CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc
1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon
Copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA) có tên thương mại copovidon. Copolyme (VP-VA) là sản phẩm quá trình đồng trùng hợp giữa N-vinyl pyrrolidon và vinyl acetat. Phản ứng tổng hợp được miêu tả như trong hình 1.22.
Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat)
Copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) trong dược trong dạng thuốc rắn. Trong viên nén, dung dịch povidon được sử dụng như chất kết dính trong quá trình tạo hạt ướt. Ngoài ra, povidon cũng được sử dụng ở dạng khô và tạo hạt bằng cách thêm dung dịch nước, alcohol. Povidon được sử dụng như một chất hòa tan trong dạng thuốc dùng cho đường uống và ngoài ruột. Kết quả cho thấy copovidon tăng tính hòa tan của các thuốc hòa tan thấp từ dạng rắn. Dung dịch povidon có thể sử dụng như chất tạo màng hoặc chất kết dính khi phủ các thành phần hoạt chất dược dụng ở dạng viên pellet. Theo thống kê về tổng hàm lượng povidon sử dụng làm tá dược cho thấy khoảng 10-25% được sử dụng làm chất mang cho thuốc, trên 5% được sử dụng làm chất kết dính, trên 5% được sử dụng làm tác nhân tạo huyền phù, 2-10% được sử dụng làm tác nhân phân tán và 0.5-5% được sử dụng như chất kết dính, chất hòa tan cho viên nén và chất phủ cho viên pellet [97].
Copolyme (VP-VA) kết hợp với dược chất để tạo ra các dạng thuốc khác nhau nhả có kiểm soát. Thuốc và polyme được kết hợp với nhau trong quá trình đùn-nóng chảy, tạo ra sản phẩm thuốc dưới dạng viên nén. Polyme này có vai trò tăng khả năng phân tán và hòa tan của các thành phần dược chất. Các vòng pyrrolidon có thể tạo liên kết hydro, liên kết này tạo thuận lợi cho tính tan và tương tác của các thành phần hoạt động. Hỗn hợp polyme phân tán thuốc và tăng hoạt tính sinh học bằng cách ngăn các hoạt chất dược dụng từ quá trình tái kết tinh khi tương tác với dịch dạ dày [98].
Copolyme (VP-VA) được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm và các ngành công nghiệp mĩ phẩm. Tuy nhiên, trong các ứng dụng, điều cần thiết là các copolyme phải thể hiện tính tan tốt trong nước. Đặc tính này là đặc trưng của copolyme có cấu trúc tương đối đồng đều. Tính đồng nhất trong cấu trúc copolyme,
cấu trúc chuỗi phân tử của nó. Tùy thuộc vào phương pháp tổng hợp mà các đơn vị không ưa nước (các monome VA) có thể phân bố tự do trong copolyme như ở đầu mạch, hoặc 1 cách ngẫu nhiên trên mạch chính hay ở trong các ô trống liên kết giữa các khối. Việc tổng hợp được 1 copolyme VP/VA đồng nhất là rất khó khăn do các monome VA kém hoạt động hơn monome VP, và sau đó, phản ứng sẽ dẫn tới việc hình thành các khối VA trong quá trình đồng trùng hợp. Vì vậy, sự hiện diện của các khối VA trong 1 copolyme không đồng nhất sẽ làm giảm khả năng tan của nó.
