CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc
1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid
- Copolyme (methacrylic acid-methyl methacrylat)
Phản ứng đồng trùng hợp copolyme methacrylic acid-methyl methacrylat (MAA-MMA) được miêu tả tại hình 1.20.
Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA)
Sự phụ thuộc của khả năng tham gia phản ứng của MAA và MMA trong quá trình đồng trùng hợp cũng như tốc độ tạo thành copolyme vào bản chất của dung
môi (hỗn hợp dioxan- nước, DMSO, acid axetic và toluen) đã được nghiên cứu. Có thể thấy rằng trong tất cả các môi trường kể trên, trừ acid axetic, các giá trị r1 và r2
mô tả quá trình đồng trùng hợp với độ chuyển hoá cao trong khi trong môi trường acid axetic (bắt đầu từ độ chuyển hoá 60%) đã quan sát được độ lệch khỏi thành phần copolyme được xác định nhờ tính toán [68].
Quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA trong isopropyl ancol cũng được nghiên cứu bằng các phương pháp động học, tán xạ laze và 1C-NMR. Tương quan được thiết lập giữa sự phụ thuộc của tốc độ đồng trùng hợp, KLPT trung bình biểu kiến, các hệ số khuếch tán vào tỷ lệ monome [69].
Quá trình đồng trùng hợp methacrylic acid và [14C]- methyl methacrylat được tiến hành với nền là polyethylen glycol (PEG). Thành phần và cấu trúc của phức được xác định bằng kỹ thuật NMR và các phép đo phóng xạ. Kết quả cho thấy thành phần copolyme phụ thuộc vào thành phần của hỗn hợp monome ban đầu. Khả năng phản ứng được tính toán và so sánh với các hệ số đồng trùng hợp mà không có nền. Kết quả cho thấy PEG làm thay đổi khả năng phản ứng của các monome và động học của quá trình [70].
Aphale Sanjtvani và cộng sự [71] đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc vi cầu rỗng với nhiều loại vật liệu như polycarbonat, canxi silicat rỗng, HPMC Phtalen, Eudragit S100, Eudragit L 100. Để dẫn nhiều loại thuốc khác nhau và giải phóng chậm trong dạ dày, tác giả đã tiến hành nghiên cứu khả năng tương thích của polyme Eudragit với thuốc bằng cách trộn tỷ lệ thuốc/polyme là 1:1 để ở nhiệt độ phòng trong thời gian 3 tháng. Bằng phương pháp phổ hồng ngoại đã chỉ ra ra rằng giữa tá dược và polyme có sự tương hợp. Khi nghiên cứu lượng thuốc giải phóng ra thấy rằng khi tăng nồng độ polyme thì lượng thuốc giải phóng ra giảm. Lượng
thuốc giải phóng ra sau 8 giờ đối với hệ S2 là 72,8%, với hệ RS2 là 74,14% và đối với hệ dẫn thuốc này tồn tại trong môi trường dạ dày trung bình khoảng 12 giờ.
Hosseinali Tabandeh [72] đã tiến hành nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạo viên nén trên cơ sở nền ethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit S100 được nén trực tiếp để dẫn thuốc Aspirin. Sau đó nghiên cứu quá trình nhả thuốc của viên nén đó. Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã chỉ ra rằng khi sử dụng chất nền ethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit RS100 (với các hàm lượng 10, 20 và 30% Eudragit RS100) để tạo viên nén với thuốc Aspirin. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 10% sau thời gian 2 giờ thì hàm lượng thuốc được nhả khoảng 38 %, sau 4 giờ là 70% và sau 8 giờ là 95%. Còn đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 20% thì sau thời gian 2 giờ lượng thuốc nhả ra 30%, sau 4 giờ là 55% và sau 8 giờ là 70%. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 30% thì lượng thuốc nhả ra sau 2 giờ là 22%, sau 4 giờ là 38% và sau 8 giờ là 55%.
