3.5. Bán tổng hợp các dẫn xuất amide từ hợp chất Cleistantoxin CLQF11
3.5.3. Tổng hợp các dẫn xuất amide từ hợp chất 2
Cho từ từ 1 ml dung dich oxallyl chloride (CO)2Cl2 vào 15 mg hợp chất 2, phản ứng được đun ở 70 oC trong 4 giờ, sau đó đưa phản ứng về nhiệt độ phòng. Oxallyl chloride dư được loại bỏ dưới áp suất giảm. Cặn còn lại được hòa tan trong 1 ml CH2Cl2 khan, sau đó thêm vào 3 eq amin (furfurylamine, imidazole, cyclopentylamine, cycloheptylamine, N,N-dibenzylamine và 4- fluorobenzylamine) và 0,05 ml Et3N. Hỗn hợp phản ứng được khuấy 12 giờ ở nhiệt độ phòng. Sau đó hỗn hợp phản ứng được cô khô dưới áp suất giảm, cặn còn lại được tinh chế trên cột sắc ký silica gel, rửa giải với hệ dung môi gradient CH2Cl2:MeOH thu được các dẫn xuất amide 3a-f.
3.5.3.1. Hợp chất 3a
Hợp chất 3a thu được với hiệu suất 40%.
Hằng số vật lý và dữ liệu phổ NMR của hợp chất 3a
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 198-199 oC; Độ quay cực [α] D27 -147,34 (c, 1,225, CHCl3,); Phổ khối phân giải cao HRESI-MS: m/z 506,1490 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C27H23NO9 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z 506,1451); IR νmax (cm-1):3461, 2930, 1773, 1633, 1479, 1248, 1120; UV
nm (log ε): 210,5 (2,52); 233,5 (4,15); 288,1 (3,78).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,43 (br.d, 2,0 Hz, H-5’’); 6,57 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,37 (dd, J = 2,0 và 3,5 Hz, H-4’’); 6,25 (br.d, J = 3,5 Hz, H-3’’); 6,23 (dd, J = 1,5 và 8,0 Hz, H-6’); 6,20 (d, J = 1,5 Hz, H-2’); 6,12 (s, H-3); 5,90 (d, J = 1,5 Hz, Hb-10); 5,89 (d, J = 1,5 Hz, Ha-10); 5,88 (d, J = 1,5 Hz, Hb-10’);
5,87 (d, J = 1,5 Hz, Ha-10’); 4,50, (dd, J = 4,5 và 15,0 Hz, Hb-6’’); 4,41 (dd, J
= 4,7 và 10,0 Hz, Hb-9); 4,27, (dd, J = 4,5 và 15,0 Hz, Ha-6’’); 4,22 (d, J = 7,0 Hz, H-7); 4,19 (d, J = 5,2 Hz, H-7’); 4,11 (s, OMe-6); 4,08 (d, J = 10,0 Hz, Ha- 9); 3,10 (ddd, J = 4,7, 7,0 và 12,5 Hz, H-8); 2,78 (dd, 5,2 và 12,5 Hz, H-8’).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 32,3 (C-8); 36,3 (C-6’’); 39,6 (C-7); 46,3 (C- 8’); 47,6 (C-7’); 59,8 (OMe-6); 70,3 (C-9); 101,0 (C-10); 101,1 (C-10’); 103,4 (C-3); 107,9 (C-5’); 108,0 (C-3’’); 109,2 (C-2’); 110,6 (C-4’’); 114,9 (C-1);
122,1 (C-6’); 131,4 (C-2); 134,1 (C-1’); 135,6 (C-5); 141,5 (C-6); 142,3 (C- 5’’); 146,5 (C-4’); 147,4 (C-3’); 149,2 (C-4); 151,0 (C-2’’); 170,5 (C-9’);
175,3 (C-7a).
3.5.3.2. Hợp chất 3b
Hợp chất 3b thu được với hiệu suất 60 %.
Hằng số vật lý và dữ liệu phổ NMR của hợp chất 3b
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 244-245 oC; Độ quay cực [α] D
25 -139,02 (c, 1,125, CHCl3); Phổ khối phân giải cao HRESI-MS: m/z 477,1297 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C25H20N2O8 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z
477,1298); IR νmax (cm-1): 3480, 2926, 1778, 1736, 1628, 1472, 1238, 1102, 1049; UV (CHCl3) λmax nm (log ε): 239,0 (4,19); 278,3 (3,81).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,24 (br.s, H-2’’); 7,50 (br.s, H-4’’); 7,23 (br.s, H-5’’); 6,57 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,13 (s, H-3); 6,01 (d, J = 1,5 Hz, H-2’);
5,93 (dd, J = 1,5 và 8,0 Hz, H-6’); 5,92 (br.s, CH2-10); 5,89 (br.s, CH2-10’);
4,51 (dd, J = 5,0 và 10,5 Hz, Hb-9); 4,41 (d, J = 5,0 Hz, H-7’); 4,34 (d, J = 7,0 Hz, H-7); 4,14 (s, OMe-6); 4,05 (d, J = 10,5 Hz, Ha-9); 3,59 (dd, 5,0 và 12,0 Hz, H-8’); 3,32 (ddd, 5,0, 7,0 và 12,0 Hz, H-8).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 32,2 (C-8); 39,3 (C-7); 46,2 (C-8’); 47,4 (C-7’);
59,9 (OMe-6); 69,8 (C-9); 101,2 (C-10); 101,3 (C-10’); 103,3 (C-3); 108,2 (C- 5’); 108,7 (C-2’); 114,4 (C-1); 115,9 (C-4’’); 121,6 (C-6’); 129,9 (C-2); 132,0 (C-5’’); 132,7 (C-1’); 135,9 (C-5); 136,2 (C-2’’); 141,6 (C-6); 147,2 (C-4’);
147,9 (C-3’); 149,6 (C-4); 168,7 (C-9’); 174,2 (C-7a).
3.5.3.3. Hợp chất 3c
Hợp chất 3c thu được với hiệu suất 47%.
Hằng số vật lý và dữ liệu phổ NMR của hợp chất 3c
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 186-187 oC; Độ quay cực [α] D27 -97,9 (c, 0,62, CHCl3); Phổ khối phân giải cao HRESI-MS: m/z 494,1817 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C27H27NO8 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z 494,1815); IR νmax (cm-1): 3454, 2965, 1774, 1643, 1480,1391, 1249, 1156, 1048; UV (CHCl ) λ nm (log ε): 207,9 (3,01); 231,8 (4,17); 288,1 (3,75).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6,64 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,35 (br.d, J = 8,0 Hz, H-6’); 6,26 (br.s, H-2’); 6,11 (s, H-3); 5,90 (br.s, CH2-10); 5,88 (br.s, CH2- 10’); 4,41 (dd, J = 5,2 và 10,0 Hz, Hb-9); 4,21 (d, J = 7,0 Hz, H-7); 4,16 (d, J = 5,2 Hz, H-7’); 4,12 (m, H-1’’); 4,11 (s, OMe-6); 4,08 (d, J = 10,0 Hz, Ha-9);
3,08 (ddd, 5,2, 7,0 và 12,5 Hz, H-8); 2,68 (dd, 5,2 và 12,5 Hz, H-8’); 1,98 (m, Hb-2’’ và Hb-5’’); 1,71 (m, Hb-3’’ và Hb-4’’); 1,62 (m, Ha-3’’ và Ha-4’’); 1,45 (m, Ha-2’’); 1,34 (m, Ha-5’’).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 23,7 (C-3’’ và C-4’’); 33,0 (C-2’’ và C-5’’);
32,4 (C-8); 39,6 (C-7); 46,4 (C-8’); 47,7 (C-7’); 51,3 (C-1’’); 59,8 (OMe-6);
70,4 (C-9); 101,0 (C-10’); 101,1 (C-10); 103,3 (C-3); 107,8 (C-5’); 109,3 (C- 2’); 114,9 (C-1); 122,1 (C-6’); 131,5 (C-2); 134,3 (C-1’); 135,6 (C-5); 141,5 (C-6); 146,6 (C-4’); 147,5 (C-3’); 149,2 (C-4); 170,0 (C-9’); 175,4 (C-7a).
3.5.3.4. Hợp chất 3d
Hợp chất 3d thu được với hiệu suất 75%.