Do mức độ phản ứng của hai monome là khác nhau, nhiều nghiên cứu cho thấy mức độ phản ứng của monome NVP là cao hơn VA do đó thành phần copolyme có xu hướng không đồng nhất trong quá trình đồng trùng hợp. Bất kỳ sự khác biệt nào đó trong tốc độ phản ứng của comonome cũng có thể làm thay đổi chuỗi copolyme đang phát triển. Nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau đã được nghiên cứu để chống lại sự thay đổi này, bao gồm việc thêm từng phần monome vào thiết bị phản ứng, kiểm soát tốc độ cấp monome vào thiết bị phản ứng hoặc kiểm soát các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của các monome [96]. PVP / VAC được tổng hợp tuyến tính ngẫn nhiên từ n-vinyl-2-pyrrolidon và vinyl acetat theo một tỷ lệ khối lượng của 6:4. So với homopolyme PVP, copolyme PVP / VAC có tính ưa nước thấp hơn, nhiệt độ hóa thủy tinh thấp hơn, và mềm dẻo hơn. Tỷ lệ thành phần copolyme có thể ảnh hưởng đến tính tan và đặc tính nhả sinh học của các dạng thuốc tạo thành [99].
Poly(vinyl acetat- N-vinyl pyrrolidon) có thể được tổng hợp trong dung dịch hoặc trùng hợp khối theo cơ chế gốc tự do. Mỗi phương pháp có phạm vi ứng dụng khác nhau cũng như ưu nhược điểm khác nhau. P(VP-VA) trùng hợp trong dung dịch sẽ khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp khối là hiện tượng quá nhiệt cục bộ. Độ nhớt của môi trường nhỏ nên sự khuấy trộn tốt hơn. Trùng hợp
dung dịch được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu quy luật của trùng hợp gốc. Độ trùng hợp trung bình tỷ lệ thuận với nồng độ monome. Do vậy khi pha loãng monome sẽ làm giảm trọng lượng phân tử trung bình của polyme thấp hơn so với trùng hợp khối, đồng thời vận tốc trung bình giảm. Độ trùng hợp có thể giảm do phản ứng chuyển mạch lên dung môi.
Copolyme (N-vinyl pyrrolidon - vinyl acetat) được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp gốc tự do trong dung dịch. Ảnh hưởng của điều kiện phản ứng tới quá trình đồng trùng hợp và mối liên hệ giữa độ chuyển hoá và thành phần của copolyme đã được nghiên cứu. Các kết quả phân tích nhiệt vi sai quét (DSC) và xác định 13C-NMR cho thấy quá trình đồng trùng hợp khá phù hợp với phương trình thành phần copolyme của Lewis và Mayo. Sự phân bố liên tục của 13C-NMR được hồi quy với dữ liệu tính toán trên cơ sở mô hình ngắt mạch của quá trình đồng trùng hợp (Mô hình mạch Markov bậc 1) [100].
Phương pháp tổng hợp copolyme (VP-VA) trong dung dịch theo cơ chế gốc tự do cũng được sử dụng để xác định khả năng phản ứng của các monome ban đầu.
Theo đó, quá trình tổng hợp được tiến hành với các tỷ lệ monome khác nhau và sử dụng AIBN làm chất khơi mào. Đặc trưng của copolyme thu được được xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố, phổ khối lượng, phân tích nhiệt TGA và hằng số tốc độ của các monome được xác định bằng phương pháp Kelen-Tudor.
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ phản ứng của monome VP là tương đối cao so với monome VA [101].
Khả năng hòa tan của copolyme thu được phụ thuộc sự phân bố và trận tự sắp xếp của các đơn vị monome trên mạch chính. Tính tan trong nước của PVP/VA được quyết định bởi toàn bộ cấu trúc của phân tử. Khi VP có thành phần nhiều hơn
thì copolyme có khả năng tan trong nước. Ngược lại khi VA có thành phần nhiều hơn thì copolyme thu được không thể tan trong nước. Do đó, việc nghiên cứu cách thức tổng hợp, tỷ lệ monome ban đầu và tỷ lệ nạp liệu các monome thành phần trong quá trình phản ứng để thu được copolyme đồng nhất là vô cùng quan trọng.
Để khảo sát tính đồng nhất của copolyme thu được, một loạt copolyme được tổng hợp với các tỷ lệ monome khác nhau và sự phân bố đồng nhất trên mạch chính đã được tổng hợp và nghiên cứu tính tan. Khi tỷ lệ mol VP/VA gần như đồng nhất, sự phân bố liên tục giữ vai trò quan trọng trong khả năng hòa tan của copolyme thu được. Cấu trúc càng đồng nhất, khả năng tan trong nước càng tốt và điểm đục sẽ cao hơn. Điều này là do sự cân bằng giữa lực ưa nước và kị nước trong dung dịch [102].
