CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc
1.2.2. Các polyme tổng hợp
Polyme tổng hợp ngày càng giữ một vai trò quan trọng trong ngành công nghiệp dược phẩm, đặc biệt trong lĩnh vực nhả thuốc. Trong ngành công nghiệp dược truyền thống như sản xuất viên nén, polyme được sử dụng như chất kết dính cho viên để dính kết các thành phần trong viên lại với nhau. Trong các dạng bào chế tiên tiến và hiện đại thì polyme được sử dụng để bảo vệ dược chất, tránh mùi, kiểm soát quá trình nhả của thuốc, dẫn thuốc đến vị trí điều trị và làm tăng tính tương thích sinh học của thuốc [49]. Các polyme sử dụng như chất kết dính trong viên nén để tăng độ nhớt và kiểm soát quá trình chảy, chất nhũ hóa và chất phân tán. Polyme còn được sử dụng phổ biến như tác nhân phủ cho tá dược bao phim để tăng độ ổn định của thuốc, thay đổi đặc tính nhả và tránh mùi khó chịu của thuốc [50,51].
Ngoài dạng bào chế rắn, polyme còn được ứng dụng trong các dạng bào chế thuốc dạng lỏng như chất biến đổi tính lưu biến. Chúng được sử dụng để điều chỉnh độ nhớt của dung dịch hoặc chất ổn định nhũ hóa. Ứng dụng chính của polyme trong lĩnh vực dược phẩm là kiểm soát quá trình nhả thuốc. Trong lĩnh vực y-sinh, polyme được sử dụng như các vật liệu thay thế một số bộ phận trong cơ thể người.
Nhìn chung, đặc tính ưu việt của polyme trong các ứng dụng dược phẩm là khả năng tạo màng (dùng làm màng bao, lớp phủ), chất làm đặc (dùng để thay đổi tính lưu biến trong dạng bào chế cụ thể), tính gel hóa (kiểm soát quá trình nhả của thuốc), tính kết dính (chất kết dính cho quá trình tạo viên), tính tan phụ thuộc pH (kiển soát quá trình nhả trong điều kiện thay đổi pH), chất bảo quản hoặc bao bì đóng gói.
Trong kỹ thuật bào chế tá dược dạng viên, các polyme tổng hợp như các homopolyme tạo lưới của N-vinyl-2-pyrrolidon được thương mại hóa dưới tên các hệ chất nền đáp ứng kiểm soát quá trình nhả của thuốc theo cơ chế khuếch tán hoặc bào mòn. Các polyme không tan trong nước như polyethylen hoặc poly(alkymethacrylat) có thể được sử dụng. Trong các trường hợp, các chất nền được đưa vào bằng quá trình tạo viên hoặc quá trình đùn nóng chảy, trong đó dược chất được phân tán ở dạng bột. Bởi vì do đặc tính trơ của các vật liệu nền này trong dịch dạ dày, quá trình nhả thuốc chủ yếu theo cơ chế phân tán và quá trình nhả thuốc chủ yếu diễn ra trong hệ đường ruột. Thông thường các polyme tan trong nước được sử dụng để mang các thành phần dược chất dưới các dạng cụ thể như cấu trúc lớp, lõi hoặc không gian ba chiều. Quá trình nhả dược chất trong thời gian nhất định thường diễn ra theo cơ chế khuếch tán. Cụ thể, các vật liệu nền trương trong nước, sau đó hòa tan thuốc ở dạng rắn trong mạng lưới trương của chất nền, kết quả các dược chất sẽ khuếch tán trong mạng lưới trương. Các polyme này có thể tan trong hệ tiêu hóa, dẫn dến quá trình hòa tan vật liệu nền và nhả các thành phần dược chất.
1.2.2.1. Poly(N-vinyl pyrrolidon) và dẫn xuất - Poly(N-vinyl pyrrolidon)
Poly(N-vinyl pyrrolidon) (PVP) có tên thương mại là povidon được tổng hợp từ monome N-vinylpyrrolidon, cấu trúc hóa học của PVP được thể hiện trong hình 1.12.
Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon)
PVP được sử dụng rộng rãi trong các dạng bào chế rắn. Ứng dụng của nó như một chất kết dính trong các công thức dạng viên được biết đến nhiều trong ngành công nghiệp dược phẩm. Các polyme hoặc là thêm vào dưới dạng bột khô hoặc được hòa tan trong một dung môi khi được sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt ướt.
Việc sử dụng povidon như một tác nhân hòa tan cũng đã được biết đến trong công nghiệp. Ứng dụng của povidon với vai trò làm tác nhân phủ được đánh giá rất có hiệu quả. Bên cạnh đó povidon cũng được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế dạng lỏng nhờ đặc tính độ nhớt cao của nó. PVP được sử dụng như tác nhân phân tán và tạo độ nhớt hoặc là các tác nhân ổn định cho dung dịch và các dạng bào chế phân tán. Một số sản phẩm của PVP xuất hiện trên thị trường với tên thương mại là Plasdon, nổi bật là các sản phẩm của hãng BASF [52]. Trong sản xuất thuốc viên, Plasdon K và Polyplasdon được sử dụng phổ biến nhất. Tùy theo khối lượng phân tử (giá trị K) của sản phẩm mà có thể phân loại thành nhiều sản phẩm khác nhau như được trình bày trong bảng 1.5 [53].
Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon
Sản phẩm Chỉ số K Mw
Plasdon® C-12 10,2-13,8 4.000
Plasdon® K-12 10,2-13,8 4.000
Plasdon® C-17 15,5-17,5 10.000
Plasdon® K-17 16-17,5 10.000
Plasdon® K-25 24-26 34.000
Plasdon® C-30 29-32 58.000
Plasdon® K-29/32 29-32 58.000
Plasdon® K-90 85-95 1.300.000
Plasdon® K-90D 85-95 1.300.000
- Copolyme (VP-VA)
Copolyme (VP-VA) được chế tạo bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự do của vinylpyrolidon và vinyl acetat với tỷ lệ 6:4. Công thức cấu tạo của copolyme (VP-VA) được thể hiện trong hình 1.13.
Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA)
Copolyme (VP-VA) sử dụng rộng rãi như một tác nhân kết dính và chất nền trong dạng bào chế thuốc có kiểm soát. Ứng dụng phổ biến khác là tác nhân tạo màng. Một số sản phẩm thương mại và hãng sản xuất trên cơ sở copolyme (VP- VA) được sử dụng làm tá dược trên thị trường được trình bày tại bảng 1.6.
Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA)
Tên thương mại Hãng cung cấp
Kollodon VA 64 (VP/VA = 6/4) BASF (Đức)
Kollidon VA 64 Fine (VP/VA = 6/4) BASF (Đức)
Plasdon S-630 (VP/VA = 6/4) IPS (Hoa Kỳ)
Copolyme (VP-VA) có độ bám dính, độ đàn hồi và độ cứng rất tốt. Do vậy, khi sử dụng với vai trò làm chất kết liên kết ở hàm lượng cao có thể dẫn đến viên thuốc trở lên cứng và không bị rã trong thời gian yêu cầu quá trình giải phóng thuốc để cơ thể hấp thụ [54].
1.2.2.2. Polyvinyl ancol
Polyvinyl ancol (PVA) là một polyme tổng hợp tan trong nước được chế tạo thông qua quá trình thủy phân của polyvinyl acetat (có cấu trúc phân tử được đưa ra tại hình 1.14). PVA cũng có rất nhiều cấp độ tùy thuộc vào trọng lượng phân tử của chúng. Độ nhớt tỷ lệ thuận trực tiếp với trọng lượng phân tử của polyme.
Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol
PVA được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt, tác nhân ổn định cho nhũ tương, thành phần của thuốc cho nhãn khoa và các loại kem bôi. Polyme này được sử dụng làm dung dịch nước mắt nhân tạo và kính áp tròng với vai trò là chất bôi trơn. PVA cũng được nghiên cứu trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [55].
