Hormon incretin trong đái tháo đường và chuyển hóa PGS lê văn bàng

♣GLP-1 làm giảm cân ở người béo phì.♣ GLP-1 có thể là một điều trị lý tưởng cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 vì nó góp phần và việc kiểm soát cả glucose máu lúc đói và sau ăn, làm gia

HORMON INCRETIN TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

VÀ CHUYỂN HOÁ

PGS.TS LÊ VĂN BÀNG

BỘ MÔN NỘI ĐẠI HỌC Y KHOA HUẾ

I NHỮNG HORMONE INCRETIN

♣ Vai trò của ống tiêu hoá trong sự tiết insulin và ổn định nội môi glucose đã được biết đến từ đầu thế kỷ

20 Zunz và La Barre lần đầu tiên đã đưa ra thành

ngữ "incretin" để chỉ một chất kích thích tiết insulin gây hạ đường máu được tìm thấy trong chất trích

♣Những HI cũng có tác dụng làm giảm sản xuất glucagon và làm chậm sự vơi dạ dày

♣ Chúng còn có tác dụng làm cải thiện sự nhạy cảm của insulin và chúng có thể làm gia tăng hiện tượng tân sinh tế bào đảo, đó là sự hình thành các đảo tuỵ

♣ Có 2 loại HI kích thích tiết insulin lệ thuộc glucose, đó là GIP (Gastric inhibitory polypeptide)

và GLP [GLP-1, GLP-2] (Glucagon-like peptide)

1 GIP

1.1 Nguồn gốc GIP

♣GIP được tổng hợp và tiết bởi những tế bào K nội tiết ruột đặc hiệu

♣ Chất kích thích chính đối với GIP là các thức ăn

chứa carbohydrate và giàu lipid

♣ Sau khi ăn, mức GIP huyết tương lưu hành tăng gấp 10-20 lần Thời gian nửa đời của GIP khoảng 7,3 phút ở người khoẻ mạnh và 5,2 phút ở bệnh nhân đái tháo đường

♣ Sự tiết GIP đạt nồng độ tối đa 15-30 phút sau khi

ăn glucose hay lipid, ngay cả trước khi thức ăn được hấp thụ ở ruột

♣GIP bị giáng hoá bởi dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV), thành một thể không hoạt động

♣ Thụ thể GIP định vị tại đảo tuỵ, ruột, mô mở, tim, tuyến não thùy, tuyến thượng thận và não

1.2 Hiệu quả sinh lý của GIP

♣ Chuyền GIP sẽ kích thích tiết insulin chỉ khi nồng

độ glucose máu tăng

♣ GIP không phải là chất gây tiết glucagon ở người bình thường

* GIP nội sinh gây tiết insulin sau ăn và hầu như không đóng vai trò tiết insulin trong tình trạng đói

1.3 Hiệu quả không incretin của GIP

♣ GIP kích thích sự tăng sinh tế bào beta và sự sống sót tế bào

♣ Trong các nghiên cứu ở súc vật, cho thấy GIP

có vai trò trong chuyển hoá lipid

♣Ở người, không có chứng cớ rõ ràng về hiệu quả của GIP trên chuyển hoá lipid

2.1.2 Hiệu quả sinh lý và sinh học của GLP-1

♣ Có hai loại GLP-1 :GLP-1(7-37) và GLP-1(7-36) amide Phần lớn GLP-1 lưu hành là GLP-1(7-36)

amide

♣ Sự tiết GLP-1 từ ống tiêu hoá xa được kích hoạt bởi những tín hiệu thần kinh-nội tiết được khởi động khi thức ăn đi vào ống tiêu hoá gần

♣ Mức GLP-1 lưu hành gia tăng nhanh trong vòng những phút sau khi ăn thức ăn vào và tương quan

nhiều với sự phóng thích insulin

♣ GLP-1 chỉ làm tăng cường tiết insulin khi có nồng độ glucose trong máu cao

♣GLP-1 truyền có thời gian nữa đời ngắn khoảng

2 phút trong người không bị đái tháo đường và người bị đái tháo đường

♣ GLP-1 chỉ gây kích thích tế bào beta tuyến tuỵ với nồng độ glucose đói

♣ Trong những trường hợp bình thường peptide này không gây hạ glucose máu

♣ Hoà hợp với vai trò đẩy mạnh chức năng tế bào beta, GLP-1 kích thích sự sao chép glucokinase và những gene vận chuyển GLUT 2