Copolyme của NVP và VA cũng được trùng hợp khối theo cơ chế gốc tự do.
Thành phần của các copolyme này được xác định bằng phổ khối lượng, khả năng phản ứng của các comonome được xác định bằng phương pháp Kelen-Tudos và phương pháp sai số thực nghiệm tối thiểu phi tuyến. Hằng số tốc độ phản ứng của mỗi monome là rVA=2,56 và rVA =0,33.
Đặc điểm của quá trình trùng hợp khối là quá trình trùng hợp tiến hành với các monome lỏng tinh khiết, có thể khơi mào theo phương pháp nhiệt, quang hoặc sử dụng chất khơi mào. Ngoài một lượng nhỏ chất khơi mào trong khối polyme chỉ còn một số monome chưa tham gia phản ứng. Do đó sản phẩm của quá trình trùng hợp nhận được rất tinh khiết, nhưng có nhược điểm là nếu thực hiện phản ứng ở một lượng lớn thì khi mức hiệu suất chuyển hóa cao, độ nhớt của hỗn hợp phản ứng lớn, khả năng dẫn nhiệt kém và khó khăn trong quá trình khuấy trộn, dễ quá nhiệt cục bộ.
Trong công nghiệp copolyme của NVP và VA được tổng hợp qua các bước:
trộn một phần NVP với VA trong nước, gia nhiệt, thêm hệ khơi mào oxi hoá- khử và phần NVP còn lại. Phản ứng được tiếp tục và dung dịch sản phẩm được sấy phun. Ưu điểm của quá trình này là đơn giản, độ an toàn cao và không gây ô nhiễm môi trường [103].
Copolyme của NVP và VA có hàm lượng monome NVP dư rất thấp,
<100ppm và thường chỉ khoảng 50ppm, được tổng hợp theo một chu kỳ sản xuất rất ngắn nhờ quá trình xử lý dung dịch polyme sau trùng hợp ở nhiệt độ cao, khoảng 120-150oC dưới áp suất có mặt chất khơi mào nhiệt độ cao, trong khoảng thời gian từ 1-4 giờ [104].
Copolyme của NVP và VA khâu mạch cũng được tổng hợp từ quá trình trùng hợp gốc tự do. Sản phẩm có tỷ lệ khối lượng NVP từ 60-85%, VA từ 15-40%
và khoảng 1-5% tác nhân khâu mạch. Ưu điểm của sản phẩm là có tính chất hoà tan và rã chậm hơn so với homopolyme polyvinyl pyrrolidon [105].
Kollidon VA 64 được ứng dụng để tạo lớp phủ lên viên nén ưa nước bằng phương pháp tạo hạt ướt. Kết quả nghiên cứu cho thấy copolyme (VP-VA) không những có tác dụng làm tăng tính chất cơ lý của viên nén (giảm tính dễ vỡ của viên) mà còn làm giảm quá trình hấp thụ nước từ không khí trong điều kiện khí hậu nhiệt đới (ở nhiệt độ 25oC, độ ẩm 75%) [106].
Ảnh hưởng của Kollidon RS đến tính chất nhả của Albuterol sulphat từ viên nén đã được Walid Sakr và cộng sự nghiên cứu [107]. Mục đích của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả sử dụng tá dược Kollidon SR cho viên nén Albuterol Sulphat so với các polyme khác như hydroxyl propyl methyl cellulose K15M, Carbopol 17G NF và Eudragit L100-55. Tính chất cơ lý của viên nén được cải thiện đáng kể khi
tăng hàm lượng của Kollidon SR hoặc các polyme khác. Kollidon SR có thể duy trì tính đồng nhất của viên nén trong suốt quá trình hòa tan, điều này có được là do thành phần không hòa tan trong nước, polyvinyl acetate, chiếm khoảng 80% khối lượng Kollidon SR, trong khi PVP chỉ chiếm 20% khối lượng.
