Hormon incretin trong đái tháo đường và chuyển hóa PGS lê văn bàng

HORMON INCRETIN TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ CHUYỂN HOÁ PGS.TS LÊ VĂN BÀNG BỘ MÔN NỘI ĐẠI HỌC Y KHOA HUẾ I NHỮNG HORMONE INCRETIN ♣ Vai trò ống tiêu hoá tiết insulin ổn định nội môi glucose biết đến từ đầu kỷ 20 Zunz La Barre lần đưa thành ngữ "incretin" để chất kích thích tiết insulin gây hạ đường máu tìm thấy chất trích tá tràng ♣ Hormon Incretin (HI) hormon sản xuất ống tiêu hoá thức ăn vào dày phần đầu ống tiêu hoá, gây nên gia tăng phóng thích insulin mức đường bình thường hay đặc biệt mức đường cao ♣Những HI có tác dụng làm giảm sản xuất glucagon làm chậm vơi dày ♣ Chúng có tác dụng làm cải thiện nhạy cảm insulin chúng làm gia tăng tượng tân sinh tế bào đảo, hình thành đảo tuỵ ♣ Có loại HI kích thích tiết insulin lệ thuộc glucose, GIP (Gastric inhibitory polypeptide) GLP [GLP-1, GLP-2] (Glucagon-like peptide) GIP 1.1 Nguồn gốc GIP ♣GIP tổng hợp tiết tế bào K nội tiết ruột đặc hiệu ♣ Chất kích thích GIP thức ăn chứa carbohydrate giàu lipid ♣ Sau ăn, mức GIP huyết tương lưu hành tăng gấp 10-20 lần Thời gian nửa đời GIP khoảng 7,3 phút người khoẻ mạnh 5,2 phút bệnh nhân đái tháo đường ♣ Sự tiết GIP đạt nồng độ tối đa 15-30 phút sau ăn glucose hay lipid, trước thức ăn hấp thụ ruột ♣GIP bị giáng hoá dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV), thành thể không hoạt động ♣ Thụ thể GIP định vị đảo tuỵ, ruột, mô mở, tim, tuyến não thùy, tuyến thượng thận não 1.2 Hiệu sinh lý GIP ♣ Chuyền GIP kích thích tiết insulin nồng độ glucose máu tăng ♣ GIP chất gây tiết glucagon người bình thường * GIP nội sinh gây tiết insulin sau ăn không đóng vai trò tiết insulin tình trạng đói 1.3 Hiệu không incretin GIP ♣ GIP kích thích tăng sinh tế bào beta sống sót tế bào ♣ Trong nghiên cứu súc vật, cho thấy GIP có vai trò chuyển hoá lipid ♣Ở người, chứng cớ rõ ràng hiệu GIP chuyển hoá lipid GLP 2.1 GLP-1 2.1.1 Nguồn gốc GLP-1 ♣ GLP-1, sản phẩm gene glucagon, phát lần đầu năm 1980 ♣ GLP-1 peptide tổng hợp tế bào nội tiết ruột chủ yếu hồi tràng đại tràng, tế bào L tá tràng hổng tràng ♣ Thụ thể GLP-1 tìm thấy đảo tuỵ, não, tim, thận, vào ống tiêu hoá 2.1.2 Hiệu sinh lý sinh học GLP-1 ♣ Có hai loại GLP-1 :GLP-1(7-37) GLP-1(7-36) amide Phần lớn GLP-1 lưu hành GLP-1(7-36) amide ♣ Sự tiết GLP-1 từ ống tiêu hoá xa kích hoạt tín hiệu thần kinh-nội tiết khởi động thức ăn vào ống tiêu hoá gần ♣ Mức GLP-1 lưu hành gia tăng nhanh vòng phút sau ăn thức ăn vào tương quan nhiều với phóng thích insulin ♣ GLP-1 làm tăng cường tiết insulin có nồng độ glucose máu cao ♣GLP-1 truyền có thời gian đời ngắn khoảng phút người không bị đái tháo đường người bị đái tháo đường ♣ GLP-1 gây kích thích tế bào beta tuyến tuỵ với nồng độ glucose đói ♣ GLP-1 làm giảm mức glucose bệnh nhân bị tổn thương tế bào beta trầm trọng ♣ Sử dụng GLP-1 đường tiêm da có hiệu làm giảm glucose sau ăn bệnh nhân đái tháo đường type Thật vậy, điều gây ấn tượng GLP-1 chất giảm glucose máu có hiệu an