♣ GLP-1 có một chức năng quan trọng là điều hoà khối lượng tế bào beta

♣ GLP-1 điều hoà ổn định nội môi glucose bởi sự

ức chế tiết glucagon từ tế bào alpha, rõ ràng nhất là khi glucose máu tăng, hay do cơ chế paracrine, do

sự tiết insulin và somatostatin

♣GLP-1 điều hoà tiết hormone của đảo, làm chậm lại tình trạng vơi dạ dày  GLP-1 kiểm soát tốc độ thức ăn tiếp xúc tại bề mặt hấp thu của ruột trong suốt thời gian sau ăn

♣ GLP-1 cũng có tác động ở não GLP-1 tham gia vào sự no và điều hoà sự thu nhận thức ăn

♣GLP-1 làm giảm cân ở người béo phì.

♣ GLP-1 có thể là một điều trị lý tưởng cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 vì nó góp phần và việc kiểm soát cả glucose máu lúc đói và sau ăn, làm gia tăng tiết insulin nội sinh, kiểm soát sự vơi dạ dày, ức chế ăn ngon miệng, duy trì chức năng tế bào bêta và điều chỉnh sự tiết từ đảo của glucagon

và somatostatin

♣ Điều khó khăn là làm thế nào để duy trì GLP-1

trong suốt 24 giờ, GLP-1 bị trở nên không có hiệu

quả nhanh bởi dipeptidyl-peptidase-IV (DPP-IV) và biến mất trong tuần hoàn trong vòng 30 phút sau khi tiêm dưới da

♣ Chiến lược là kiến nghị sản xuất những loại thuốc tương tự đề kháng với sự giáng hoá GLP-1, thuốc GLP-1 thải chậm, thuốc điều chỉnh hoạt tính DPP-

IV, sản xuất những phân tử bắt chước GLP-1, phát triển những thuốc làm tăng cường phóng thích GLP-

1 từ tế bào L

♣ DPP-IV có hoạt tính mạnh nhất ở thận, tuần hoàn

và ruột Sự bất hoạt về dược lý của DPP-IV làm giảm đường máu sau khi xử dụng đường bằng đường uống

do sự làm gia tăng mức GLP-1 (7-36) amide

 Tóm lại GLP-1

(1) Kích thích tiết insulin lệ thuộc vào glucose máu

(2) Ức chế tiết glucagon sau ăn

(3) Làm giảm glucose máu sau khi đưa glucose vào hay sau bửa ăn

(4) Làm chậm lại sự vơi dạ dày, đạt được sự giảm

2.2 GLP-2

♣ GLP-2 tác dụng như là một hormon kích thích dạ dày ruột, làm gia tăng trọng lượng ruột non và tăng cường hấp thụ chất dinh dưỡng

♣ GLP-2 có khả năng phòng ngừa sự chết tế bào và đẩy mạnh sự đáp ứng tế bào, do đó người ta đã áp dụng trong lâm sàng trong những trường hợp điều trị hoá chất độc cho dạ dày ruột

♣ GLP-2 tác động thông qua thụ thể riêng ở dạ dày ruột, đặc biệt trong tế bào nội tiết, cũng như ở não

Ở ruột GLP-2 có thể có hiệu quả trên nhu động và

sự tiết dạ dày cũng như trên ruột non và ruột già

♣ GLP-2 có thể liên quan đến tất cả những hình thức chất dinh dưỡng đi vào trong ruột Ở não, GLP-2 điều hoà sự no giống như GLP-1

II ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

TYPE 2 BẰNG HORMON INCRETIN

♣ Hai loại GIP và GLP-1 gây tiết insulin được kích thích bởi glucose

♣ GIP ngoại sinh có hoạt tính tiết insulin yếu

♣ GLP-1 có khả năng kích thích tiết insulin mạnh hơn lệ thuộc glucose ở những bệnh nhân này, trị liệu hiện hành đã tập trung trên sự sử dụng GLP-1

và chất đồng vận thụ thể GLP-1 trong điều trị đái tháo đường

1 Vai trò của GLP-1 trong đái tháo đường và

điều trị đái tháo đường

♣ Đái tháo đường type 2 có đặc điểm là đề kháng insulin giảm chức năng tế bào beta, tăng glucagon, tăng sản xuất glucose ở gan và béo phì

♣ Ở bệnh nhân đái tháo đưòng type 2 có một sự tiết bất thường GLP-1 trong suốt bửa ăn