Draganoiu E. và cộng sự [108] đã nghiên cứu đánh giá tính chất vật liệu poly(vinylpyrrolidon-vinyl acetat) trên cơ sở như một tá dược kết dính nhằm kéo dài tốc độ phân giải cho thuốc tan trong nước. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ polyme, ảnh hưởng của pH, ảnh hưởng của thành phần polyme tới động học quá trình giải phóng Higuchian. Các kết quả thu được cho thấy tính chất phân giải thuốc ở hàm lượng polyme cao giữa viên nén được chế tạo từ hai phương pháp nén ép trực tiếp và phương pháp tạo viên ướt là khác nhau đáng chú ý, kết quả cũng cho thấy việc sử dụng tá dược poly(vinylpyrrolidon-vinyl acetat) làm chất nền thuốc dạng viên nén giúp cho tốc độ phân giải thuốc khong phụ thuộc vào pH.
Để hiểu rõ hơn về cơ chế quá trình nhả thuốc từ viên nén trên cơ sở tá dược Kollidon SR và ứng dụng các thuyết toán học thực tế để mô tả định lượng quá trình nhả thuốc của các hệ thuốc tiên tiến hiện nay. Siepmann và cộng sự đã nghiên cứu mô hình nhả thuốc từ viên nén trên cơ sở PVP-VA [109]. Tính chất của các viên nén trên cơ sở Kollidon SR với các hàm lượng diprophylline khác nhau đã được nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. các tính chất này bao gồm xác định đặc tính nhả thuốc trong môi trường HCl 0,1M và dung dịch đệm phosphat pH=7.4, theo dõi những thay đổi về kích thước viên nén, hình thái học trong môi trường nhả thuốc.
Việc so sánh các chất kết dính khô khác nhau cho quá trình chế tạo thuốc dạng cuộn nén hoặc hạt khô đã được nghiên cứu bởi Herting MG cùng các cộng sự
[110]. Nghiên cứu dựa trên cơ sở sử dụng các polyme copovidon, crospovidon và cellulose với các kích thước hạt khác nhau làm chất kết dính cho viên nén. Kết quả cho thấy rằng viên nén chứa copovidon có tốc độ phân rã chậm hơn hẳn so với viên nén sử dụng crospovidon. Viên nén sử dụng hai loại tá dược này đều làm tăng độ bền kéo của viên nén, crospovidon là thích hợp hơn với viên nén không bọc.
Một số nghiên cứu chỉ ra rằng việc kết hợp giữa Kollidon VA 64 và Povidon là phù hợp cả cho việc chế tạo viên nén theo phương pháp ép trực tiếp và phương pháp tạo hạt ướt [111,112].
Takahoro và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các polyme PVP, PVP/VA với các khối lượng phân tử khác nhau đến đặc tính phân rã của thuốc Indomethacin. Tác giả đã cho thấy các polyme PVP và PVP/VA có tương tác bền với thuốc ở trạng thái rắn bởi liên kết hydro kết hợp với acid carboxylic trong phân tử thuốc. Các kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng với 5-30% khối lượng các copolyme không gây ảnh hưởng tới dược tính của sản phẩm [113].
Dashevsky và cộng sự đã nghiên cứu đặc tính phân rã không phụ thuộc pH trên cơ sở thuốc dạng pellet bao phim. Bằng cách kết hợp các chất phân tán trung tính như Kollicoat SR 30D (phân tán trong nước nhờ polyvinyl acetat) và Kollicoat MEA 30DP (phân tán trong nước nhờ methacrylic acid và ethyl acrylat copolyme) làm tá dược bao phủ pellet, việc thay đổi tỷ lệ hoặc hàm lượng giữa hai polyme có thể làm thay đổi tính chất phân rã phụ thuộc hoặc không phụ thuộc pH của thuốc.
Hai polyme này có thể sử dụng độc lập như từng lớp riêng biệt hoặc được trộn hợp với nhau. Nghiên cứu đã cho thấy, sự phân giải không phụ thuộc pH của thuốc chỉ đạt được ở mức độ bao phủ 10% polyme với tỷ lệ hai polyme Kollicoat SR và Kollicoat MAE là 90/10 [114].
Sakr cùng nhóm tác giả [115] đã nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của Kollidon SR đến sự phát triển của viên nén giải phóng kéo dài Albuterol Sulphat và so sánh với các polyme khác như hydroxypropyl Methylcellulose K15M, Carbopol 71G NF, Eudragit L100-55. Kết quả cho thấy, đặc tính kỹ thuật của viên nén được cải thiện bởi nồng độ của Kollidon SR hoặc tăng thêm tỷ lệ các polyme khác. Các sản phẩm trên thị trường cho giải phóng đến 99,7% thành phần thuốc trong vòng 8h, trong khi viên nén Kollion SR và HPMC với 30% w/w polyme giải phóng 92,7% và 92,9% tương ứng trong vòng 8h. Điều này được giải thích là do tính không hòa tan của viên nén trong nước, polyvinyl acetat (polyme kỵ nước) chiếm 80% thành phần của Kollidon SR trong khi polyme ưa nước (polyvinylpyrrolidon) chỉ chiếm 20%, do đó dễ dàng trong việc kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc của viên nén.
Võ Thùy Ngân [116] đã nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Diltiazem hydroclorit 90 mg. Sử dụng các polyme cho viên nén phóng thích kéo dài như Kollidon SR, HPMC, Eudragit RS PO 100, Precirol ATO 5, kết hợp với phương pháp bào chế dập trực tiếp điều chế viên nén phóng thích kéo dài và đánh giá độ giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn dược điển, kết quả là viên nén phóng thích kéo dài chứa diltiazem hydroclorid cho động học phóng thích hoạt chất bậc 0 và độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn dược điển.
* Định hướng nghiên cứu của luận án
Qua nghiên cứu các tài liệu tham khảo trong và ngoài nước liên quan đến quá trình sử dụng các polyme với vai trò làm tá dược cho thấy rằng tầm quan trọng của các polyme là rất lớn trong việc bảo quản thuốc, nâng cao, duy trì khả năng hoạt động của dược chất... Tuy nhiên, trong nước chưa có công trình công bố liên quan đến việc nghiên cứu, chế tạo các polyme tổng hợp để sử dụng với vai trò làm tá dược mà thường chỉ sử dụng các sản phẩm thương mại có sẵn trên thị trường.
Do vậy, cũng chưa có một công bố nào về quá trình tổng hợp các copolyme (VP- VA), (MAA-EA), (MAA-MMA) ở quy mô pilot cũng như đánh giá khả năng làm tá dược bao phim của chúng.
Sau khi trình bày vai trò tá dược, ứng dụng của các polyme với vai trò tá dược, cơ chế phản ứng và tình hình nghiên cứu, ứng dụng của một số loại polyme tổng hợp sử dụng làm tá dược, luận án sẽ khảo sát, nghiên cứu một cách có hệ thống quá trình tổng hợp, thử nghiệm vai trò tá dược của các copolyme với 5 nội dung cụ thể như sau:
- Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện phản ứng tới quá trình tổng hợp copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat bằng phương pháp trùng hợp dung dịch và các đặc trưng tính chất sản phẩm được nghiên cứu trên cơ sở các phương pháp phân tích hiện đại như IR, DSC, TGA, SEM, GPC.
- Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện phản ứng tới quá trình tổng hợp copolyme metacylic acid - ethyl acrylat bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương và nghiên cứu các đặc trưng tính chất sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại như IR, DSC, TGA, SEM, GPC .