Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của 3 loài cây thuộc họ Thầu dầu (Euphorbiaceae) ở Việt Nam

Header Page of 148 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRỊNH THỊ THANH VÂN NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA LOÀI CÂY THUỘC HỌ THẦU DẦU CỦA VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI-2011 Footer Page of 148 Header Page of 148 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRỊNH THỊ THANH VÂN NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA LOÀI CÂY THUỘC HỌ THẦU DẦU CỦA VIỆT NAM Chuyên ngành:Hóa Hữu Mã số: 62.44.27.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI-2011 Footer Page of 148 Header Page of 148 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các kết quả, số liệu nêu luận án trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu trước Hà nội, ngày tháng năm 2012 Tác giả Trịnh Thị Thanh Vân Footer Page of 148 Header Page of 148 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn chân thành sâu sắc: Đầu tiên, xin đặc biệt cảm ơn tới hai thầy hướng dẫn PGS TS Nguyễn Văn Hùng TSKH Phạm Văn Cường hướng nghiên cứu, hướng dẫn tận tình, động viên giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho suốt trình nghiên cứu thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học, Viện Hóa sinh biển – Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam cán Phòng Phân tích cấu trúc , Bộ phận Đào tạo phòng chức tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Dự án Pháp-Việt tài trợ kinh phí thử hoạt tính sinh học, xin cảm ơn Th.s Nguyễn Quốc Bình Th.s Đào Đình Cường thu hái mẫu xác định tên Tôi gửi lời cảm ơn đến cô chú, anh chị bạn đồng nghiệp Phòng Tổng hợp Hữu Trung tâm nghiên cứu phát triển thuốc – Viện Hóa sinh biển nhiệt tình giúp đỡ trình nghiên cứu Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ tôi, đến chồng và người thân gia đình cổ vũ động viên nhiều để hoàn thành tốt luận án Hà nội, ngày tháng năm 2012 Tác giả Trịnh Thị Thanh Vân Footer Page of 148 Header Page of 148 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT NMR: Nucleur Magnetic Resonance, phổ cộng hưởng từ hạt nhân H NMR: Phổ cộng hưởng từ proton 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C COSY: Correlated Spectroscopy, phổ COSY DEPT: Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer, phổ DEPT HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Correlation, phổ HMBC HMQC: Heteronuclear Multiple Quantum Coherence, phổ HMQC HSQC: Heteronuclear Single Quantum Coherence, phổ HSQC NOESY: Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy, phổ NOESY s: singlet o: overlapping dd: double doublet d: doublet q: quartet dt: double triplet t: triplet br: broad dq: double quartet H, C: Độ chuyển dịch hóa học proton cacbon ppm: parts per million, phần triệu EIMS: Electron Impact Mass Spectroscopy, Phổ khối va chạm electron ESIMS: Electronspray Ionization Mass Spectroscopy HRMS: High Resolution Mass Spectrscopy, Phổ khối phân giải cao X-ray: Tia X DMSO: Dimethylsulfoxide đnc Điểm nóng chảy TLC: Thin Layer Chromatography, Sắc kí mỏng CC: Column Chromatography, Sắc kí cột thường Tên riêng hợp chất tự nhiên phân lập được viết theo nguyên tiếng Anh cho tiện tra cứu Footer Page of 148 Header Page of 148 DANH MỤC CÁC BẢNG trang Bảng 4.1 Dữ liệu phổ NMR CLF3.20……………………………… 86 Bảng 4.2: Dữ liệu phổ NMR CLF4.6……………………………… 90 Bảng 4.3: Dữ liệu phổ NMR CLF6.4 91 Bảng 4.4: Dữ liệu phổ NMR CLF6.3 93 Bảng 4.5: Dữ liệu NMR CLQF11 100 Bảng 4.6: Dữ liệu NMR CLQF12.3 103 Bảng 4.7: Dữ liệu NMR CLQF15.3 105 Bảng 4.8: Dữ liệu NMR CLQF17.1 107 Bảng 4.9: Dữ liệu NMR CLQF16 109 Bảng 