Hằng số vật lý và dữ liệu phổ NMR của hợp chất 3d
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 147-148 oC; Độ quay cực [α] D
25 -128,5 (c, 1,65, CHCl3,); Phổ khối phân giải cao HRESI-MS: m/z 522,2125 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C29H31NO8 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z 522,2128); IR νmax (cm-1): 3426, 2930, 1777, 1647, 1481, 1390, 1252, 1049;
UV (CHCl3) λmax nm (log ε): 245,9 (4,31); 288,5 (4,37).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6,63 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,35 (dd, J = 1,5 và 8,0 Hz, H-6’); 6,26 (d, J = 1,5 Hz, H-2’); 6,09 (s, H-3); 5,90 (d, J = 1,5 Hz, Hb-10); 5,89 (d, J = 1,5 Hz, Ha-10); 5,87 (br.s, CH2-10’); 4,38 (dd, J = 5,0 và 9,5 Hz, Hb-9); 4,19 (d, J = 7,0 Hz, H-7); 4,14 (d, J = 5,2 Hz, H-7’); 4,11 (s, OMe-6); 4,06 (d, J = 9,5 Hz, Ha-9); 3,86 (m, H-1’’); 3,08 (ddd, 5,0, 7,0 và 12,5 Hz, H-8); 2,65 (dd, 5,2 và 12,5 Hz, H-8’); 1,92 (m, Hb-2’’); 1,84 (m, Hb-7’’);
1,63 (m, Hb-3’’ và Hb-6’’); 1,62 (m, Hb-4’’ và Hb-5’’); 1,50 (m, Ha-4’’ và Ha- 5’’); 1,49 (m, Ha-3’’ và Ha-6’’); 1,47 (m, Ha-2’’); 1,40 (m, Ha-7’’).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 24,0 (C-3’’); 24,1 (C-6’’); 28,1 (C-4’’); 28,2 (C-5’’); 32,4 (C-8); 35,0 (C-2’’); 35,1 (C-7’’); 39,6 (C-7); 46,4 (C-8’); 47,7 (C-7’); 50,6 (C-1’’); 59,8 (OMe-6); 70,4 (C-9); 101,0 (C-10’); 101,1 (C-10);
103,4 (C-3); 107,8 (C-5’); 109,3 (C-2’); 114,9 (C-1); 122,2 (C-6’); 131,7 (C- 2); 134,4 (C-1’); 135,5 (C-5); 141,5 (C-6); 146,6 (C-4’); 147,4 (C-3’); 149,2 (C-4); 169,3 (C-9’); 175,4 (C-7a).
3.5.3.5. Hợp chất 3e
Hợp chất 3e thu được với hiệu suất 40%.
Hằng số vật lý và dữ liệu phổ NMR của hợp chất 3e:
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 91-92 oC; Độ quay cực [α] D
27 -214,93 (c, CHCl3, 1,5); Phổ khối phân giải cao HRESI-MS: m/z 606,2129 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C36H31NO8 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z
606,2128); IR νmax (cm-1):3434, 2897, 1780, 1640, 1479, 1385, 1233, 1113, 1043; UV (CHCl3) λmax nm (log ε): 207,5 (3,06); 235,2 (4,15); 288,1 (3,78).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,39 (m, H-3’’, H-5’’, H-3’’’ và H-5’’’); 7,36 (m, H-4’’’); 7,35 (m, H-4’’); 7,27 (br.d, J = 7,5 Hz, H-2’’ và H-6’’); 7,16 (br.d, J = 7,5 Hz, H-2’’’ và H-6’’’); 6,57 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,20 (d, J = 1,5 Hz, H-2’); 6,15 (dd, J = 1,5 và 8,0 Hz, H-6’); 6,05 (s, H-3); 5,93 (d, J = 1,5 Hz, Hb-10); 5,92 (d, J = 1,5 Hz, Ha-10); 5,88 (d, J = 1,5 Hz, Hb-10’); 5,86 (d, J
= 1,5 Hz, Ha-10’); 5,20 (d, J = 14,0 Hz, Hb-7’’); 4,87 (d, J = 18,5 Hz, Hb-7’’’);
4,47 (dd, J = 4,7 và 10,0 Hz, Hb-9); 4,43 (d, J = 18,5 Hz, Ha-7’’’); 4,24 (d, J = 7,0 Hz, H-7); 4,11 (d, J = 10,0 Hz, Ha-9); 4,09 (s, OMe-6); 4,07 (d, J = 4,7 Hz, H-7’); 3,84 (d, J = 14,0 Hz, Ha-7’’); 3,31 (ddd, 4,7, 7,0 và 12,0 Hz, H-8); 3,21 (dd, 4,7 và 12,0 Hz, H-8’).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 33,7 (C-8); 39,8 (C-7); 43,0 (C-8’); 46,6 (C-7’);
48,3 (C-7’’); 49,7 (C-7’’’); 59,9 (OMe-6); 70,4 (C-9); 101,1 (C-10 và C-10’);
103,4 (C-3); 107,8 (C-5’); 109,6 (C-2’); 114,9 (C-1); 122,6 (C-6’); 126,6 (C- 2’’’ và C-6’’’); 127,8 (C-4’’); 128,2 (C-4’’’); 128,7 (C-3’’’ và C-5’’’); 129,3 (C-3’’ và C-5’’); 129,7 (C-2’’ và C-6’’); 131,4 (C-2); 133,9 (C-1’); 135,7 (C-5 và C-1’’’); 136,9 (C-1’’); 141,7 (C-6); 146,6 (C-4’); 147,5 (C-3’); 149,2 (C-4);
170,9 (C-9’); 174,9 (C-7a).