toàn bệnh nhân đái tháo đường type Các thuốc tưong tự GLP-1 sử dụng điều trị đái tháo đường type 2.2 Exenatide: ♣ Exenatide biến thể tổng hợp exendin-4, peptide có 39 axít amin đề kháng với DPP-IV tinh chế từ nọc độc loại thằng lằn khổng lồ (Heloderma suspectum lizard) ♣ Exenatide kết hợp với thụ thể GLP-1 có tác dụng sinh học giống hệt GLP-1 người với tác dụng mạnh hiệu kéo dài so với GLP-1 tự nhiên đề kháng tự nhiên với giáng hoá DPP-IV ♣ Exenatide kiểm soát glucose máu bệnh nhân đái tháo đường type bị bất lực điều trị thuốc ♣ Theo báo cáo nhà nghiên cứu hội nghị năm Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA) Exenatide loại thuốc làm hạ glucose máu có ý nghĩa đo HbA1C bệnh nhân không đạt kiểm soát glucose máu qua điều trị với metformin có hay không kết hợp với sulfonylurea ♣ Theo hội nghị năm lần thứ 24 ADA , công trình nghiên cứu đa trung tâm thực 109 bệnh nhân đái tháo đường type không kiểm soát glucose máu tốt sulfonylurea metformin có HbA1c > 8% sử dụng 0,08 µg/kg exenatide tiêm da đến lần/ngày so sánh với giả dược, cho thấy sau 28 ngày điều trị có giảm đáng kể HbA1c khoảng - 1,1 đến 0,7% so sánh với giả dược khoảng – 0,3%, đồng thời có giảm cân ♣ Theo báo cáo BS Baron Hôị nghị khoa học thứ 63 ADA "những bệnh nhân sử dụng exenatide giảm pound vòng 24 tuần nghiên cứu", " Một chế đáng ý Exenatide gia tăng tiết insulin từ tế bào beta đường máu cao Exenatide không gây nguy hạ glucose máu" ♣ BS David Kendall Trung tâm đái tháo đường quốc tế Minneapolis, Minnoseta tuyên bố "sự giảm glucose máu kèm với giảm cân sử dụng Exenatide kết hợp có hiệu quan trọng" ♣ Hãng thuốc Amylin Eli Lilly công ty nghiên cứu Exenatide nghiên cứu tác dụng Exenatide bệnh nhân đái tháo đường type trình bày hội nghị lần thứ 64 ADA tổ chức Orlando, Florida năm 2004, cho thấy Exenatide làm giảm có ý nghĩa mức glucose máu đo HbA1c bệnh nhân kiểm soát đường máu tốt loại thuốc uống hành; Exenatide làm giảm cân hồi phục đáp ứng insulin 2.2 Liraglutide: ♣ Liraglutide chất dẫn xuất GLP-1 có tác dụng chậm kết hợp với albumin, chuyển hoá ổn định chuyển hoá giới hạn DPP-IV, hấp thu chậm lại kéo dài từ chỗ tiêm ♣ Liraglutide có hiệu làm giảm glucose máu có tính an toàn cao ♣ Thời gian đời khoảng 12 giờ, thuốc cần cho lần ngày ♣ NN2211 với liều 10µg/kg làm giảm tăng glucose máu lúc đói sau ăn , làm chậm vơi dày làm giảm tiết glucagon sau ăn bệnh nhân đái tháo đường type ♣ Nhiều nghiên cứu cho th hiệu liều tiêm duới da NN2211 tính nhạy cảm tế bào beta glucose bệnh nhân đái tháo đưòng type ♣ Nghiên cứu Sten Madsbad, Ole Schmitz cs năm 2004 nhóm bệnh nhân đựơc điều trị với liều Liraglutide 0,75mg/ngày , giả dược với glimepride, cho thấy bệnh nhân điều trị với Liraglutide HbA1c glucose máu đói giảm giảm cân so với nhóm giả dược, nhiên nhóm điều trị với glimepride giảm HbA1c glucosse máu đói lại tăng cân nhẹ ♣Nghiên cứu Danish hội nghị Săn sóc Đái tháo đường cho thấy Liraglutide cải thiện glucose máu không làm tăng cân ♣ Ngược lại theo báo cáo BS Arne Astrup