4.10: Dữ liệu NMR CLQF17.2……………………………… 111 Bảng 4.11: Dữ liệu NMR CLQFM4.4 113 Bảng 4.12: Dữ liệu NMR CLQFM4.5 114 Bảng 4.13: Dữ liệu NMR CLQFM4.3 116 Bảng 4.14: Dữ liệu NMR MKF9.5………………………………… 118 Bảng 4.15: Dữ liệu NMR MKF 8.3………………………………… 120 Bảng 4.16: Dữ liệu NMR MKF 11.4.1 122 Bảng 4.17: Dữ liệu NMR MKF 11.5.3…………………………… 123 Bảng 4.18: Dữ liệu NMR MKF 11.5.1…………………………… 124 Bảng 4.19: Dữ liệu NMR MTF10C 134 Bảng 4.20: Dữ liệu NMR MTF8…………………………………… 136 Bảng 4.21: Dữ liệu NMR MTF16A 138 Bảng 4.22: Kết thử hoạt tính sinh học sơ dịch chiết 145 Bảng 4.23: Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dòng KB phân đoạn dịch chiết CH2Cl2 MeOH Cách hoa đông dương…… 146 Bảng 4.24: Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dòng KB phân đoạn loài Cách hoa đông dương 147 Footer Page of 148 Header Page of 148 Bảng 4.25: Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào KB hợp chất phân lập từ Cách hoa đông dương………… 148 Bảng 4.26: Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dòng KB hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase phân đoạn cặn chiết loài Săng bù 149 Bảng 4.27: Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dòng KB hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase chất từ loài Săng bù 150 Bảng 4.28: Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào KB số hợp chất phân lập từ Bạch đàn nam 151 Bảng 4.29: Kết thử hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào KB dẫn xuất Cleistantoxin……………………………………… 152 Footer Page of 148 Header Page of 148 DANH MỤC CÁC HÌNH trang Hình 3.1: Sơ đồ ngâm chiết Cách hoa đông dương…………… 32 Hình 3.2: Sơ đồ phân tách cặn CH2Cl2 Cách hoa đông dương…… 34 Hình 3.3: Sơ đồ phân tách cặn MeOH Cách hoa đông dương …… 35 Hình 3.4: Sơ đồ ngâm chiết Cách hoa đông dương 43 Hình 3.5: Sơ đồ phân tách cặn CH2Cl2 Cách hoa đông dương 44 Hình 3.6: Sơ đồ phân tách cặn MeOH Cách hoa đông dương… 45 Hình 3.7: Sơ đồ ngâm chiết Săng bù 51 Hình 3.8: Sơ đồ phân tách cặn EtOAc Săng bù 53 Hình 3.9: Sơ đồ phân tách cặn MeOH Săng bù 54 Hình 3.10: Sơ đồ ngâm chiết Bạch đàn nam 63 Hình 3.11: Sơ đồ phân tách cặn EtOAc từ Bạch đàn nam 64 Hình 4.1: Cấu trúc hợp chất phân lập từ Cách hoa đông dương 83 Hình 4.2: Tương tác spin-spin phổ COSY CLF3.20…………… 84 Hình 4.3: Tương tác 13C - 1H phổ HMBCcủa CLF3.20……… 85 Hình 4.4 Cấu trúc nhiễu xạ tia X CLF3.20………………………… 87 Hình 4.5 Giả thiết đường sinh tổng hợp CLF3.20……………… 88 Hình 4.6: Cấu trúc hóa học CLF3.1………………………………… 88 Hình 4.7: Cấu trúc hóa học CLF4.6………………………………… 89 Hình 4.8: Cấu trúc chất CLF6.3 93 Hình 4.9: Cấu trúc chất CLF3.14…………………………………… 94 Hình 4.10: Cấu trúc chất CLFM4.5.1…………………………………… 95 Hình 4.11: Cấu trúc chất CLFM8.1.1…………………………………… 96 Hình 4.12: Cấu trúc chất CLFM10.6 96 Hình 4.13: Cấu trúc chất CLFM10.3 97 Hình 4.14: Cấu trúc chất CLFM4.1 98 Hình 4.15: Cấu trúc chất axit gallic CLFM4.1 squalene CLF2.1 98 Footer Page of 148 Header Page of 148 Hình 4.16: Cấu trúc chất phân lập từ Cách hoa đông dương 99 Hình 4.17: Tương tác HMBC CLQF11 101 Hình 4.18: Phổ CD hợp chất CLQF11 102 Hình 4.19: Tương tác HMBC CLQF12.3…………………… 104 Hình 4.20: Tương tác HMBC CLQF15.3 105 Hình 4.21: Phổ CD hợp chất CLQF15.3 106 Hình 4.22: Tương tác HMBC CLQF17.1 108 Hình 4.23: Cấu trúc hóa học CLQF16 109 Hình 4.24: Tương tác HMBC CLQF17.2…………………… 111 Hình 4.25: Cấu trúc hóa học CLQFM4.4 112 Hình 4.26: Cấu trúc hóa học CLQFM4.5 115 Hình 4.27: Tương tác HMBC CLQFM4.3…………………… 116 Hình 4.28: Cấu trúc hợp chất phân lập từ Săng bù 117 Hình 4.29: Tương tác HMBC MKF9.5……………………… 119 Hình 4.30: Tương tác HMBC MKF 8.3……………………… 120 Hình 4.31: Tương tác HMBC MKF 