CHUYỂN HÓA Xenobiotic, ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG

CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Mở đầu Xenobiotic thuốc hóa chất gia vị … Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic Phòng chống độc Sử dụng thuốc an toàn hiệu quả 1. Quỏ trỡnh bin i chung ca xenobiotic XENOBIOTIC Hệ tuần hoàn Hấp thu Các tổ chức Gan Cơ quan bài tiết Phân bố Chuyển hóa Tác dụng lên cơ quan ộc tớnh Hiệu quả điều trị Thải trừ 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.1. Hấp thu (Absorption)  Phụ thuộc: cấu tạo cơ thể, cấu tạo của xenobiotic, đặc tính tiếp xúc, yếu tố ngoại lai, …  Xenobiotic xâm nhập qua đường tiêu hóa, hô hấp, da-niêm mạc, tiêm truyền,….  Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ. tiêu hóa hô hấp da- niêm mạc tiêm truyền 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.2. Phân bố (Distribution)  Ở tổ chức: - Tùy thuộc tính chất tan trong nước hay lipid. - Thể tích phân bố ảnh hưởng đến nồng độ của Xeno. trong máu Hàng rào máu não Nhau thai 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.2. Phân bố (Distribution)  Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT. - Càng ít tan trong nước thì gắn với protein HT càng nhiều. - Có sự cần bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein Xenobiotic + Protein HT ↔ Xenobiotic-protein Dạng tự do là dạng hoạt động (tác dụng hoặc độc tính). - Có sự cạnh tranh giữa các xenobiotic khi gắn với protein. VD: Tolbutamid - Phenylbutazon - Khả năng gắn có giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism)  Cơ quan chuyển hóa là gan. Suy gan  giảm chuyển hóa  Mục đích: tạo các dẫn xuất dễ tan trong nước, mất độc tính.  Thường gồm 2 giai đoạn (phase): Phase 1 Phase 2 X X-OH X-O-CO-R Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải - Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,…  các nhóm chức như –OH; =O; -SH; -NH 2 dễ liên hợp. Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng. Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên. - Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải. 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.4. Bài xuất (Elimination) 1.4.1. Cơ chế - Là giai đoạn cuối cùng của quá trình chuyển hoá xenobiotic. - Sau giai đoạn chuyển hoá các xenobiotic trở thành dạng dễ tan hơn và dễ đào thải ra khỏi cơ thể. - Thải trừ theo cơ chế vật lý nhiều hơn cơ chế hoá học. Có thể theo cơ chế khuếch tán hay vận chuyển trung gian. - Các đường thải trừ: qua da, hơi thở, qua thận và nước tiểu, qua đường tiêu hoá ra theo phân. 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.4. Bài xuất (Elimination) 1.4.2. Các cơ quan bài xuất  Đường tiết niệu (chủ yếu) - Xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu. - Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận. Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính. 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.4. Bài xuất (Elimination) 1.4.2. Các cơ quan bài xuất  Các con đường khác - Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân. - Một số Xeno. đào thải qua mồ hôi, hơi thở,… Gan Túi mật Ruột non Dạ dày Đại tràng Lách [...]... - Cui cựng l 1 s -rp ch mt gen c bit Vớ d: CYP2E1 l gen mó húa cho enzyme CYP2E1 liờn quan n s chuyn húa paracetamol ngi cú 18 h gene cytochrom P450 v 43 h ph (Nelson, 2003) 3 Cỏc yu t nh hng n chuyn húa xenobiotic 3.1 S a dng v gen 315 loi thuc 56% Cytochrom P450 50% CYP3A4 20% CYP2D6 15% 15% CYP2C9 CYP2E1 CYP2C19 CYP2A6 CYP1A2 3 Cỏc yu t nh hng n chuyn húa xenobiotic 3.1 S a dng v gen Mt gen cú... vo c cht 2 Cytochrom P-450 2 Cytochrom P-450 2.3 C ch hot ng 1- Gắn cơ chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) Thuốc 2 Khử lần 1: NADP+ H+ Cyt.P450(Fe+3)-Thuốc NADP+ Cyt.P450(Fe+2)-Thuốc 3 Gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuốc Thuốc-O 2 4 Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) của phức