trường Đại học Thú y Nông nghiệp Hoàng gia Frederiksberg , điều trị với insulin, sulffonylurea thiazolidinediones cải thiện glucose máu làm tăng cân  Liraglutide có nguy hạ glucose máu , tác dụng phụ Liraglutide nhức đầu nôn nhẹ hay vừa, không thấy có hình thành kháng thể chống lại Liraglutide trình điều trị 2.3 Thuốc ức chế DPP-IV ♣ Thuốc ức chế DPP-IV loại thuốc uống lần/ngày có tác dụng trì tác dụng GLP-1 cách ức chế enzyme thoái biến GLP-1 làm cải thiện kiểm soát glucose máu bệnh nhân đái tháo đường type không kiểm soát tốt metformin ♣ Trong hội nghị năm thứ 64 Hội đái tháo đường Mỹ ADA, BS Ahren cho biết LAF237 loại thuốc ức chế DPP-IV, LAF237 làm gia tăng nồng độ huyết tương GLP-1 nhiều sinh lý ngăn cản thoái biến GLP-1 ♣Liều lưọng trung bình LAF237 khoảng 50mg uống lần ngày làm giảm HbA1c khoảng - 0,3 đến 0,82% ♣ LAF237 dùng riêng lẽ hay kết hợp với metformin điều trị đái tháo đường type ♣ Một giới hạn lớn chất ức chế DPP-IV DPP-IV môt enzyme có khắp nơi thể, ức chế không đặc hiệu DPP-IV làm gia tăng mức tiết hormon khác neuropeptide Y, endomorphin, peptide YY, hormon kích thích tiết GH, GLP-2 số chemokine khác 2.4 Chất tương tự GLP-1 đề kháng với DDP-IV (CCJ-1131) ♣ CJC-1131 sử dụng đường tiêm da, có thời gian đời khoảng 10 ngày người ♣ Nhiều nghiên cứu sử dụng CJC-1131 bệnh nhân đái tháo đường type dùng 2, µg/kg/ngày ngày sau dùng 12µg/kg/ngày 11 ngày cho thấy có giảm đáng kể glucose máu cân nặng 2.5 GLP-1 kết hợp với Thiazolidinedione (Pioglitazone) ♣ Thiazolidinedione (Pioglitazon) tăng cường tính nhạy cảm insulin tế bào mở ngoại vi ♣ Kết hợp GLP-1 với Thiazolidinedione (Pioglitazon) phụ giúp đưa đến hiệu hạ glucose máu, kết hợp loại thuốc nầy tiếp cận điều trị có giá trị điều trị đái tháo đường type XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÍ VỊ [...]... tập trung trên sự sử dụng GLP-1 và chất đồng vận thụ thể GLP-1 trong điều trị đái tháo đường 1 Vai trò của GLP-1 trong đái tháo đường và điều trị đái tháo đường ♣ Đái tháo đường type 2 có đặc điểm là đề kháng insulin giảm chức năng tế bào beta, tăng glucagon, tăng sản xuất glucose ở gan và béo phì ♣ Ở bệnh nhân đái tháo đưòng type 2 có một sự tiết bất thường GLP-1 trong suốt bửa ăn ♣ Ngay cả với nồng... trọng trong quá trình tân sinh tế bào beta ♣ Thiếu GLP-1 góp phần vào sự tiết bất thường insulin sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 ♣ Có một sự giảm tiết nhẹ GLP-1 ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 ♣ Liều lượng dược lý GLP-1 cải thiện sự tiết insulin trong đái tháo đường type 2 ♣ Sự sử dụng GLP-1 tự nhiên trong điều trị đái tháo đường bị hạn chế vì peptide này không thể uống được và vì nó bị chuyển. .. nội tiết , cũng như ở não Ở ruột GLP-2 có thể có hiệu quả trên nhu động và sự tiết dạ dày cũng như trên ruột non và ruột già ♣ GLP-2 có thể liên quan đến tất cả những hình thức chất dinh dưỡng đi vào trong ruột Ở não, GLP-2 điều hoà sự no giống như GLP-1 II ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 BẰNG HORMON