CHUYỂN HÓA Xenobiotic, ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG

Các cơ quan bài xuất  Đường tiết niệu chủ yếu - Xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu.. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic3.1.. Các yếu tố ảnh hưởng đ

CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC

Mở đầu

Xenobiotic

thuốc hóa chất gia vị

…

Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic

Phòng chống độc

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

hô hấp

niêm mạc

da-tiêm truyền

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1.2 Phân bố (Distribution)

 Ở tổ chức:

- Tùy thuộc tính chất tan trong nước hay lipid

- Thể tích phân bố ảnh hưởng đến nồng độ của Xeno trong máu

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1.2 Phân bố (Distribution)

 Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT

- Càng ít tan trong nước thì gắn với protein HT càng nhiều

- Có sự cần bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein

Xenobiotic + Protein HT ↔ Xenobiotic-protein Dạng tự do là dạng hoạt động (tác dụng hoặc độc tính)

- Có sự cạnh tranh giữa các xenobiotic khi gắn với protein

VD: Tolbutamid - Phenylbutazon

- Khả năng gắn có giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1.3 Chuyển hóa (Metabolism)

 Cơ quan chuyển hóa là gan Suy gan  giảm chuyển hóa

 Mục đích: tạo các dẫn xuất dễ tan trong nước, mất độc tính

 Thường gồm 2 giai đoạn (phase):

Phase 1 Phase 2

X X-OH X-O-CO-R

Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải

- Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,…  các nhóm chức như –OH; =O; -SH; -NH2 dễ liên hợp

Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng

Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên

- Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion

để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1.4 Bài xuất (Elimination)

1.4.1 Cơ chế

- Là giai đoạn cuối cùng của quá trình chuyển hoá xenobiotic

- Sau giai đoạn chuyển hoá các xenobiotic trở thành dạng dễ tan hơn và dễ đào thải ra khỏi cơ thể

- Thải trừ theo cơ chế vật lý nhiều hơn cơ chế hoá học Có thể theo cơ chế khuếch tán hay vận chuyển trung gian

- Các đường thải trừ: qua da, hơi thở, qua thận và nước tiểu, qua đường tiêu hoá ra theo phân

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1.4 Bài xuất (Elimination)

1.4.2 Các cơ quan bài xuất

 Đường tiết niệu (chủ yếu)

- Xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu

- Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1.4 Bài xuất (Elimination)

1.4.2 Các cơ quan bài xuất

Dạ dày

Đại

tràng

Lách

1 Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

1.4 Bài xuất (Elimination)

1.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến bài xuất

- Các yếu tố sinh lý (tuổi, giới, cân nặng,….)

- Môi trường (nhiệt độ, độ ẩm,…)

- Bệnh lý của các cơ quan bài xuất (thận, gan,…)

+ Suy thận, gan gây giảm quá trình bài xuất thuốc

- Ảnh hưởng của một số chất khác trong cơ thể:

+ 2,4-dinitrophenol, a trichlorophenoxy acetic,…ức chế sự vận chuyển một số thuốc  giảm bài xuất thuốc qua thận

+ Aldosterol làm giảm dòng mật  giảm bài xuất qua gan+ Hydrocortisol, phenolbarbital,… làm tăng sự tạo mật  tăng đào thải qua gan

dioxygenase kết hợp cả hai nguyên tử ôxi vào cơ chất

1- G¾n c¬ chÊt vµo Cyt.P450:

Cyt.P450(Fe+3) + Thuèc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuèc

2 Khö lÇn 1:

Cyt.P450(Fe+3)-Thuèc Cyt.P450(Fe+2)-Thuèc

3 G¾n oxygen t¹o phøc tam ph©n:

Cyt.P450 -(Fe+2) + O2 Cyt.P450 -(Fe+2)

Thuèc Thuèc-O2

4 Khö lÇn 2: t¹o hydroxyl (OH) cña phøc Cyt.P450 -(Fe+2): Cyt.P450 -(Fe+2) Cyt.P450 -(Fe+3)

5 Gi¶i phãng Thuèc-OH & t¹o l¹i Cyt.P450:

Cyt.P450 -(Fe+3) + Thuèc-OH

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic

3.1 Sự đa dạng về gen

Ký hiệu 1 gen mã hóa cho cytochrom P450 gồm:

- CYP: viết tắt cho gen mã hóa cytochrom P450

- Tiếp theo sau là một số thứ tự Ả-rập chỉ họ gen (>67% tương đồng về a.a)

- Tiếp đến một chữ cái viết hoa chỉ họ phụ (>40% tương đồng về a.a)

- Cuối cùng là 1 số Ả-rập chỉ một gen đặc biệt

Ví dụ: CYP2E1 là gen mã hóa cho enzyme CYP2E1 liên quan

đến sự chuyển hóa paracetamol

Ở người có 18 họ gene cytochrom P450 và 43 họ phụ (Nelson, 2003)

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic

….

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic

3.1 Sự đa dạng về gen

Một gen có thể tồn tại ở các trạng thái khác nhau, mỗi một trạng thái với một trình tự nucleotid (nu) cụ thể được gọi là một alen Các đa dạng của CYP:

- Các allen bị bất hoạt

- Các allen gây giảm chuyển hóa thuốc

- Các allen gây tăng chuyển hóa thuốc

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic

3.2 Trạng thái sinh lý

 Tuổi

- Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển hóa, đào thải xenobiotic

- Trẻ sơ sinh (thiếu tháng): hệ enzym chưa hoàn thiện, chưa

chuyển hóa hết được các xenobiotic  dễ bị ngộ độc

 Giới:

Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic

+ Gan ảnh hưởng đến hoạt độ của cytochrom P450

- Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính  giảm liều thuốc

- Các bệnh rối loạn chuyển hóa: bệnh đái tháo đường ảnh hưởng đến quá trình đào thải thuốc

3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic

 Ảnh hưởng của các chất khác: tương tác

- Cạnh tranh gắn protein huyết tương:

Phenylbutazon đẩy Tolbutamid khỏi protein HT, tăng mức độ hạ đường huyết

- Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng:

Rifampicin giảm tác dụng của Tolbutamid

- Ức chế enzym chuyển hóa:

Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết

- Cạnh tranh đào thải

Probenecid cạnh tranh bài tiết qua ống thận, làm giảm đào thải, tăng tác dụng của penicillin

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic