dạng dung dich hay phân tán áp dụng vào viên nén, viên pallet, dạng bào chế thuốc uống khác màng mỏng để kiểm soát việc giải phóng thuốc theo chế khuếch tán [18] EC hòa tan nước kém; nhiên độ hòa tan thay đổi cách bổ sung hypermello [19] chất hóa dẻo [20] Lớp phủ EC sử dụng vai trò ngăn mùi để cải thiện ổn định thuốc EC sử dụng với vai trò tác nhân thay đổi khả giải phóng thuốc dạng bào chế, EC sử dụng chất [21] Ngoài vai trò tác nhân kiểm soát phóng, EC sử dụng chất kết dính công thức viên thuốc, chất làm đặc loại kem, sữa tắm gel bôi da, hệ phân tán vv - Methylcellulose (MC) Tùy thuộc vào mức độ trùng hợp hay trọng lượng phân tử, độ nhớt polyme thay đổi Mức độ thay nhóm methoxyl ảnh hưởng đến tính chất vật lý MC, chẳng hạn khả hòa tan độ nhớt MC Các sản phẩm sau tiến hành phân tích chất lượng khảo sát độ ổn định theo dược điển Viện kiểm nghiệm thuốc TW 3.4.2 Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển Các sản phẩm tổng hợp tiến hành phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển Viện kiểm nghiệm thuốc TW (hồ sơ kết phân tích đính kèm phụ lục) - Copolyme (VP-VA) Kết phân tích chất lượng tá dược copolyme (VP-VA) theo tiêu chuẩn dược điển trình bày bảng 3.28 Bảng 3.28 Các kết phân tích chất lượng copolyme (VP-VA) theo dược điển Anh 2007 T T Tên sản phẩm cụ thể tiêu chất lượng chủ yếu sản phẩm - Cảm quan - Độ ẩm % Mức chất lượng Theo dược điển Kết phân tích sản phẩm copolyme Bột màu trắng ngà Bột màu trắng ngà