♣ Ngay cả với nồng độ dược lý, GLP-1 không gây

hạ glucose máu vì GLP-1 có ít hay không có hiệu quả tiết insulin với mức glucose máu < 4 mmol/l

♣ Nhiều bệnh nhân lớn tuổi được điều trị với

sulffonylurea, mặc dù có hiệu quả kích thích tiết

insulin và làm giảm glucose máu, và với insulin, tuy nhiên có bất lợi là làm tăng cân và gây nguy cơ hạ glucose máu gia tăng theo tuổi

♣ Người ta đã chứng minh GLP-1 có hoạt tính tiết insulin ở người lớn tuổi bị đái tháo đường và tăng cường sự thu nhận glucose qua hay không qua trung gian insulin

♣ GLP-1 kích thích sự biệt hoá những tế bào đảo gốc thành những tế bào sản xuất insulin và có thể rất quan trọng trong quá trình tân sinh tế bào beta

♣ Thiếu GLP-1 góp phần vào sự tiết bất thường

insulin sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

♣ Có một sự giảm tiết nhẹ GLP-1 ở bệnh nhân đái

tháo đường type 2

♣ Liều lượng dược lý GLP-1 cải thiện sự tiết insulin trong đái tháo đường type 2

♣ Sự sử dụng GLP-1 tự nhiên trong điều trị đái tháo đường bị hạn chế vì peptide này không thể uống

được và vì nó bị chuyển hoá nhanh trong tuần hoàn

♣ GLP-1 bị bất hoạt bởi DPP-IV và có thời gian nửa

♣ GLP-1 có thể làm giảm mức glucose ngay cả ở

những bệnh nhân bị tổn thương tế bào beta trầm trọng

♣ Sử dụng GLP-1 bằng đường tiêm dưới da cũng có hiệu quả làm giảm glucose sau ăn ở bệnh nhân đái

tháo đường type 2

Thật vậy, điều gây ấn tượng là GLP-1 là một chất giảm glucose máu có hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

2 Các thuốc tưong tự GLP-1 được sử dụng trong điều trị đái tháo đường type 2

2.2 Exenatide:

♣ Exenatide là một biến thể tổng hợp của exendin-4,

là một peptide có 39 axít amin đề kháng với DPP-IV được tinh chế từ nọc độc của một loại thằng lằn

khổng lồ (Heloderma suspectum lizard)

♣ Exenatide kết hợp với thụ thể GLP-1 và có tác dụng sinh học giống hệt GLP-1 ở người với tác dụng mạnh hơn và hiệu quả kéo dài hơn so với GLP-1 tự nhiên và đề kháng tự nhiên với sự giáng hoá của DPP-IV

♣ Exenatide có thể kiểm soát glucose máu ở bệnh

nhân đái tháo đường type 2 bị bất lực trong điều trị bằng thuốc

♣ Theo báo cáo của các nhà nghiên cứu trong hội nghị hằng năm của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA) thì Exenatide là một loại thuốc làm hạ glucose máu có ý nghĩa được đo bằng HbA1C ở những bệnh nhân không có thể đạt được sự kiểm soát glucose máu qua điều trị với metformin có hay không kết hợp với sulfonylurea

♣ Theo hội nghị hằng năm lần thứ 24 của ADA, công trình nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện trên 109 bệnh nhân đái tháo đường type 2 không được kiểm soát glucose máu tốt bằng sulfonylurea và hay là metformin có HbA1c > 8% được sử dụng 0,08

µg/kg exenatide tiêm dưới da 2 đến 3 lần/ngày so sánh với giả dược, cho thấy sau 28 ngày điều trị có một sự giảm đáng kể HbA1c khoảng - 1,1 đến 0,7%

so sánh với giả dược khoảng – 0,3%, đồng thời có giảm cân

♣ Theo báo cáo của BS Baron tại Hôị nghị khoa học thứ 63 của ADA thì "những bệnh nhân sử dụng exenatide giảm 5 pound trong vòng 24 tuần nghiên cứu", " Một trong những cơ chế đáng chú ý nhất của Exenatide là gia tăng tiết insulin từ tế bào beta chỉ khi đường máu cao Exenatide không gây nguy cơ hạ glucose máu"

♣ BS David Kendall ở Trung tâm đái tháo đường quốc tế ở Minneapolis, Minnoseta cũng tuyên bố

là "sự giảm glucose máu kèm với giảm cân khi sử dụng Exenatide là một kết hợp có hiệu quả quan