Cyt.P 450 - (Fe+2): Cyt.P450 - (Fe+2) + Thuốc-O2 2H Cyt.P450 - (Fe+3)... nhy ca b m y tiờu húa 2 Cytochrom P-450 2.2 Chc nng - Chuyn húa ni c t, ngoi c t, thuc, xenobiotic v nhng phõn t khụng cn thit hoc cú th cú hi cho c th - Xỳc tỏc cho nhiu loi phn ng, nhng quan trng nht l phn ng hydroxyl húa - Nhng enzyme ny c gi l hn hp chc nng oxidase hay monooxygenase bi vỡ chỳng kt hp mt nguyờn t ụxi vo c cht v mt vo phõn t nc Chỳng khụng ging nhng dioxygenase kt hp c hai nguyờn... ca CYP: - Cỏc allen b bt hot - Cỏc allen g y gim chuyn húa thuc - Cỏc allen g y tng chuyn húa thuc 3 Cỏc yu t nh hng n chuyn húa xenobiotic 3.2 Trng thỏi sinh lý Tui - Ngi gi: t l nc gim, bnh mn tớnh, x húa, khú chuyn húa, o thi xenobiotic - Tr s sinh (thiu thỏng): h enzym cha hon thin, cha chuyn húa ht c cỏc xenobiotic d b ng c Gii: Nam gii thng chuyn húa tt hn n gii 3 Cỏc yu t nh hng n chuyn húa... quỏ trỡnh o thi thuc 3 Cỏc yu t nh hng n chuyn húa xenobiotic 3.4 Cỏc yu t nh hng n chuyn húa xenobiotic nh hng ca cỏc cht khỏc: tng tỏc - Cnh tranh gn protein huyt tng: Phenylbutazon y Tolbutamid khi protein HT, tng mc h ng huyt - Cm ng enzym chuyn húa, lm gim tỏc dng: Rifampicin gim tỏc dng ca Tolbutamid - c ch enzym chuyn húa: Chloramphenicol tng tỏc dng sulfamid h ng huyt - Cnh tranh o thi Probenecid... Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P450: Cyt.P450 - (Fe+3) Thuốc-OH + Thuốc-OH Cyt.P450 (Fe+3) 2 Cytochrom P-450 2.3 C ch hot ng 2- khử lần 1-> P450-Thuốc 1- Gắn cơ chất-> Cyt.P450 5- Giải phóng P450 ban đầu, Thuốc-OH 4- khử lần 2 -> P450-Thuốc-OH 3- Gắn O2 -> P450-Thuốc-O2 3 Cỏc yu t nh hng n chuyn húa xenobiotic 3.1 S a dng v gen Ký hiu 1 gen mó húa cho cytochrom P450 gm: - CYP: vit tt cho gen mó húa cytochrom P450... xenobiotic 3.3 Tỡnh trng bnh lý - Suy dinh dng, suy gan, thn h gim protein HT tng xenobiotic t do d ng c - Bnh gan: + Suy gan lm gim chuyn húa xenobiotic gan tng thi gian bỏn thi (T1/2) ca thuc + Gan tng hp protein trong huyt thanh nh hng n cỏc thuc gn vi protein huyt thanh + Gan nh hng n hot ca cytochrom P450 - Bnh thn: gim o thi, tng c tớnh gim liu thuc - Cỏc bnh ri lon chuyn húa: bnh ỏi thỏo ng nh... (Elimination) 1.4.3 Cỏc yu t nh hng n bi xut - Cỏc yu t sinh lý (tui, gii, cõn nng,.) - Mụi trng (nhit , m,) - Bnh lý ca cỏc c quan bi xut (thn, gan,) + Suy thn, gan g y gim quỏ trỡnh bi xut thuc - nh hng ca mt s cht khỏc trong c th: + 2,4-dinitrophenol, a trichlorophenoxy acetic,c ch s vn chuyn mt s thuc gim bi xut thuc qua thn + Aldosterol lm gim dũng mt gim bi xut qua gan + Hydrocortisol, phenolbarbital,... phenolbarbital, lm tng s to mt tng o thi qua gan 2 Cytochrom P-450 2.1 Cu trỳc v ni khu trỳ Cu trỳc - Cytochrome P450 oxidase cú khong 500 amino acid v mt nhúm heme v trớ hot ng - Khi gn vi carbon monoxide (CO) hp thu ỏnh sỏng cú bc súng gn 450 nm phc hp cú mu hng Cytochrom P450 2 Cytochrom P-450 2.1 Cu trỳc v ni khu trỳ Khu trỳ - Cu to trong mng trong ca ti th hay mng li ni cht ca t bo gan - Cũn khu trỳ... gim tỏc dng ca Tolbutamid - c ch enzym chuyn húa: Chloramphenicol tng tỏc dng sulfamid h ng huyt - Cnh tranh o thi Probenecid cnh tranh bi tit qua ng thn, lm gim o thi, tng tỏc dng ca penicillin - Thay i pH, nh hng n hp thu hoc o thi Kim húa nc tiu tng o thi phenobarbital . một alen. Các đa dạng của CYP: - Các allen bị bất hoạt - Các allen g y giảm chuyển hóa thuốc - Các allen g y tăng chuyển hóa thuốc 3. Các y u tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic 3.2. Trạng. Sự đa dạng về gen 315 loại thuốc Cytochrom P450 56% CYP3A4 50% CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP2A6 CYP1A2 …. 20% 15% 15% 3. Các y u tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic 3.1. Sự đa dạng về. dụ: CYP2E1 là gen mã hóa cho enzyme CYP2E1 liên quan đến sự chuyển hóa paracetamol. Ở người có 18 họ gene cytochrom P450 và 43 họ phụ (Nelson, 2003) 3. Các y u tố ảnh hưởng đến chuyển hóa