11.4.1…………………… 121 Hình 4.32: Tương tác HMBC MKF 11.5.3…………………… 123 Hình 4.33: Tương tác HMBC MKF 11.5.1…………………… 124 Hình 4.34: Cấu trúc hóa học MKF11.5.2…………………………… 125 Hình 4.35: Cấu trúc hóa học MKF9 126 Hình 4.36: Cấu trúc hóa học MKF10…………………………… 126 Hình 4.37: Cấu trúc hóa học MKF11.4……………………………… 127 Hình 4.38: Cấu trúc hóa học MKF9.4… 128 Hình 4.39: Cấu trúc hóa học MKF9.7……………………………… 129 Hình 4.40: Cấu trúc hóa học MKFM2 129 Hình 4.41: Cấu trúc hóa học MKF2.2 130 Hình 4.42: Cấu trúc hóa học MKF8.1……………………………… 130 Hình 4.43: Cấu trúc hóa học MKF8.4……………………………… 131 Footer Page of 148 Header Page 10 of 148 Hình 4.44: Cấu trúc hóa học MKF1.1 132 Hình 4.45: Các hợp chất phân lập từ Bạch đàn nam 132 Hình 4.46: Tương tác HMBC MTF10C 133 Hình 4.47: Cấu trúc hóa học MTF12.6A 135 Hình 4.48: Tương tác HMBC MTF8 136 Hình 4.49: Tương tác HMBC MTF16A 137 Hình 4.50: Cấu trúc hóa học MTF10B 139 Hình 4.51: Cấu trúc hóa học MTF10 140 Hình 4.52: Cấu trúc hóa học MTF12.5B 140 Hình 4.53: Cấu trúc hóa học MTF12.5A 141 Hình 4.54: Sơ đồ chế phản ứng nitril………………………… 143 Hình 4.55: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất Cleistantoxin 144 Hình 4.56: Hoạt tính gây độc tế bào Cleistantoxin (CLQF 11) dòng tế bào ung thư khác nhau……………………………………… 148 Footer Page 10 of 148 Header Page 169 of 148 152 Footer Page 169 of 148 Header Page 170 of 148 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Trong trình thực luận án này, thu kết nghiên cứu loài Cách hoa đông dương (Cleistanthus indochinensis), loài Săng bù (Macaranga kurzii) loài Bạch đàn nam (Macaranga tanarius) thuộc họ Thầu dầu (Euphorbiaceae) Việt Nam sau:  Lần loài Cách hoa đông dương (C indochinensis) nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học kết là: - Từ dịch chiết loài Cách hoa đông dương, 13 hợp chất phân lập xác định cấu trúc là: squalen (CLF2.1), epifriedelanon (CLF3.1), lupeol (CLF3.14), epifriedelanol cleistanone (CLF4.6), (CLF3.20), cis-p-cumaroyl trans-p-cumaroyl-β-sitosterol (CLF6.3), trans-p-cumaroyl epifriedelanol (CLF6.4), axit 4-hydroxy cinamic (CLFM4.1), sequoiaflavon (CLFM4.5.1), axit galic (CLFM8.1), amentoflavon (CLFM8.1.1), 3-O-metylellagic-4’-α-rhamnopyranoside (CLFM10.3) axit ellagic (CLFM10.6) Trong có hợp chất lần phân lập tự nhiên cleistanone (CLF3.20), cisp-cumaroyl epifriedelanol (CLF4.6), trans-p-cumaroyl-β-sitosterol (CLF6.3), trans-p-cumaroyl epifriedelanol (CLF6.4) Đáng ý hợp chất cleistanone (CLF3.20) có khung triterpenoid mới, cấu trúc hợp chất khẳng định phương pháp X-ray - Từ loài Cách hoa đông dương, 11 hợp chất phân lập xác định cấu trúc, có hợp chất lầnđàutiên phân lập tự nhiên, hợp chất cleistantoxin (CLQF11), demethoxycleistantoxin (CLQF12.3), podocleistantoxin (CLQF15.3), cleindoside B (CLQF16), cleindoside A (CLQF17.1), cleindoside C (CLQF17.2), cleindoside D 153 Footer Page 170 of 148 (CLQFM4.4), cleindoside E Header Page 171 of 148 (CLQFM4.5), cleindoside F (CLQFM4.3), hai hợp chất biết axit gallic (CLQFM2) amentoflavon (CLQFM7) - Các hợp chất phân lập từ Cách hoa đông dương (C indochinensis) khảo sát hoạt tính gây độc tế bào Kết cho thấy có hợp chất thể hoạt tính mạnh bao gồm cleistantoxin (CLQF11), demethoxycleistantoxin (CLQF12.3), podocleistantoxin (CLQF15.3) cleindoside E (CLQF4.5) Trong đặc biệt hợp chất CLQF11 hợp chất cho hoạt tính ức chế mạnh dòng tế bào ung thư thử nghiệm KB, MCF7, MCF7R HT29 với giá trị IC50 khoảng 14 – 36 nM Đặc biệt hợp chất ức chế chọn lọc dòng tế bào ung thư vú kháng thuốc (MCF7R: IC50 14 nM) so sánh với dòng ung thư vú thường (MCF7: IC50 36 nM) - Từ nguyên liệu đầu hợp chất cleistantoxin (CLQF11), dẫn xuất amide tổng hợp với việc tạo liên kết C-C thay liên kết C-O biến đổi vòng lacton Các dẫn xuất bán tổng hợp khảo sát hoạt tính dòng KB, hầu hết dẫn xuất có hoạt tính gây độc tế bào dòng KB yếu nhiều so với hợp chất CLQF11 (cleistantoxin) Tuy nhiên việc tổng hợp mở hướng tổng hợp dẫn xuất có khung chất hoàn toàn từ khung lignan aryl-tetralin phục vụ việc sàng lọc hoạt tính sinh học khác  Lần loài Săng bù (M kurzii) nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học - Từ loài Săng bù 17 hợp chất phân lập xác định cấu trúc hóa học Trong hợp chất có cấu trúc lần phân lập tự nhiên macakurzin A (MKF9.5), macakurzin B (MKF8.3), macakurzin C (MKF11.5.3), macakurzin D (MKF11.4.1) 13 hợp chất biết 3,5-dimetoxy-cis-stylben (MKF2.1), 3,5154 Footer Page 171 of 148 Header Page 172 of 148 dimetoxy-trans-stylben dihydroxy-6-prenyl-flavanone izalpinin (MKF9), β-amyrin (MKF8.1), (MKF9.4), glepidotin A (MKF8.4), glabranin (MKF10), 5,7- (MKF9.7), 8-prenyl-galangin (MKF11.4), flavastin B (MKF11.5.1), galangin (MKF11.5.2), axit 3,4-dihydroxy benzoic (MKFM1.1), axit gallic (MKFM1.2) luteolin-7-O-glucopyranoside (MKFM2) - Các hợp chất phân lập từ dịch chiết thử nghiệm hoạt tính sinh học Kết cho thấy hợp chất glepidotin A (MKF10) flavastin B (MKF11.5.1) cho hoạt tính dòng KB, MKF 11.5.1 cho hoạt tính mạnh nồng độ 10 µg/ml Tuy nhiên hợp chất hoạt tính thử nghiệm nồng độ µg/ml Mặt khác thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase có hợp chất 3,5-dimetoxy-trans-stylben (MKF8.1) macakurzin B (MKF8.3), flavastin B (MKF11.5.1) 5,7dihydroxy-6-prenyl-flavanone (MKF9.4) glabranin (MKF9.7) cho hoạt tính đáng quan tâm nồng độ 10 µg/ml, với giá trị % ức chế khoảng 60 – 90%  Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học Bạch đàn nam (M tanarius) nhận kết sau: - Từ dịch chiết này, hợp chất phân lập xác định cấu trúc hóa học Trong số hợp chất này, hợp chất lần phân lập tự nhiên macatanarin A (MTF10C), macatanarin B (MTF8), macatanarin C (MTF16A) hợp chất biết broussoflavonol F (MTF10), glyasperin (MTF10B), isolicoflavonon (MTF12.5A), broussonol E (MTF12.5B), tetrahydroxy flavanone (MTF12.6A) 155 Footer Page 172 of 148 6-farnesyl-3',4',5,7- Header Page 173 of 148 - Ba hợp chất phân lập từ Bạch đàn nam (M tanarius) khảo sát hoạt tính dòng KB Cả hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính tốt nồng độ 10 µg/ml Tuy nhiên hoạt tính hợp chất giảm mạnh hoạt tính nồng độ µg/ml KIẾN NGHỊ - Các kết nghiên cứu luận án cho thấy loài Cleistanthus Macaranga thuộc họ Thầu dầu nguồn giàu có hợp chất thiên nhiên có cấu trúc hóa học hoạt tính sinh học thú vị Do nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học loài hướng nghiên cứu có nhiều triển vọng - Việc bán tổng hợp dẫn xuất cleistantoxin (CLQF11) hướng tổng hợp cần khai thác nhằm tạo hợp chất có khung hóa học phục vụ việc sàng lọc sinh học - Các hợp chất bán tổng hợp từ cleistantoxin (CLQF11) nghiên cứu thử nghiệm hoạt tính kháng virus H5N1, HIV… 156 Footer Page 173 of 148 Header Page 174 of 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Võ Văn Chi (1999), “Từ điển thuốc Việt Nam”, NXB Y học [2] Võ Văn Chi (2004), “Từ điển thực vật thông dụng”, NXB Khoa học Kỹ thuật Hà nội [3] Phạm Hoàng Hộ (1998), “Cây cỏ Việt Nam II”, NXB Trẻ Tiếng Anh [4] Nguyen Nghia Thin (2007), “Taxonomy of Euphorbiaceae in Việt Nam”, Vietnam Nation University Publisher, Hanoi [5] David J Newman, Gordon M Cragg, and Kenneth M Suader, (2003), “Natural products as sources of new drugs over the periode 1981-2002”, J Nat Prod., 66, pp 1022-1037 [6] Paulo M.M Pinho, Anake Kijjoa, (2007), “Chemical constituents of the plants of