Chuyển hóa xenobiotic

Chuyển hóa xenobiotic Ths Bựi Bỏ Minh Mở đầu - Cơ thể hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên - Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, - Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống độc, sử dụng thuốc an toàn hiệu Chuyển hóa xenobiotic 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 1 Quá trình biến đổi chung xenobiotic XENOBIOTIC Hp thu Cỏc T chc Phõn b Gan Cq bi tit Chuyn húa Thi tr H tun hon Tỏc dng lờn cỏc c quan c tớnh Hiu qu iu tr Quá trình biến đổi chung xenobiotic 1.1 Hấp thu (Absorption) Xenobiotic xõm nhp qua ng tiờu húa, hụ hp, da-niờm mc, tiờm truyn, Ph thuc cu trỳc ca t chc, pH mụi trng, cu to ca xenobiotic, Ch yu theo qui lut vt lý, theo gradient (bc thang) nng 1 Quá trình biến đổi chung xenobiotic 1.2 Phõn b (Distribution) Tựy thuc tớnh cht: ớt tan nc, a lipid s vo c quan nhiu lipid, vd nh chloroform, hexobarbital Trong huyt tng: phn xenobiotic gn vi protein HT (albumin) c im ca s gn xenobiotic vi protein: -Cng ớt tan nc thỡ gn vi protein HT cng nhiu -Cú s cõn bng ng gia phn t v phn gn vi protein Xenobiotic + Protein HT Xenobiotic-protein Dng t l dng hot ng (tỏc dng hoc c tớnh) - Cú s cnh tranh gia cỏc xenobiotic gn vi protein: vớ d Tolbutamid - Phenylbutazon - Kh nng gn cú gii hn, ph thuc hm lng protein HT Quá trình biến đổi chung xenobiotic 1.3 Chuyn húa (Metabolism) C quan chuyn húa: gan Suy gan gim chuyn húa Mc ớch: nhm to cỏc dx d tan nc, mt c tớnh Thng gm giai on (phase): Phase Phase X X-OH X-O-CO-R Khú tan nc D tan nc Sn phm o thi - Giai on I: bin i oxy húa, kh, thy phõn, to cỏc nhúm chc nh OH; =O; -SH; -NH2 d liờn hp Trong giai on ny, Cytochrom P450 cú vai trũ quan trng Tỏc dng ca xenobiotic cú th mt, gim hoc tng lờn - Giai on II: liờn hp vi glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion to thnh cỏc sn phm mt c tớnh, d dng o thi 1 Quá trình biến đổi chung xenobiotic 1.4 Thi tr (Elimination) Ch yu qua nc tiu, mt phn qua phõn, m hụi, hi th, - a s xenobiotic chuyn thnh dx tan nc, thi nc tiu - Mt s cht cú phõn t lng ln, ớt tan nc, c gan o thi qua mt, xung rut ri ngoi theo phõn thi gian bỏn thi (T1/2) l thi gian thi mt na lng cht so vi ban u Ph thuc nhiu vo chc nng thn Khi thn suy, lm gim thi tr, tng c tớnh Chuyển hóa xenobiotic 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 2 Cỏc phn ng chuyn húa Xenobiotic Giai on 1: cỏc phn ng bin i to ra, l nhúm chc - Phn ng thy phõn Cholinesterase Acetylcholin + H2O Cholin + Acetic - Phn ng kh: Chloral Trichloethanol Cl3C-CHO Cl3C-CH2-OH - Phn ng oxy húa, thng l hydroxyl húa (gn gc OH) Hydroxyl húa gc alkyl, to alchol Hydroxyl húa nhõn thm, to phenol Oxy húa-O-kh alkyl: Phenacetin Paracetamol CH3-CO-NH-C6H5-O-C2H5 CH3-CO-NH-C6H5-OH Oxy húa-N-kh alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Kh amin oxy húa: amphetamin Phenylaceton + NH3 C6H5-CH2-CH-CH3 C6H5-CH2-C-CH3 + NH3 NH O Cỏc phn ng chuyn húa Xenobiotic Giai on 2: cỏc phn ng liờn hp - Liờn hp vi acid glucuronic: dng hot ng l UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid) G-1 P + UTP UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH2 UDPG UDPGA UDP-Glucuronyltransferase UDPGA + X-OH X-glucuronid + UDP Vớ d: UDPGA + phenol phenylglucuronid + UDP - Liờn hp vi sulfonic: Phenol + sulfonic phenylsulfonid - Liờn hp vi acetic: acid paraaminobenzoic, cỏc sulfamid Ngoi l: acetylsulfamid khụng c, khú tan ung nhiu nc Chuyển hóa xenobiotic Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 3.1 Enzym: Enzym thng cú: chuyn húa G, L, P Enzym chuyn húa xenobiotic Đặc tính C cht S lng Tớnh c hiu Tớnh cm ng Khu trỳ k t hp V phospholipid Vai trũ chớnh E thường có Quen Nhiu Cao Khụng rừ Rng Khụng bt buc Khụng cn thit Chuyn húa cỏc cht, cung cp nng lng E xenobiotic L t Thp Rt rừ, quan trng Microsome Bt buc Cn thit Kh c 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 3.2 Thnh phn cu to ca Enzym chuyn húa xenobiotic Phc hp Microsomal Mixed Function Oxydase MMFO: Cytochrom P450, enzym cú CoE l NADPH, FADH, Cyt B5 -Cytochrom P450 : vai trũ chớnh -nh hp th cc i 450 nm gn vi CO -2 dng ph gn xenobiotic: Dng 1: +hexobarbital, cc i 390nm, cc tiu 420nm Dng 2: + anilin, cú cc tiu 390nm, cc i 420nm OD Loại cú trung tõm hot ng Loại 390 420 (nm) 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 3.2 Thnh phn cu to ca h Enzym chuyn húa xenobiotic -Cỏc enzym cú CoE l NADPH2, FADH2: L flavoprotein, KLPT t 79 761 000 Chc nng: chuyn in t t NADPH n Cyt P450 - gan: trc tip - thng thn: cn protein trung gian cha Fe v S -Cyt B5: giỏn tip b sung cho chuyn húa xenobiotic, nh l cht cnh tranh hoc gõy hiu ng Cyt P450-reductase iu hũa chuyn húa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 3.3 c tớnh v cm ng Enzym chuyn húa xenobiotic: -Cht gõy cm ng: Rifampicin, Barbituric, tng chuyn húa ca dicoumaron, corticoid, sulfamid h ng huyt gim tỏc dng ca cỏc thuc ny -Cht c ch: chloramphenicol lm tng tỏc dng ca sulfamid -Cht gõy cm ng enzym chuyn húa bn thõn chỳng (VD phenobarbital) nhn thuc 3.4 Chu trỡnh phn ng ca Cyt.P450 1- Gắn chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Khử lần 1: Cyt.P450(Fe+3)-Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) Thuốc NADP+ H+ NADP+ Cyt.P450(Fe+2)-Thuốc Gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuốc Thuốc-O2 Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) phức Cyt.P450 - (Fe+2): Cyt.P450Thuốc-O - (Fe+2) 2H+ HCyt.P - (Fe+3) 2O 450Thuốc-OH Giải phóng Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P : (Fe+3) Cyt.P450450 +3 Thuốc-OH Cyt.P450 - (Fe ) + Thuốc-OH 1- Gắn chất-> Cyt.P450 3- Gắn O2 -> P450-Thuốc-O2 2- khử lần 1-> P450-Thuốc 4- khử lần -> P450-Thuốc-OH 5- Giải phóng P450 ban đầu, Thuốc-OH Chuyển hóa xenobiotic Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 4.1 Tui - Ngi gi: t l nc gim, bnh mn tớnh, x húa, khú chuyn húa, o thi xenobiotic - Tr s sinh (b thiu thỏng) cú h enzym cha hon thin, cha chuyn húa ht c cỏc xenobiotic nờn d b ng c 4.2 Gii: Nam gii thng chuyn húa tt hn n gii 4.3 Tỡnh trng bnh lý - Gim