3.5.3.6. Hợp chất 3f
Hợp chất 3f thu được với hiệu suất 55%.
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 150-151 oC; Độ quay cực [α] D27 -126,66 (c, 0,96, CHCl3); HRESI-MS: m/z 534,1563 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C29H24FNO8 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z 534,1564); IR νmax (cm-
1): 3434, 2904, 1779, 1638, 1479, 1384, 1231, 1156, 1045; UV (CHCl3) λmax
nm (log ε): 232,6 (4,18); 288,1 (3,90).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,24 (dd, J = 6,0 và 8,0 Hz, H-2’’ và H-6’’);
7,04 (t, J = 8,5 Hz, H-3’’ và H-5’’); 6,55 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,19 (br.d, J = 8,0 Hz, H-6’); 6,15 (br.s, H-2’); 6,04 (s, H-3); 5,88 (m, CH2-10’); 5,87 (m, CH2-10); 4,39 (m, Hb-9); 4,38 (m, Hb-7’’); 4,25 (dd, J = 5,5 và 14,5 Hz, Ha- 7’’); 4,18 (d, J = 7,0 Hz, H-7); 4,11 (d, J = 5,5 Hz, H-7’); 4,08 (s, OMe-6);
4,05 (d, J = 10,0 Hz, Ha-9); 3,07 (ddd, 5,5, 7,0 và 12,5 Hz, H-8); 2,70 (dd, 5,5 và 12,5 Hz, H-8’).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 32,3 (C-8); 39,6 (C-7); 43,0 (C-7’’); 46,3 (C-8’);
47,5 (C-7’); 59,8 (OMe-6); 70,4 (C-9); 101,0 (C-10’); 101,1 (C-10); 103,3 (C- 3); 107,9 (C-5’); 109,2 (C-2’); 114,7 (C-1); 115,5-115,6 (C-3’’ và C-5’’); 122,1 (C-6’); 130,1 (C-2’’ và C-6’’); 131,4 (C-2); 133,8 (C-1’’); 134,1 (C-1’); 135,5 (C-5); 141,7 (C-6); 146,6 (C-4’); 147,5 (C-3’); 149,2 (C-4); 161,3-163,2 (C- 4’’); 170,6 (C-9’); 175,5 (C-7a).
3.5.3.7. Hợp chất 3g
Hợp chất 3g thu được với hiệu suất 75%.
Hằng số vật lý và dữ liệu phổ NMR của hợp chất 3g
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 194-195 oC; Độ quay cực [α] D27 -140,14 (c, 1,7, CHCl3); Phổ khối phân giải cao HRESI-MS: m/z 584,0878 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C29H23Cl2NO8 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z 584,0879); IR νmax (cm-1): 3427, 2932, 1774, 1642, 1477, 1388, 1248, 1123, 1046; UV (CHCl3) λmax nm (log ε): 207,9 (2,86); 233,1 (4,39); 286,8 (3,90).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,40 (d, J = 8,5 Hz, H-5’’); 7,38 (d, J = 1,5 Hz, H-2’’); 7,10 (dd, J = 1,5 và 8,5 Hz, H-6’’); 6,55 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,17 (br.d, J = 8,0 Hz, H-6’); 5,99 (s, H-3); 6,10 (br.s, H-2’); 5,88 (m, CH2-10);
5,87 (m, CH2-10’); 4,36 (dd, J = 5,0 và 10,0 Hz, Hb-9); 4,30 (dd, J = 5,5 và 14,5 Hz, Hb-7’’); 4,20 (dd, J = 6,0 và 14,5 Hz, Ha-7’’); 4,19 (d, J = 7,0 Hz, H-7);
4,08 (d, J = 5,7 Hz, H-7’); 4,07 (s, OMe-6); 4,02 (d, J = 10,0 Hz, Ha-9); 3,07 (ddd, 5,0, 7,0 và 13,0 Hz, H-8); 2,63 (dd, 5,7 và 13,0 Hz, H-8’).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 27,3 (C-7’’); 32,3 (C-8); 39,6 (C-7); 46,1 (C- 8’); 47,3 (C-7’); 59,8 (OMe-6); 70,6 (C-9); 101,1 (C-10’); 101,2 (C-10); 103,3 (C-3); 107,9 (C-5’); 109,1 (C-2’); 114,5 (C-1); 122,0 (C-6’); 127,8 (C-6’’);
130,3 (C-2’’); 130,5 (C-5’’); 131,5 (C-2 và C-4’’); 132,5 (C-3’’); 134,2 (C- 1’); 135,4 (C-5); 138,4 (C-1’’); 141,4 (C-6); 146,6 (C-4’); 147,4 (C-3’); 149,2 (C-4); 170,9 (C-9’); 176,0 (C-7a).