the genus Cleistanthus and their biological activity”, Phytochem Rev., 6, pp 175-182 [7] Govindachari TR, Sathe SS, Viswanathan N, Pai BR, Srinivasan M (1969), “Chemical constituents of Cleistanthus collinus (Roxb)”, Tetrahedron, 25, pp 2815-2821 [8] Anjaneyulu ASR, Ramaiah PR Row LR, Venkateswarlu R, Pelter A, Ward RS (1981), “New lignan from the heartwood of Cleistanthus collinus”, Tetrahedron, 37, pp 3641-3652 [9] Sastry KV, Rao EV (1983), Isolation and structure elucidation of Cleistanthoside A Planta Med., 47, pp 227-229 [10] Sastry KV, Rao EV, Buchanan JG, Sturgeon RJ (1987), “Cleistanthoside B, a diphyllin glycoside from Cleistanthus patulus heartwood”, Phytochemistry, 26, pp 1153-1154 157 Footer Page 174 of 148 Header Page 175 of 148 [11] Ramesh C, Ravindranath N, Ram TS, Das B (2003), “Arytnaphthalide lignans fom Cleistanthus collinus”, Chem Pharm Bull (Tokyo), 51, pp 1299-1300 [12] Lakshmi TG, Srimannaryana G, Subbarao HV (1970), “Diphyllin O – glycoside from Cleistanthus collinus bark”, Curr Sci., 39, pp 395 [13] Anjaneyulu ASR, Ramaiah PR Row LR (1975b), “A new diphyllin glycoside from Cleistanthus collinus”, Phytochemistry, 14, pp 1875-1876 [14] Satayanarayana P, Subrahmanyam P, Rao K (1984), “Chemical constituents of Cleistanthus collinus roots”, Indian J Pharm Sci., 46, pp 95-96 [15] Pinho P, Naengchomnong W, Kijjoa A, Nazareth N, Silva AMS, Eaton G, Herz W (2006), “An unusual glucoside from Cleistanthus gracilis” Phytochemistry, 67, pp 1789-1792 [16] Candy HA, Pakshong JM, Pegel KH (1970), “Primarane diterpenes from Cleistanthus schlechteri”, J Chem Soc (C), pp 2536-2538 [17] McGarry EJ, Pagel KH, Phillips L, Waight ES (1971), “The constitution of the aromatic diterpene Cleistanthol”, J Chem Soc (C), pp 904-909 [18] Pradheepkumar CP, Shanmugam G (1999), “Anticancer potential of Cleistanthin A isolated from the tropical plant Cleistanthus collinus”, Oncol Res., 11, pp 225-231 [19] Pradheepkumar CP, Pannerselvam N, Shanmugam G (2000), “Cleistanthin A causes DNA strand breaks and induces apoptosis in cultured cells” Mutation Res/Genet Toxicol Environ Mutat, 464, pp 185-193 [20] Kumar CPP, Pande G, Shanmugam G (1998), “Cleistanthin B causes G1 arrest and induces apoptosis in mammalian cells”, Apoptosis, 3, pp 413-419 [21] Jang DS, Cuendet M, Hawthorn Me, Kardono LB, Kawanishi K, Fong HH, Mehta RG, Pezzuto JM, Kinghorn AD (2002), “Prenylated 158 Footer Page 175 of 148 Header Page 176 of 148 flavonoids of the leaves of Macaranga conifera with inhibitory activity against cyclooxygenase-2”, Phytochemistry, 61 (7), pp 876-872 [22] Jang DS, Cuendet M, Pawlus AD, Kardono LB, Kawanishi K, Fong HH, Mehta RG, Pezzuto JM, Kinghorn AD (2004), “Potential cancer chemopreventive constituents of the leaves of Macaranga triloba”, Phytochemistry, 65 (3), pp 345-360 [23] Dinh V, Zhang HP, Duc NM, Tuu NV, Qin GW (2006), “A new geranyl flavanone from Macaranga triloba”, J Asian Nat Pros Res., (1-2), pp 155-158 [24] Yoder BJ, Cao S, Nirris A, Miller JS, Ratovoson F, Razafitsalama J, Andriantsiferana R, Rasamison VE, Kingston DC (2007), “Antiproliferative prenylated stilbenes and flavonoids from Macaranga alnifolia from the Madagascar rainforest”, J Nat Prod., 70 (3), pp 342-346 [25] Syah YM, Hakim EH, Achmad SA, Hanafi M, Ghisalberti EL, (2009), “Isoprenylated flavanones and dihydrochalcones from Macaranga trichocarpa”, Nat Pro Commun, (1), pp 63-67 [26] Li X, Xu L, Wu P, Xie H, Huang Z, Ye W, Wei X, (2009), “Prenylflavonols from the leaves of Macaranga sampsonii”, Chem Pharm Bull (Tokyo), 57 (5), pp 495-498 [27] Tanjung M, H.akim EH, Mujahidin D, Hanafi