Vikas Jain và Ranjit Singh [73] đã nghiên cứu phát triển và đặc tính của Eudragit RS 100 tạo vi cầu xốp và sử dụng polysaccharit tự nhiên để giải phóng thuốc ở trong ruột. Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol mang trên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương. Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu ở các công thức khác nhau. Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng phương pháp chụp ảnh SEM. Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau đã được nghiên cứu và kết quả được đánh giá bằng động học của quá trình. Trong thời gian đầu lượng thuốc nhả ra từ vi hạt khoảng 17-30%, lượng thuốc giải phóng ra sau thời gian 8 giờ là khoảng 54-83%.
Ambrogi cùng với nhóm tác giả [74] đã tiến hành nghiên sử dụng Eudragit và hydrotalcite như là hệ anion clay composit để dẫn diclofenac trong ruột. Trong
nghiên cứu này, tác giả đã nghiên cứu tạo vi cầu rỗng của MgAl-hydrotalcite (HTlc) và hệ polyme Eudragit- S hoặc Eudragit-L để dẫn thuốc diclofenac (DIK) trong ruột. Các vi hạt được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dầu – trong – dầu, với tỷ lệ HTlc-DIK/polyme là 1/5 hoặc 1/10. Để cải thiện tính chất của vi cầu rỗng, bổ sung 7-13 ml axeton – ethanol vào hợp phần HTlc-DIK/polyme ở trên. Tiến hành thí nghiệm để kiểm tra lượng thuốc giải phóng ra từ vi cầu hạt tác giả rút ra rằng: Đối với vi cầu rỗng chỉ sử dụng Eudragit thì, lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 26-35 %, trong thời gian 25-30 phút, tại pH = 6.8. Còn đối với vi cầu rỗng sử dụng hệ HTlc-DIK/polyme thì lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 70%, sau thời gian 6-8 h, tại pH = 7,5.
Dan Li và cộng sự [75] đã nghiên cứu sử dụng màng bao EUDRAGIT- S100 đề bao phim viên nén có chứa protein. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của chiều dày ES100 đến quá trình giải phóng thuốc theo thời gian, theo pH và quá trình giải phóng thuốc in vitro trong cơ thể người.
Khan MZ và cộng sự [76] đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng viên nén giả dược lactose trong ruột khi sử dụng hai loại màng phủ là Eudragit S100 và L100- 55. Sự kết hợp hai loại màng phủ này được nghiên cứu tại các tỉ lệ khác nhau. Các viên nén phủ màng bao được thử nghiệm quá trình hòa tan tại pH trong khoảng 5,5 - 7. Từ những kết quả thu được từ sự phân hủy các viên giả dược chứng tỏ rằng khả năng rã của viên nén nghiên cứu phụ thuộc vào : sự kết hợp polyme dùng để phủ lên các viên nén, pH của môi trường tan rã và mức độ phủ của màng nên viên nén.
Apurba Saker và cộng sự [77] đã nghiên cứu quá trình giải phóng thuốc tegretol chống co gìật của viên nén trong cơ thể với màng phủ là EUDRAGIT RS PO và RL PO. Viên nén được điều chế bằng phương pháp nén trực tiếp sử dụng
màng phủ là RS PO và RS PO kết hợp với RL PO theo tỉ lệ khác nhau. Quá trình giải phóng thuốc được nghiên cứu bằng phương pháp USP. Qua phân tích đánh giá khả năng tương quan của các loại màng phủ đã cho thấy rằng với màng phủ RSPO khả nang giải phóng thuốc chậm hơn so với sự kết hợp hai loại màng phủ RS PO và RL PO.
Katerina Dvorackova và cộng sự [78] đã nghiên cứu bào chế viên nén có màng phủ EUDRAGIT kết hợp với cellulose để điều chỉnh quá trình hòa tan của viên nén trong các môi trường khác nhau. Qúa trình bào chế viên nén với màng phủ EU kết hợp với cellulose theo đúng tiêu chuẩn của dược điển Châu Âu đã được tiến hành và nghiên cứu quá trình hòa tan viên nén tại pH bằng 6.8 tương ứng với pH của ruột non. Kết quả nghiên cứu in Vitro cho thấy rằng tỉ lệ EU và cellulose 1: 1 là tương thích nhất cho quá trình hòa tan viên nén trong ruột non trong 12 giờ.