3.5.3.8. Hợp chất 3h
Hợp chất 3h thu được với hiệu suất 55%.
Hằng số vật lý và dữ liệu phổ NMR của hợp chất 3h
Chất bột màu vàng, điểm nóng chảy 233-234 oC; Độ quay cực [α] D27 -147,42 (c, 1,4, CHCl3); Phổ khối phân giải cao HRESI-MS: m/z 494,1814 [M+H]+ tương ứng với CTPT là C27H27NO8 (theo tính toán lý thuyết [M+H]+ có m/z 494,1815); IR νmax (cm-1): 3444, 2946, 1778, 1640, 1477, 1387, 1245, 1043;
UV (CHCl3) λmax nm (log ε): 207,9 (2,64); 238,6 (4,18); 288,1 (3,90).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6,63 (d, J = 8,0 Hz, H-5’); 6,28 (dd, J = 1,5 và 8,0 Hz, H-6’); 6,22 (d, J = 1,5 Hz, H-2’); 6,16 (s, H-3); 5,91 (d, J = 1,0 Hz, Ha-10); 5,90 (d, J = 1,0 Hz, Hb-10); 5,89 (d, J = 1,5 Hz, Ha-10’); 5,88 (d, J = 1,5 Hz, Hb-10’); 4,43 (dd, J = 5,0 và 10,0 Hz, Hb-9); 4,23 (d, J = 7,0 Hz, H-7);
4,12 (s, OMe-6); 4,11 (d, J = 5,0 Hz, H-7’); 4,02 (d, J = 10,0 Hz, Ha-9); 3,61 (m, Hb-2’’); 3,59 (m, CH2-6’’); 3,44 (ddd, J = 4,0, 7,5 và 13,5 Hz, Ha-2’’);
3,20 (ddd, 5,0, 7,0 và 12,0 Hz, H-8); 3,12 (dd, 5,0 và 12,0 Hz, H-8’); 1,72 (m, Hb-5’’); 1,71 (m, CH2-4’’); 1,64 (m, Ha-5’’); 1,61 (m, CH2-3’’).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 24,5 (C-4’’); 25,6 (C-3’’); 26,9 (C-5’’); 33,0 (C-8); 39,7 (C-7); 42,4 (C-8’); 42,9 (C-2’’); 46,1 (C-7’); 46,7 (C-6’’); 59,8 (OMe-6); 70,8 (C-9); 101,0 (C-10’); 101,1 (C-10); 103,4 (C-3); 107,8 (C-5’);
109,2 (C-2’); 115,2 (C-1); 122,0 (C-6’); 131,3 (C-2); 134,2 (C-1’); 135,6 (C- 5); 141,6 (C-6); 146,5 (C-4’); 147,4 (C-3’); 149,2 (C-4); 168,7 (C-9’); 175,3 (C-7a).
Kết luận
Từ nguyên liệu đầu là hợp chất cleistantoxin (CLQF11), 8 dẫn xuất amide đã được tổng hợp với việc tạo liên kết C-C thay vì liên kết C-O và sự biến đổi vòng lacton. Việc tổng hợp này đã mở ra hướng tổng hợp các dẫn xuất có khung chất hoàn toàn mới từ khung lignan aryl-tetralin phục vụ việc sàng lọc các hoạt tính sinh học.