CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN
3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol
3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng của viên nén bao phim
Độ cứng của viên nén bao phim sử dụng màng phủ tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA và MAA-EA) và màng phủ thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat) được đánh giá theo tiêu chuẩn và phương pháp pháp thử của Dược điển Việt nam III. Kết quả đo độ cứng được trình bày trong bảng sau:
Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén
Mẫu Lực gây vỡ của viên nén (với các loại màng phủ khác nhau) (MPa)
VP-VA VA 64 MAA-MMA ES 100 MAA-EA Kollicoat
1 101,8 102,2 100,2 100,3 100,4 100,3
2 105,3 103,5 104,8 99,9 104,5 99,9
3 95,2 105,1 97,5 101,2 97,3 101,0
4 86,1 89,4 91,0 102,1 91,1 102,0
5 111,1 100,6 110,2 102,0 110,6 102,0
6 95,4 95,7 97,4 100,7 97,4 100,7
7 101,6 109,2 100,3 100,5 100,2 100,5
8 85,2 100,7 86,7 100,1 86,4 100,1
9 98,5 99,5 97,1 100,1 97,1 100,1
10 87,3 90,4 90,3 99,6 90,5 99,6
TB 96,4 99,2 97,2 101,5 97,2 101,5
Về độ cứng, các mẫu viên nén sử dụng màng phủ là copolyme tổng hợp (VP- VA, MAA-MMA và MAA-EA) có độ cứng tương đương viên nén sử dụng màng phủ polyme thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat) và có độ cứng đạt yêu cầu chất lượng.
3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim
Quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén có màng phủ copolyme (MAA-MMA) và viên nén có màng phủ thương mại được thể hiện trong hình 3.42:
a b
Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100) Từ hình 3.42 cho thấy, tại pH thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol tăng dần khi pH tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kể tại pH = 5. Khi pH = 6.8 thì 90% thuốc được giải phóng. Khi pH bằng hay trên 7 thì 100% quá trình thuốc đã được giải phóng trong 2h. Qúa trình giải phóng paracetamol theo pH của cả 2 loại màng phủ này gần giống nhau. Như vậy, với màng phủ là copolyme
(MAA-MMA) rất phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột pH= 6,8 - 7,1.
Qúa trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén có màng bao copolyme (MAA-EA) và lớp phủ thương mại được thể hiện trong hình 3.43:
a) b)
Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) Từ hình 3.43 cho thấy, tại pH thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol tăng dần khi pH tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kế tại pH = 5. Khi pH = 1.2 thì 12% thuốc đã được giải phóng và lượng thuốc giải phóng tăng khi tiếp tục tăng pH (nhả thuốc xấp xỉ 66% và 99% tại pH = 5.5 và pH = 6.8 tương ứng).
Mức độ giải phóng paracetamol tăng theo pH là do các copolyme (MAA- EA) và (MAA-MMA) có độ tan phụ thuộc vào pH (pH tăng tạo điều kiện phân ly cho nguyên tử H trong đơn vị MAA, làm thủy phân một phần các đơn vị MMA và EA tạo thành các acid MAA và acrylic acid dẫn tới làm tăng mức độ tan của các copolyme) tạo điều kiện thuận lợi cho việc khuếch tán của các phân tử nước qua lớp màng polyme cũng như sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường. Quá trình được mô tả như mô hình sau:
Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường
Như vậy, với màng phủ là Kollicoat và copolyme (MAA-EA) rất phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột pH= 6,8 - 7,4. Mặt khác, khả năng nhả thuốc của màng bao (MAA-EA) và lớp phủ thương mại là tương đương nhau.
Tóm tắt kết quả mục 3.5:
- Các mẫu viên nén paracetamol thử nghiệm của 3 loại copolyme tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) đều cho chất lượng tương đương với các sản phẩm thương mại tương ứng (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat).
- Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) và (MAA-EA) cho thấy khả năng hòa tan tốt tại pH 6,8 - 7,1 phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột.
Môi trường tiếp xúc
Lớp polyme trương
KẾT LUẬN CHUNG
1. Đã nghiên cứu tổng hợp 3 loại copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) bằng phương pháp trùng hợp dung dịch và nhũ tương thu được các điều kiện phản ứng tối ưu như sau:
- Nhiệt độ phản ứng.
- Nồng độ chất khơi mào.
- Nồng độ monome.
- Thời gian phản ứng.
- Loại và hàm lượng chất nhũ hóa.
2. Các copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) được đánh giá tính chất thông qua ảnh FE-SEM, DSC, TGA, FTIR, độ bền kéo đứt và độ dãn dài khi đứt.
3. Đã nghiên cứu khả năng hoạt động của các monome trong copolyme bằng phương pháp Kelen-Tudos và cho thấy khả năng luân phiên theo thứ tự: copolyme (MAA-MMA) > copolyme (MAA-EA) > copolyme (VP-VA).
4. Đưa ra được thông số chế tạo các copolyme với quy mô công suất 2kg/mẻ trên cơ sở hiệu chỉnh các kết quả thu được từ quá trình nghiên cứu tổng hợp.
5. Các copolyme thu được từ quy mô pilot với công suất 2kg/mẻ cho sản phẩm có độ ổn định, có tính chất đáp ứng yêu cầu sử dụng làm tá dược theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007.
6. Đã tiến hành thử nghiệm các copolyme với vai trò làm tá dược trên cơ sở dược chất paracetamol cho kết quả tương đương với các sản phẩm tá dược thương mại cùng loại trên thị trường.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ
1. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Trung Đức, Nguyễn Thanh Tùng, Trịnh Đức Công, Tổng hợp và tính chất của poly(methyl methacrylat - co - methacrylic acid), Tạp chí Hóa học, 2013, T51(2AB), 251-255.
2. Tran Vu Thang, Nguyen Van Khoi, Pham Thi Thu Ha, Trinh Duc Cong, Hoang Thi Phuong, Nguyen Van Manh, Synthesis and charaterization of poly(N-vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetat), Journal of Science and Technology, 2014, 52 (3), 349-355.
3. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Văn Khôi, Nguyễn Văn Mạnh, Nguyễn Trung Đức, Nghiên cứu ảnh hưởng của một số thông số tới quá trình trùng hợp của methacrylic acid và methyl methacrylat bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương, Tạp chí Hóa học, 2015, T. 53(1) 130-133.
4. Tran Vu Thang, Pham Thi Thu Ha, Nguyen Van Khoi, Nguyen Van Manh, Pham Thi Thu Trang, Studying reactivity ratios and physical properties of methacrylic acid - ethyl acrylat copolymer, Journal of Science and Technology, 2015, Vol 53, No 2, 180-187.