Renuka Khatik và cộng sự [79] đã nghiên cứu khả năng hướng đích của màng phủ nano chitosan và nano chitosan kết hợp ES100 làm màng phủ với việc sử dụng Curcumin làm dược chất.
Nguyễn Tài Chí và nhóm tác giả [80] đã nghiên cứu nền dính cho dạng thuốc dán với thành phần cơ bản là các polyme eudragit và các chất hóa dẻo có khả năng đáp ứng yêu cầu của thuốc dán. Đề tài đã tiến hành nghiên cứu một số công thức cơ bản của nền dính để ứng dụng vào sản xuất dạng thuốc dán hấp thụ qua da, và bước đầu đã đánh giá được mức độ dính của một số công thức sẽ phù hợp cho từng loại thuốc dán có hoạt chất và cơ chế phóng thích hoạt chất khác nhau.
Công ty Cổ phần Dược Danapha [81] đã sử dụng Eudragit L100 cùng với một số loại tá dược khác như: Lactose, Cassava starch, Aerosil, Magie stearat, Talc, Titanium dioxit, Sunset Yellow color, Polyethylen glycol 6000 kết hợp với
Amitriptyline hydrocholoride chế tạo thuốc Amitriptylin có tác dụng chống trầm cảm, giảm lo âu, an thần…
- Copolyme (methacrylic acid-ethyl acrylat)
Theo Dược điển châu Âu 2005, copolyme (methacrylic acid-ethyl acrylat) (1:1) là copolyme của methacrylic acid (MAA) và ethyl acrylat (EA) có KLPT trung bình khoảng 250.000. Tỷ lệ nhóm carboxylic so với nhóm este khoảng 1:1.
Sản phẩm có thể chứa các chất hoạt động bề mặt phù hợp như natri dodecyl sunfat hay polysorbate 80. Hàm lượng đơn vị methacrylic acid không dưới 46% và không quá 50,6% về khối lượng (tính theo chất khô). Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) được miêu tả tại hình 1.21.
Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA)
Trong phòng thí nghiệm copolyme của methacrylic acid (MAA) và ethyl acrylat (EA) thường được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương với các hệ nhũ hóa khác nhau trong sự có mặt của chất khơi mào gốc tự do [82].
Bajaj và cộng sự nghiên cứu quá trình đồng trùng hợp methacrylic acid và ethyl acrylat trong môi trường nước có mặt chất nhũ hóa với MAA là thành phần chính (53,7-82,3% mol). Nghiên cứu cho thấy độ bền nhũ tương là một hàm của nồng độ và bản chất của chất nhũ hóa (không ion hay anionic). Copolyme được đặc trưng bằng phổ IR và 1H-NMR. Các hằng số đồng trùng hợp của cặp (MAA-EA) được xác định bằng phương pháp sai số bình phương tối thiểu phi tuyến trong phương sai. Sự phân tán của monome trong pha nước và pha hữu cơ được nghiên cứu bằng kỹ thuật sắc ký khí [83].
Sự thay đổi cấu trúc của các hạt keo copolyme của EA và MAA (0-70%) khi thêm kiềm (pH~9) hoặc methanol đã được nghiên cứu. Ngoài thời gian nạp hỗn hợp monome, hàm lượng methacrylic acid trong copolyme cũng có ảnh hưởng đến quá trình hòa tan của các hạt phân tán được tổng hợp bằng quá trình đồng trùng hợp nhũ tương bán liên tục. Thời gian nạp liệu càng kéo dài thì hàm lượng chất rắn polyme càng cao và hàm lượng acid trong copolyme càng giảm và quá trình hòa tan của các hạt phân tán càng bị hạn chế [84].
Trong công nghiệp, quá trình tổng hợp copolyme của MAA và EA cũng được thực hiện bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương gốc tự do. Natri lauryl sunfat loại dùng cho thực phẩm được sử dụng làm chất nhũ hóa sơ cấp cùng với một chất hoạt động bề mặt không ion khác là polysorbat 80 cùng làm chất nhũ hóa.
Mặc dù các chất tạo nhũ này khá hiệu quả trong việc tổng hợp polyme dạng nhũ tương nhưng viên nén được bao bằng polyme này có thể nhạy hơn đối với dung
dịch nước, kể cả dịch dạ dày. Hiện tượng này là do đặc tính ưa nước của natri lauryl sunfat, do đó hiệu quả trong dịch dạ dày có thể giảm [85].
Quá trình trùng hợp nhũ tương bán liên tục cũng được sử dụng để tổng hợp các polyme của methacrylic acid và ethyl acrylat. Khối lượng phân tử trung bình của các polyme thu được trong khoảng 140.000-280.000 và chỉ số đa phân tán từ 2,5 đến 10 (Mw/Mn). Các hạt polyme là đơn phân tán với kích thước hạt trung bình nhỏ hơn 0,15 micron và độ lệch chuẩn nhỏ hơn 0,045. Thành phần polyme ổn định và không tan trong môi trường acid có pH trong khoảng 1 đến 5 [86].
Copolyme của MAA và EA được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương trong sự xuất hiện của chất nhũ hóa ion và không ion, ở 850C, sử dụng kalipersulfat như một chất khơi mào đã được nghiên cứu bởi Manjeet Jassal và cộng sự [87]. Copolyme của MAA và EA được tổng hợp bằng cách kết hợp với diallyl phthalat (DAP) với nồng độ khác nhau (0-1.7% mol so với tổng monome) trong thành phần nguyên liệu ban đầu. Cấu trúc của các copolyme được đặc trưng bằng phổ IR và phổ NMR. Sự ảnh hưởng của pH dung dịch copolyme khác nhau (pH = 3 - 10) lên độ nhớt đã được nghiên cứu. Bên cạnh đó, ảnh hưởng của thành phần copolyme, nồng độ chất tạo lưới ban đầu, tốc độ nạp monome lên độ nhớt đã được nghiên cứu ở pH=8. Kết quả nghiên cứu cho thấy mức độ phân bố của các đơn vị MAA và EA trong chuỗi polyme phụ thuộc vào hằng số đồng trùng hợp và nồng độ tương ứng của các monome ban đầu.
Gonzalex và cộng sự [88] đã tiến hành nghiên cứu sử dụng hệ polyme Eudragit L-100 and L-30D-55 để bao bọc nano axethyl salicylic acid dẫn vào trong ruột. Quá trình giải phóng ASA đã được khảo sát và đưa ra kết quả, ở thời gian ban đầu đến 120 phút thì lượng ASA giải phóng ra từ 15-20%. Từ 120 phút đến 140
phút lượng ASA giải phóng ra khoảng 90%, tốc độ giả phóng thuốc thay đổi không đáng kể cho đến thời gian khoảng 240 phút.
Anroop B Nair và nhóm tác giả [89] đã công thức hóa và đánh giá Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc dược chất Esomeprazole magnesium trihydrat, dùng chất ức chế proton để sử dụng trong ruột. Viên nén có lõi khác nhau đã được chế tạo và xây dựng công thức để lựa chọn dựa trên cơ sở thời gian phân rã. Từ đó sử dụng Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc sử dụng trong ruột. Kết quả nghiên cứu về thời gian phân rã và tốc độ phân rã đã chỉ ra rằng viên nén bị phân rã không đáng kể, nghiên cứu sự ổn định thấy được viên nén có tính ổn định trong thời gian 3 tháng.
Nghiên cứu cũng chỉ ra có thể sử dụng một lượng tối thiểu 8% Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc Esomeprazole.
Gần đây, các hệ dẫn thuốc tới đại tràng đã thu hút được nhiêu sự quan tâm của các nhà khoa học vì đại tràng là một nơi thích hợp cho việc đẫn các phân tử ổn định và không ổn định. Đồng thời đại tràng cũng là nơi xảy ra một số bệnh đặc biệt như ung thư đại tràng, viên loét đại tràng, các bệnh về nhiễm trùng và táo bón.
Nhiều nhà nghiên cứu đã sử dụng hệ dẫn thuốc tới đại tràng mà quá trình nhả thuốc phụ thuộc vào pH và thời gian. M.Zahirul và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc tới đại tràng thông qua đường uống trong đó có sử dụng kết hợp hai tá dược Eudragit L100-55 và Eudragit S100 cho thuốc an thần dạng viên nén [90].
Viên nén được phủ với lớp phủ có chứa thành phần Eudragit L100-55 / Eudragit S100 với các tỷ lệ khác nhau là 1:0 ; 4:1 ; 3:2 ; 1:1 ; 2:3 ; 1:4 ; 1:5 và 0:1. Độ rã thuốc thu được cho thấy tỷ lệ rã phụ thuộc vào sự kết hợp của các polyme sử dụng tạo lớp phủ ; pH của môi trường và độ dày của lớp phủ. Đường nhả thuốc có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi các tỷ lệ của hai polyme trong khoảng pH=5.5 – 7.0 trong đó các polyme tan trong nước và công thức phủ là sự kết hợp của hai
polyme có thể khắc phục được pH cao trong dạ dày. Kết quả cũng cho thấy việc kết hợp hai loại polyme trên có thể sử dụng thành công cho hệ dung dịch để phủ lên viên nén với mục tiêu dẫn thuốc tới đại tràng và có thể điều chỉnh dẫn thuốc ở một số tỷ lệ mong muốn của vùng đường ruột của hệ tiêu hóa trên cơ sở pH thay đổi [88-90].
Để tăng tỷ lệ nhả thuốc và độ ổn định trong thời gian bảo quản của viên pellet được phủ bởi ethylcellulose thì Kollicoat MAE 100P đã được sử dụng kết hợp với ethylcellulose. Theo đó, H.Kranz và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu mức độ nhả của vatalanid succinat từ viên pellet và tính ổn định của sản phẩm. Khi thêm 15-45% Kollicoat MAE100P vào thành phần lớp phủ thì mức đô nhả thuốc tăng lên đáng kể. Mức độ hòa tan ở pH thấp tăng là do khả năng thẩm thấu của Kollicoat MAE 100P đối với thuốc là cao hơn so với ethylcellulose. Ở pH cao, tỷ lệ hòa tan của thuốc là do quá trình tan của polyme trong ruột. Khi nghiên cứu tính ổn định của viên pellet trong cả điều kiện thường (25oC, độ ẩm 60%) và điều kiện khắc nghiệt hơn (40oC, độ ẩm 75%) thì kết quả cho thấy rằng việc thêm Kollicoat vào thành phần lớp phủ có thể khắc phục được tính không ổn định của viên nén trong thời gian bảo quản cả ở điều kiện thường cũng như điều kiện khắc nghiệt hơn [91].
Các vật liệu phủ được ứng dụng rộng rãi để ổn định các dạng thuốc dễ bị phá hủy bởi acid dạ dày hoặc enzym, tránh việc tiếp xúc giữa dược chất với dịch dạ dày và dẫn thuốc tới hệ tiêu hóa sau đó. Các vật liệu phủ polyme tan trong ruột như các polyme của polymethacrylat thường được sử dụng. Các polyme này không tan trong dạ dày là do các nhóm chức acid không ion hóa, nhưng chúng sẽ hòa tan trong dịch của ruột bằng cách hình thành các muối với chất kiềm hoặc các amin.
Ảnh hưởng của tính trung hòa của poly(methacrylic acid-co-ethyl acrylat) (Eudragit L30-D55) đến tính chất nhả thuốc của polyme đã được nghiên cứu trong