M, Syah YM, (2009), “Macagigantin, a farnesylated flavonol from Macaranca gigantean”, J Asian Nat Prod Res., 11 (11), pp 929-932 [28] Syah YM, Ghisalberti EL, (2010), “Phenolic derivatives with an irregular sesquiterpenyl side from Macaranga pruinosa”, Nat Prod Commun., (2), pp 219-222 [29] Beutler JA, Shoemaker RH, Johnson T, Boyd MR, (1998), “Cytotoxic geranyl stilbenes from Macaranga schweinfurthii”, J Nat Prod., 61 (12), pp 1509-1512 159 Footer Page 176 of 148 Header Page 177 of 148 [30] Van Der Kaaden JE, Hemscheidt TK, Mooberry SL, (2001), “Mappain, a new cytotoxic prenylated stilbene from Macaranga mappa”, J Nat Prod., 64 (1), pp 103-105 [31] Ngoumfo RM, Ngounou GE, Tchamadeu CV, Qadir MI, Mbazoa CD, Bequm A, Ngnimzeko FN, Lontsi D, Choudhary MI, (2008), “Inhibitory effect of macabarterin, a polyoxygenated ellagitannin from Macaranga barteri, on human neutrophil respiratory burst activity”, J Nat.Prod., 71 (11), pp 1906-1910 [32] Tseng MH, Chou CH, Chen YM, Kuo YH (2001), “Allelopathic prenylflavanones from the fallen leaves of Macaranga tanarius”, J Nat Prod., 64 (6), pp 827-828 [33] Tseng MH, Kuo YH, Chen YM, Chou CH, (2003), “Allelopathic potential of Macaranga tanarius (L.) muell.-arg”, J Chem Ecol., 29 (5), pp 1269-1286 [34] Phommart S, Sutthivaiyakit P, Chimnoi N, Ruchirawat S, Sutthivaiyakit S (2005), “Constituents of the leaves of Macaranga tanarius”, J Nat Prod., 68 (6), pp 927-930 [35] Kawakami S, Harinantenaina L, Matsunami K, Otsuka H, Shinzato T, Takeda Y, (2008), “Macaflavanones from the leaves of Macaranga tanarius”, J Nat Prod., 71 (10), pp 1714-1719 [36] Matsunami K, Takamori I, Shinzato T, Aramoto M, Kondo K, Otsuka H, Takeda Y, (2006), “Radical-scavenging activities of new megastigmane glucosides from Macaranga tanarius (L.) Mull.-Arg”, Chem Pharm Bull (Tokyo), 54 (10), pp 1403-1407 [37] Robert E Desjardins, Craig J Canfield, J David Haynes and Jeffey D Chulay, (1979), “Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semicutomated microdilution technique”, Antimicro Agents Chem., 16 (6), pp 710-718 160 Footer Page 177 of 148 Header Page 178 of 148 [38] Mosmann T Rapid (1983), “Colorimetric assays for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays”, J Immunnol Med., 65, pp 55-63 [39] A P Dantanarayana, N S Kumar, M U S Sultanbawa, S Balasubramaniam, (1981), “Structures of four new oxygynated lupanes from Pelurostylia opposite (Celastraceae)”, J Chem Soc Perkin Trans., 1, pp 2717-2723 [40] A R Bilia, I Morelli, J Mendez, (1996), “New lupane derivatives from the leaves of Licania pyrifolia”, J Nat Prod., 59, pp 297–300 [41] I Abe, Y Sakano, H Tanaka, W Lou, H Noguchi, (2004), “Enzymatic cyclization of 22,23-dihydro-2,3-oxidosqualene into euph-7-en-3β-ol and bacchar-12-en-3β-ol by recombinant β-amyrin synthase”, J Am Chem Soc., 126, pp 3426-3427 [42] Dahiya J S., (1991), “Pentacyclic triterpenes from the fungus, Leptosphaeria maculans”, Phytochemistry, 30: 1235-1237 [43] Amico V, Napoli EM, Renda A, Ruberto G, Spatafora C, Tringali C, (2004), “Constituents of grape pomace from the Sicilian cultivar ‘Nerello Mascalese’, Food Chemistry, 88, pp 599-607 [44] Li SH, Zhang HJ, Niu XM, Yao P, Sun HD, Fong HHS, (2003), “Chemical Constituents from Amentotaxus yunnanensis and Torreya yunnanensis”, J Nat Prod., 66, pp 1002-1005 [45] Ohmoto T, Yoshida O, (1983), “Constituents of Pollen XI Constituents of Cryptom.japonica D Don.”, Chem Pharm Bull.(Tokyo), 31, pp 919-24 [46] Kosuge T, Ishida H, Yokota M, Yoshid M., (1984) “Studies on antihemorrhagic substance in herbs classified as hemostatics in Chinese medicine III On the antihemorrhagic principle in Sanguisorba officinallis L.”, Chem Pharm.Bull (Tokyo), 32, pp 4478-4481 161 Footer Page 178 of 148 Header Page 179 of 148 [47] Elkhateeb A, Takahashi K, Masuura H, Yamasaki M, Yamato O, (2005), “Ani-babes ellagic acid rhamnsides from the bark of Elaeoarpus parvifolius”, Phytochemistry, 66, pp 2577-2580 [48] Utsumi H., Fufii K., Irie H.,Furusaki A., Nitta I., (1967), “The crystal structure of p-cumaric acid”, Bull Chem Soc Jpn., 40, pp 426 [49] H P He, Y Cai, M Sun and H Cork, (2002), “Extraction and purification of squalene from Amaranthus grain”, J Agric Food Chem., 50 (2), pp 368-372 [50] Price R J., (1972), “Galic acid as natural inhibitor of flowering I Kalanchie blossfediana”, Phytochemistry, 11, pp 1911-1913 [51] Klyne W., Stevenson R., Swan R J., (1966), “Optical rotatory dispertion.Part XXVIII The absolute configuration of otobain and derivates”, J Chem Soc C, pp 893-896 [52] A C Jain, M K Zutsshi, (1973), “The synthesis of sericetin and related flavonols”, Tetrahedron, 29 (21), pp 3347-3350 [53] Kusano G., Koguchi S., Shibano M., Takahashi K., Okada Y., Coskun M., Ozgen U., Erdurak C S., Okuyama T., (2002), “ Study on index compounds for HPLC analysis of Glycyrrhiza flavescens growing in Turkey”, Nat Med (Tokyo, Japan), 56(4), pp 129-135 [54] Abdallah Abu-Mellal, Nooshin Koolaji, Rujee K Duke, Van H Tran, Colin C Duke, (2012), “Prenylated cinamate and stibenes from Kangaroo Island propolis and their antioxidant activity”, Phytochemistry, 77, pp 251-259 [55] Toshio Fukai, Taro Nomura, (1992), “1H-NMR chemical shif of the flavonol 5-hydroxy proton as a characterization of 6-or-8 isoprenoid subtitution”, Heterocycles, 34 (6), pp 1213-1225 162 Footer Page 179 of 148 Header Page 180 of 148 [56] Yoshinori Asakawa, (1971), “Chemical constituents of Anus sieboldiana (Betulaceae) II The isolation and structure of flavonoids and stibenes”, Bulletin of the Chemical society of Japan, 44, pp 2761-2766 [57] L A Mitscher, G S Raghav Rao, I Khanna, T Veysoglu and Steven Drake, (1983), “Antimicrobial agents from higher plants: Prenylated flavonoids and other phenols from Glycyrrhiza lepidota”, Phytochemistry, 22 (2), pp 573-576 [58] F Bohlmann, V R Abraham, (1979), “Neue prenyl flavone aus Helichrysum hypocephalum”, Phytochemistry, 18, pp 1851-1853 [59] L A Mitscher, G S Raghav Rao, I Khanna, T Veysoglu and S Drake, (1983), “Antimicrobial agents from higher plants: Prenylated flavonoids and other phenols from Glycyrrhiza lepidota”, Phytochemistry, 22 (2), pp 573-576 [60] P K Agrawal, (1989), “Carbon-13 NMR of flavonoids”, Elservier, :297 [61] J W Rowe, Carol L Bower, E R.Wagner (1969), “Extractives of jack pine bark: Occurrence of cis and trans-pinosylvin dimethyl ether andferulic acid esters”, Phytochemistry, (1), pp 239-241 [62] Zhi Song Piao, Lin Wang, Zhi Zhong Zhao, (2000), “Total synthesis of the natural product – Pinosylvin and its analog”, Chiness Chemical Letters, 11 (8), pp 677-678 [63] S Lee, K S Kim, S H Shim, Y M Park, B K Kim, (2003), “Constituent from the Non-polar fraction of Artemisia apiacea”, Arch Pharm Res., 26 (11), pp 902-905 [64] Monira Ahsan, Alexander I.Gray, Peter G Waterman and James A Armstrong, (1994), “Farnesyl acetophenone and flavanone compounds from the aerial parts of Boronia Ramosa”, J Nat Prod., 57(5), pp 673-676 163 Footer Page 180 of 148 Header Page 181 of 148 [65] Lu Zeng, Toshio Fukai, Taro Nomura, Ru-Yi Zhang and Zhi-Cen Lou (1992), “Four new prenylated flavonoids, glyasperins A, B, C and D from the roots of Glycyrrihiza aspera”, Heterocycles, 34(3), pp 575-587 [66] Song-Chwan Fang, Bor-Jinn Shiek, Ru-Rong Wu and Chun-Nan Lin (1995), “Isoprenylated flavonoids of Formosan Broussonetia papyrifera”, Phytochemistry, 38(2), pp 535-537 [67] K H Son, S J Kwon, H W Chang, H P Kim, S S Kang (2001), “Papyriflavonol A, a new prenylated flavonol from Broussonetia papyrifera”, Fitoterapia, 72, pp 456-458 [68] Pei-Cheng Zhang, Si Wang, Yan Wu, Ruo-Yun Chen, and De-Quan Yu (2001), “Five new diprenylated flavonols from the leaves of Broussonetia kazinoki”, J Nat Prod., 64, pp 1206-1209 [69] Tsutomo Hatano, Harumi Kagawa, Taeko Yasuhara and Takuo Okuda (1988), “Two new flavonoids and orther constituents in Licorice root: Their relative astringency and radical scavenging effects”, Chem Pharm Bull (Tokyo), 36(6), pp 2090-2097 [70] Saito T., Nishimoto Y., Yasuda M., Baba A., (2006), “Direct Coupling Reaction between alcohols and Silyl compounds:  Enhancement of Lewis acidity of Me3SiBr using InCl3”, J Org Chem., 71, pp 8516-8522 164 Footer Page 181 of 148 Header Page 182 of 148 CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Trinh Thi Thanh Van, Pham Van Cuong, Francoise Gueritte, Marc Litaudon and NguyenVan Hung, “New β-sitosterol derivative from Cleistanthus indochinensis (Euphorbiaceae)”, International Science conference on “Chemistry for development and integration”, 12-14 September 2008, Hanoi VAST-Proceeding, pp 266-271, Publishing hause for scienceand technology Trịnh Thị Thanh Vân, Phạm Văn Cường, Đoàn Thi Mai Hương, Marc Litaudon, Nguyễn Văn Hùng (2009) “Nghiên cứu thành phần hóa học Săng bù (Macaranga kurzii – Euphorbiaceae)”, Tạp chí Hóa học, 47(4A), tr.488 – 491 Trịnh Thị Thanh Vân, Phạm Văn Cường, Đoàn Thi Mai Hương, Marc Litaudon, Nguyễn Văn Hùng (2009), “Nghiên cứu thành phần hóa học Săng bù (Macaranga kurzii – Euphorbiaceae)”, Tạp chí Hóa học, 47(6B), tr 198 – 202 Trịnh Thị Thanh Vân, Nguyễn Thùy Linh, Phạm Văn Cường, Đoàn Thi Mai Hương, Marc Litaudon, Nguyễn Văn Hùng, Châu Văn Minh (2010), “Nghiên cứu phân lập chất flavonoit từ Bạch đàn nam “Macaranga taranius”, Tạp chí Hóa học, 48(4B), tr 418-423 Châu Văn Minh, Nguyễn Văn Hùng, Phạm Văn Cường, Đoàn Thi Mai Hương, Nguyễn Thị Minh Hằng, Trịnh Thị Thanh Vân, Nguyễn Thùy Linh, Marc Litaudon, Đào Đình Cường (2010), “Một số kết tiêu biểu nghiên cứu thành phần hóa học chi Cleistanthus chi Macaranga họ Thầu dầu, Hội nghị Khoa học kỷ niệm 35 năm Viện Khoa học Công nghệ Việt nam, tr 109 – 114 Van Trinh Thi Thanh, Van Cuong Pham, Hung Huy Nguyen, Huong Doan Thi Mai, Hang Nguyen Thi Minh, Van Hung Nguyen, Marc Litaudon, 165 Footer Page 182 of 148 Header Page 183 of 148 Francoise Gueritte ang Van Minh Chau (2011), “Cleistanone: A triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a new carbon skeleton”, , Eur J Org Chem., pp 4108-4111 Van Trinh Thi Thanh, Van Cuong Pham, Huong Doan Thi Mai, Hang Nguyen Thi Minh, Van Hung Nguyen, Marc Litaudon, Francoise Gueritte and Van Minh Chau (2012), “Cleistantoxin from fruits of and synthesis of its derivatives”, Tetrahedron letters (đã chấp nhận đăng) 166 Footer Page 183 of 148 ... 70 3. 5.1 Hp cht 70 3. 5.2 Hp cht 71 3. 5 .3 Tng hp cỏc dn xut amide t hp cht 72 3. 5 .3. 1 Hp cht 3a 72 3. 5 .3. 2 Hp cht 3b 74 3. 5 .3. 3 Hp cht 3c 74 3. 5 .3. 4 Hp cht 3d 75 3. 5 .3. 5... 3c 74 3. 5 .3. 4 Hp cht 3d 75 3. 5 .3. 5 Hp cht 3e 76 3. 5 .3. 6 Hp cht 3f 78 Footer Page 15 of 148 Header Page 16 of 148 3. 5 .3. 7 Hp cht 3g 79 3. 5 .3. 8 Hp cht 3h 80 3. 6 Quy trỡnh thy phõn cỏc hp cht... indochinensis) 42 3. 2.1 X lý mu thc vt v chit tỏch 43 3.2.2 D liu ph ca cỏc cht phõn lp c 46 3. 3 Lỏ cõy Sng bự (Macaranga kurzii) 51 3. 3.1 X lý mu thc vt v chit tỏch 51 3. 3.2 Hng