1.2.2.3. Các poloxam
Các poloxam là copolyme không ion và được chế tạo bằng phản ứng giữa propylen oxit và ethylen oxyt. Công thức cấu tạo của poloxam được thể hiện trong hình 1.15.
Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam
Cấu trúc của poloxam bao gồm phần giữa kỵ nước polypropylen oxit (PPO) bao quanh ở hai phía là các phần tương đối ưa nước polyethylen oxit (PEO). Ở tỷ lệ PEO / PPO 2: 1, khi các phân tử được đưa vào trong các dung môi, chúng hình thành cấu trúc micell trên nồng độ tới hạn tạo micell [56]. Poloxam được sử dụng rất nhiều trong công thức dược phẩm. Chúng được sử dụng chủ yếu như tác nhân hòa tan và nhũ hóa [57]. Poloxam cũng đã được sử dụng như tác nhân làm ướt trong thuốc mỡ và dạng gel, là tác nhân bôi trơn trong dạng thuốc điều trị táo bón.
Poloxam có thể tồn tại ở các dạng khác nhau (chất lỏng, gel, và rắn).
1.2.2.4. Polyethylen glycol và polyethylen oxit
Polyethylen glycol (PEG) được hình thành bởi phản ứng giữa ethylen oxit và nước với sự có mặt của chất xúc tác ở áp suất thấp. PEG có cấu trúc biểu diễn như trong hình 1.16, trong đó n thể hiện số lượng các nhóm oxyethylen.
Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol
Các PEG trên thị trường có trọng lượng phân tử và trạng thái vật lý khác nhau, ví dụ như PEG trọng lượng phân tử thấp là các chất lỏng (PEG 200-600).
Nhưng khi trọng lượng phân tử tăng lên, chúng biến thành dạng rắn. PEG có thể tan hoàn toàn trong nước mà không phụ thuộc vào trọng lượng phân tử. PEG không bị tác động bởi vi sinh vật. Với nhiều ưu điểm như vậy, PEG được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm. PEG với trọng lượng phân tử thấp đã được sử dụng như tác nhân phân tán, tác nhân tăng khả năng tan, tác nhân làm trộn lẫn giữa nước và dung môi. Với trọng lượng phân tử cao hơn, PEG được sử dụng như chất kết dính cho viên nén, tác nhân phủ, chất hoá dẻo cho hỗn hợp lớp phủ. Việc sử dụng PEG để cải thiện độ hòa tan của dược chất đã được biết đến. Tính ưa nước của PEG đã được ứng dụng trong việc phát triển các hệ dẫn thuốc mới.
Polyethylen oxit (PEO) là một homopolyme không ion có cấu trúc rất giống với PEG. Sự khác biệt là PEO là polyme có trọng lượng phân tử rất cao. PEO sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén. PEO ở nồng độ thấp được sử dụng như chất làm đặc. Mặc dù PEO hòa tan trong nước, khi kết hợp trong chất nền của viên, chúng đóng vai trò như là tác nhân kiểm soát quá trình nhả thuốc. PEO ở nồng độ thấp cũng được sử dụng như là chất tạo màng. Ma lulu và cộng sự [58] đã tổng quan, phân tích các ứng dụng của PEO làm tá dược với vai trò điều chỉnh quá trình nhả thuốc.
1.2.2.5. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit)
Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) được tổng hợp bởi phản ứng methyl vinyl ete và anhydride maleic. Một loạt các copolyme được chế tạo bằng cách phân tán chúng trong dung môi hoặc dung dịch muối khác nhau. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) được ứng dụng rộng rãi như là một tác nhân phủ trong quá trình kiểm soát giải phóng thuốc và phủ thành ruột. Các khả năng ứng dụng của poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) đã được Bożena Karolewicz và cộng sự [59]
nghiên cứu và đưa ra như: làm chất ổn định nhũ tương, tác nhân tạo độ nhớt và tác nhân tạo phức.
Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) 1.2.2.6. Các polymethacrylat
Các polymethacrylat là các polyme tổng hợp dạng cation và anion của dimethyl amino ethyl methacrylat, methacrylic acid và các este methacrylic acid với các tỷ lệ khác nhau. Chúng được tổng hợp thông qua các phản ứng trùng hợp của acrylic và methacrylic acid hoặc các este của chúng. Công thức cấu tạo chung của các polymethacrylat được mô tả trong hình 1.18.
Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat
Các polymethacrylat được ứng dụng rất nhiều trong ngành công nghiệp dược phẩm. Dạng phổ biến của các polyme này trong công nghiệp dược phẩm có tên thương mại Eudragit®. Các ứng dụng phổ biến nhất của polyme này đã được biết đến với vai trò làm chất phủ, chất pha loãng, chất kết dính cho viên nén và trong các công thức thuốc có tác dụng giải phóng thuốc kéo dài [60-62]. Một số dạng thương mại và ứng dụng của polymethacrylat được đưa ra tại bảng 1.7.
Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng trong công thức bào chế
Tên hóa học Tên thương mại
Độ hòa tan / thấm
Ứng dụng Poly(butyl methacrylat,
2-dimethylami noethyl methacrylat, methyl methacrylat) 1:2:1
Eudragit E Dịch vị dạ dày lên tới pH 5.0
Màng bao phim
Poly(ethyl acrylat, methyl
methacrylat) 2:1
Eudragit NE Không tan, có thể trương, độ thấm thấp
Tác nhân nhả thuốc kéo dài
Poly(methacrylic acid, methyl methacrylat) 1:1
Eudragit L pH đường ruột
>6.0
Tan trong ruột Poly(methacryIic acid,
ethyl acrylat) 1: 1
Acryl-EZE;
Eudragit
pH đường ruột
>5.5
Tan trong ruột
L 30 D-55;
Kollicoat MAE 30 DP;
Eastacryl 30D Poly(methacrylic acid,
methyl methacrylat) 1:2
Eudragit S pH đường ruột
>7.0
Tan trong ruột Poly(methyl acrylat,
methyl
methacrylat, methacrylic acid) 7:3:1
Eudragit FS 30D
pH đường ruột
>7.0
Tan trong ruột
Poly(ethyl acrylat, methyl methacrylat.
tri methyl amonioctyl methacrylat clorit) 1:2:0.2
Eudragit RL Không hòa tan, có thể trương, khả năng thẩm thấu cao
Tác nhân nhả thuốc kéo dài
Poly(ethyl acrylat, methyl methacrylat.
trimethylamonioethyl methacrylat clorit) 1:2:01
Eudragit RS Không hòa tan. có thể trương, khả năng thẩm thấu thấp
Tác nhân nhả thuốc kéo dài
1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat)
Copolyme (vinyl ancol / acrylic acid / methyl methacrylat) - povacoat là một polyme mới sử dụng trong ngành dược gần đây được phát triển bởi Công ty Cổ phần Hóa chất Daido ở Nhật Bản [63]. Povacoat là một polyme tổng hợp thu được bằng kỹ thuật trùng hợp nhũ tương của hai monome acrylic, đó là acid acrylic và methyl methacrylat (MMA), với PVA (hình 1.19).
Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat
Hiện nay trên thị trường chỉ có hai loại với trọng lượng phân tử khác nhau có giá trị thương mại. Povacoat® là một polyme tan trong nước, nhưng nên lưu ý rằng đây là polyme không tan hoàn toàn trong nước có thể do sự có mặt của các đơn vị kỵ nước (MMA) ở trong cấu trúc phân tử của chúng dẫn tới dung dịch không trong suốt. Một đặc điểm nổi bật về các tính chất hóa lý của polyme này là mức độ thấm oxi và khả năng chịu dầu cao ở dạng màng [64]. Chính vì vậy, Povacoat® được sử dụng như một chất nền cho việc chế tạo vỏ nang cứng và tác nhân phủ cho công thức bào chế dạng rắn. Vài ứng dụng khác như là chất kết dính cho quá trình tạo hạt ướt và chất nền cho sản phẩm phân tán dạng rắn, làm tác nhân hòa tan cho các loại thuốc tan kém trong nước[63-65].