protein HT Suy dinh dng, suy gan, thn h tng phn xenobiotic t d ng c - Bnh gan: suy gan lm gim chuyn húa xenobiotic gan - Bnh thn: gim o thi, tng c tớnh Phi gim liu dựng thuc 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 4.4 nh hng ca cỏc cht khỏc: tng tỏc - Cnh tranh gn protein huyt tng: Phenylbutazon y Tolbutamid protein HT, tng mc h ng huyt - Cm ng enzym chuyn húa, lm gim tỏc dng: Rifampicin gim tỏc dng ca Tolbutamid - c ch enzym chuyn húa: Chloramphenicol tng tỏc dng sulfamid h ng huyt - Cnh tranh o thi Probenecid cnh tranh bi tit qua ng thn, lm gim o thi, tng tỏc dng ca penicillin - Thay i pH, nh hng n hp thu hoc o thi Kim húa nc tiu tng o thi phenobarbital [...]... acetylsulfamid khụng c, khú tan ung nhiu nc Chuyển hóa xenobiotic Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.1 Enzym: Enzym thng cú: chuyn húa G, L, P Enzym chuyn húa xenobiotic Đặc tính C cht S lng Tớnh... P450 ban đầu, Thuốc-OH Chuyển hóa xenobiotic Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4.1 Tui - Ngi gi: t l nc gim, bnh mn tớnh, x húa, khú chuyn húa, o thi xenobiotic - Tr s sinh... Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2 Thnh phn cu to ca h Enzym chuyn húa xenobiotic -Cỏc enzym cú CoE l NADPH2, FADH2: L 1 flavoprotein, KLPT t 79 761 000 Chc nng: vn chuyn in t t NADPH n Cyt P450 - gan: trc tip - thng thn: cn 1 protein trung gian cha Fe v S -Cyt B5: giỏn tip b sung cho chuyn húa xenobiotic, nh l 1 cht cnh tranh hoc gõy hiu ng Cyt P450-reductase iu hũa chuyn húa xenobiotic. .. húa cỏc cht, cung cp nng lng E xenobiotic L t Thp Rt rừ, quan trng Microsome Bt buc Cn thit Kh c 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2 Thnh phn cu to ca Enzym chuyn húa xenobiotic Phc hp Microsomal Mixed Function Oxydase MMFO: Cytochrom P450, enzym cú CoE l NADPH, FADH, Cyt B5 -Cytochrom P450 : vai trũ chớnh -nh hp th cc i 450 nm khi gn vi CO -2 dng ph khi gn xenobiotic: Dng 1: +hexobarbital,... enzym cha hon thin, cha chuyn húa ht c cỏc xenobiotic nờn d b ng c 4.2 Gii: Nam gii thng chuyn húa tt hn n gii 4.3 Tỡnh trng bnh lý - Gim protein HT do Suy dinh dng, suy gan, thn h tng phn xenobiotic t do d ng c - Bnh gan: suy gan lm gim chuyn húa xenobiotic gan - Bnh thn: gim o thi, tng c tớnh Phi gim liu dựng thuc 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4.4 nh hng ca cỏc cht... trung gian cha Fe v S -Cyt B5: giỏn tip b sung cho chuyn húa xenobiotic, nh l 1 cht cnh tranh hoc gõy hiu ng Cyt P450-reductase iu hũa chuyn húa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.3 c tớnh v cm ng Enzym chuyn húa xenobiotic: -Cht gõy cm ng: Rifampicin, Barbituric, tng chuyn húa ca dicoumaron, corticoid, sulfamid h ng huyt gim tỏc dng ca cỏc thuc ny -Cht c ch: chloramphenicol...2 Cỏc phn ng chuyn húa Xenobiotic Giai on 2: cỏc phn ng liờn hp - Liờn hp vi acid glucuronic: dng hot ng l UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid) G-1 P + UTP UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH2 UDPG UDPGA UDP-Glucuronyltransferase