♣ Hãng thuốc Amylin và Eli Lilly và công ty nghiên cứu Exenatide đã nghiên cứu tác dụng của Exenatide trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 và đã trình bày tại hội nghị lần thứ 64 của ADA được tổ chức tại Orlando, Florida năm 2004, cho thấy Exenatide làm giảm có ý nghĩa mức glucose máu được đo bằng HbA1c ở những bệnh nhân không thể kiểm soát đường máu tốt bằng những loại thuốc uống hiện hành; ngoài ra Exenatide còn làm giảm cân và hồi phục sự đáp ứng insulin

♣ Liraglutide có hiệu quả làm giảm glucose máu

cũng như có tính an toàn cao

♣ Thời gian nữa đời khoảng 12 giờ, thuốc này chỉ cần cho một lần trong ngày

♣ NN2211 với một liều duy nhất 10µg/kg đã làm giảm sự tăng glucose máu lúc đói và sau ăn, làm chậm sự vơi dạ dày và làm giảm tiết glucagon sau

ăn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

♣ Nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy hiệu quả của một liều duy nhất tiêm duới da NN2211 trên tính nhạy cảm của tế bào beta đối với glucose ởbệnh nhân đái tháo đưòng type 2

♣ Nghiên cứu của Sten Madsbad, Ole Schmitz và cs năm 2004 trên 3 nhóm bệnh nhân đựơc điều trị với liều duy nhất Liraglutide 0,75mg/ngày, giả dược và với glimepride, cho thấy ở bệnh nhân được điều trị với Liraglutide thì HbA1c và glucose máu đói giảm và giảm cân so với nhóm giả dược, tuy nhiên nhóm được điều trị với glimepride thì chỉ giảm HbA1c và glucosse máu đói nhưng lại tăng cân nhẹ.

♣Nghiên cứu của Danish trong hội nghị về Săn sóc Đái tháo đường cho thấy Liraglutide cải thiện glucose máu nhưng không làm tăng cân

♣ Ngược lại theo báo cáo của BS Arne Astrup ở trường Đại học Thú y và Nông nghiệp Hoàng gia ở Frederiksberg , điều trị với insulin, sulffonylurea và thiazolidinediones cũng cải thiện glucose máu nhưng làm tăng cân

 Liraglutide ít có nguy cơ hạ glucose máu , tác dụng phụ của Liraglutide là nhức đầu và nôn nhẹ hay vừa, không thấy có sự hình thành kháng thể chống

2.3 Thuốc ức chế DPP-IV

♣ Thuốc ức chế DPP-IV là một loại thuốc uống một lần/ngày có tác dụng duy trì tác dụng của GLP-1 bằng cách ức chế enzyme thoái biến GLP-1 làm cải thiện

kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường

type 2 không được kiểm soát tốt bởi metformin

♣ Trong hội nghị hằng năm thứ 64 của Hội đái tháo đường Mỹ ADA, BS Ahren đã cho biết LAF237 là một loại thuốc ức chế DPP-IV, LAF237 làm gia tăng nồng độ huyết tương GLP-1 nhiều hơn sinh lý bởi sự

♣Liều lưọng trung bình của LAF237 khoảng 50mg uống một lần trong ngày làm giảm HbA1c khoảng

2.4 Chất tương tự GLP-1 đề kháng với DDP-IV

(CCJ-1131)

♣ CJC-1131 được sử dụng bằng đường tiêm dưới da,

có thời gian nữa đời khoảng 10 ngày ở người

♣ Nhiều nghiên cứu sử dụng CJC-1131 trên những bệnh nhân đái tháo đường type 2 dùng 2, 4 và 8

µg/kg/ngày trong 3 ngày sau đó dùng 12µg/kg/ngày trong 11 ngày cho thấy có một sự giảm đáng kể glucose máu và cân nặng

2.5 GLP-1 kết hợp với Thiazolidinedione

(Pioglitazone)

♣ Thiazolidinedione (Pioglitazon) tăng cường tính nhạy cảm của insulin trong cơ và trong tế bào mở ngoại vi

♣ Kết hợp GLP-1 với Thiazolidinedione

(Pioglitazon) có thể phụ giúp nhau đưa đến hiệu

quả hạ glucose máu, như vậy kết hợp 2 loại thuốc

nầy là một tiếp cận điều trị có giá trị trong điều trị

đái tháo đường type 2

XIN CHÂN THÀNH

CÁM ƠN SỰ THEO DÕI

CỦA QUÍ VỊ