INCRETIN ♣ Hai loại GIP và GLP-1 gây tiết insulin được kích thích bởi glucose ♣ GIP ngoại sinh... sinh học giống hệt GLP-1 ở người với tác dụng mạnh hơn và hiệu quả kéo dài hơn so với GLP-1 tự nhiên và đề kháng tự nhiên với sự giáng hoá của DPP-IV ♣ Exenatide có thể kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị bất lực trong điều trị bằng thuốc ♣ Theo báo cáo của các nhà nghiên cứu trong hội nghị hằng năm của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA) thì Exenatide là một loại thuốc làm hạ glucose... glucose máu có hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 2 Các thuốc tưong tự GLP-1 được sử dụng trong điều trị đái tháo đường type 2 2.2 Exenatide: ♣ Exenatide là một biến thể tổng hợp của exendin-4, là một peptide có 39 axít amin đề kháng với DPP-IV được tinh chế từ nọc độc của một loại thằng lằn khổng lồ (Heloderma suspectum lizard) ♣ Exenatide kết hợp với thụ thể GLP-1 và có tác dụng sinh... tiết insulin và somatostatin ♣GLP-1 điều hoà tiết hormone của đảo, làm chậm lại tình trạng vơi dạ dày  GLP-1 kiểm soát tốc độ thức ăn tiếp xúc tại bề mặt hấp thu của ruột trong suốt thời gian sau ăn ♣ GLP-1 cũng có tác động ở não GLP-1 tham gia vào sự no và điều hoà sự thu nhận thức ăn ♣GLP-1 làm giảm cân ở người béo phì ♣ GLP-1 có thể là một điều trị lý tưởng cho bệnh nhân đái tháo đường type 2... phần và việc kiểm soát cả glucose máu lúc đói và sau ăn, làm gia tăng tiết insulin nội sinh, kiểm soát sự vơi dạ dày, ức chế ăn ngon miệng, duy trì chức năng tế bào bêta và điều chỉnh sự tiết từ đảo của glucagon và somatostatin ♣ Điều khó khăn là làm thế nào để duy trì GLP-1 trong suốt 24 giờ, GLP-1 bị trở nên không có hiệu quả nhanh bởi dipeptidyl-peptidase-IV (DPP-IV) và biến mất trong tuần hoàn trong. .. tiết insulin và làm giảm glucose máu, và với insulin, tuy nhiên có bất lợi là làm tăng cân và gây nguy cơ hạ glucose máu gia tăng theo tuổi ♣ Người ta đã chứng minh GLP-1 có hoạt tính tiết insulin ở người lớn tuổi bị đái tháo đường và tăng cường sự thu nhận glucose qua hay không qua trung gian insulin .♣ GLP-1 kích thích sự biệt hoá những tế bào đảo gốc thành những tế bào sản xuất insulin và có thể rất... đã làm giảm sự tăng glucose máu lúc đói và sau ăn , làm chậm sự vơi dạ dày và làm giảm tiết glucagon sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 ♣ Nhiều nghiên cứu hiện nay cho th ấy hiệu quả của một liều duy nhất tiêm duới da NN2211 trên tính nhạy cảm của tế bào beta đối với glucose ở bệnh nhân đái tháo đưòng type 2 ♣ Nghiên cứu của Sten Madsbad, Ole Schmitz và cs năm 2004 trên 3 nhóm bệnh nhân đựơc... liều duy nhất Liraglutide 0,75mg/ngày , giả dược và với glimepride, cho thấy ở bệnh nhân được điều trị với Liraglutide thì HbA1c và glucose máu đói giảm và giảm cân so với nhóm giả dược, tuy nhiên nhóm được điều trị với glimepride thì chỉ giảm HbA1c và glucosse máu đói nhưng lại tăng cân nhẹ ♣Nghiên cứu của Danish trong hội nghị về Săn sóc Đái tháo đường cho thấy Liraglutide cải thiện glucose máu