Chuyển hoá Xenobiotic pptx

Bài giảng Bài giảng ChuyÓn hãa xenobiotic ChuyÓn hãa xenobiotic Ts. Phan H¶i Nam Ts. Phan H¶i Nam NỘI DUNG NỘI DUNG : : Đại c Đại c ươ ươ ng ng I- Quá trình biến I- Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME ổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 2.1. Enzym CH xenobiotic 2.1. Enzym CH xenobiotic 2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic 2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic 2.3. 2.3. Chu trình f/ Chu trình f/ ư ư của cytochome P của cytochome P 450 450 III-Các phản ứng trong CH xenobiotic III-Các phản ứng trong CH xenobiotic 3.1 Các f/ 3.1 Các f/ ư ư g g đ đ 1: (f/ 1: (f/ ư ư không tổng hợp). không tổng hợp). 3.2. Các f/ 3.2. Các f/ ư ư g g đ đ 2: (f/ 2: (f/ ư ư liên hợp hay tổng hợp). liên hợp hay tổng hợp). IV- Hiện t IV- Hiện t ư ư ợng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic ợng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic 4.1- Hiện t 4.1- Hiện t ư ư ợng ức chế ợng ức chế 4.2. Hiện t 4.2. Hiện t ư ư ợng cảm ứng… ợng cảm ứng… Mở Mở đ đ ầu ầu C C ơ ơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận các chất các chất từ môi từ môi tr tr ư ư ờng ờng xung quanh. xung quanh. Khái niệm X Khái niệm X : Các chất hóa học có cấu tạo : Các chất hóa học có cấu tạo ≠ vào c ≠ vào c ơ ơ thể: thể: . Một số – chất h.c . Một số – chất h.c ơ ơ cấu tạo ~ chất cấu tạo c cấu tạo ~ chất cấu tạo c ơ ơ thể (G, L, P)… thể (G, L, P)… . Số còn lại có CT ≠ . Số còn lại có CT ≠ đư đư ợc gọi là các chất ợc gọi là các chất xenobiotic xenobiotic (chất lạ). (chất lạ). Các xenobiotic gồm Các xenobiotic gồm : : - Thuốc dùng/ - Thuốc dùng/ đ đ iều trị iều trị - Hóa chất dùng: - Hóa chất dùng: NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh tr NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh tr ư ư ởng ởng CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa Các X -> c Các X -> c ơ ơ thể thể : dùng hợp lý- có lợi ( : dùng hợp lý- có lợi ( đ đ iều trị bệnh) iều trị bệnh) & & có hại có hại cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều ) cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều ) -> NC chuyển hóa X/c -> NC chuyển hóa X/c ơ ơ thể thể đư đư ợc ợc đ đ ặc biệt quan tâm/ y học, hóa ặc biệt quan tâm/ y học, hóa sinh sinh đ đ ộc học. ộc học. Quá trình biến Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic X -> c X -> c ơ ơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đ đ ổi ổi LADME LADME (Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion (Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion – – Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ). Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ). 1- Giải phóng 1- Giải phóng : X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào. : X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào. 2- Hấp thu 2- Hấp thu : X qua màng TB-> máu và các t/chức theo c : X qua màng TB-> máu và các t/chức theo c ơ ơ chế chế ∈ ∈ Gradient nồng Gradient nồng đ đ ộ của X giữa trong và ngoài màng TB nh ộ của X giữa trong và ngoài màng TB nh ư ư ng ko có ng ko có biến biến đ đ ổi cấu trúc hoá học. ổi cấu trúc hoá học. 3- Phân bố 3- Phân bố : : Phân bố ở các mô,t/chức Phân bố ở các mô,t/chức đ đ ặc tr ặc tr ư ư ng cho từng loại X, ng cho từng loại X, ∈ ∈ t.c h.h của t.c h.h của X. X. VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ. VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ. - Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu. - Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu. Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.t Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.t ư ư (Albumin). (Albumin). X+ pro h.t X+ pro h.t ư ư ->”X kết hợp”. ->”X kết hợp”. X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng đ đ ộng: ộng: X X TD TD + protein ->X + protein ->X KH KH (ko có tác dụng) (ko có tác dụng) 4- Chuyển hoá: 4- Chuyển hoá: Chuyển hoá các X gây ra những biến Chuyển hoá các X gây ra những biến đ đ ổi sâu sắc cấu trúc của X-> ổi sâu sắc cấu trúc của X-> thay thay đ đ ổi tính chất của các X. ổi tính chất của các X. Gồm 2 g Gồm 2 g đ đ : : X X-OH X-O-CO-R X X-OH X-O-CO-R G G đ đ 1: 1: các f. các f. ư ư ko tổng hợp (f. ko tổng hợp (f. ư ư thuỷ phân, f. thuỷ phân, f. ư ư O-K) O-K) G G đ đ 2 2 : gồm các f. : gồm các f. ư ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este) liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este) các sp liên hợp dễ các sp liên hợp dễ đ đ ào thải ra khỏi c ào thải ra khỏi c ơ ơ thể. thể. ( Đa số X ( Đa số X đư đư ợc CH theo 2 g ợc CH theo 2 g đ đ . Tuy nhiên có chất chỉ CH qua g . Tuy nhiên có chất chỉ CH qua g đ đ 1 rồi 1 rồi đ đ ào thải ngay,cũng có chất bỏ qua g ào thải ngay,cũng có chất bỏ qua g đ đ 1 chuyển thẳng sang g 1 chuyển thẳng sang g đ đ 2 rồi 2 rồi đ đ ào thải) ào thải) 5- Thải trừ 5- Thải trừ : : Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đ đ ào thải ra khỏi c ào thải ra khỏi c ơ ơ thể thể chủ yếu theo c chủ yếu theo c ơ ơ chế vật lý > c chế vật lý > c ơ ơ chế hoá học. chế hoá học. - Theo các - Theo các đư đư ờng: qua da, h ờng: qua da, h ơ ơ i thở. qua thận và NT, qua i thở. qua thận và NT, qua đư đư ờng ờng tiêu hoá ra theo phân. tiêu hoá ra theo phân. I II 1- Enzym chuyn hoỏ X 1- Enzym chuyn hoỏ X : : - E chuyn hoỏ G, L, P E th - E chuyn hoỏ G, L, P E th ng cú (Enzym normal). ng cú (Enzym normal). - E ch.hoỏ cỏc cht l vo c - E ch.hoỏ cỏc cht l vo c th E ch.hoỏ XH.thng E oxidase/ th E ch.hoỏ XH.thng E oxidase/ MMFO( Microsomal mixted function oxidase). MMFO( Microsomal mixted function oxidase). - - c tớnh xỳc tỏc ca 2 nhúm E c tớnh xỳc tỏc ca 2 nhúm E : : II.Chuyn hoỏ xenobiotic trong t bo Đặc tính Đặc tính E thờng có E thờng có E E xenobiotic xenobiotic Tính chất của cơ chất Tính chất của cơ chất Số lợng Số lợng Tính đặc hiệu Tính đặc hiệu Hiện tợng cảm ứng Hiện tợng cảm ứng Vị trí kh trú Vị trí kh trú Khả năng hydroxy hoá Khả năng hydroxy hoá Quen thuộc Quen thuộc Rất phong phú Rất phong phú Rất cao, rất chặt chẽ Rất cao, rất chặt chẽ Không rõ, ko quan trọng Không rõ, ko quan trọng Ty thể Ty thể và tiểu phần ko phải và tiểu phần ko phải là microsome là microsome Tham gia:Các con đờng Tham gia:Các con đờng CH chất & CH năng lợng CH chất & CH năng lợng Lạ Lạ ít, nghèo nàn ít, nghèo nàn Thấp Thấp Rất rõ và quan trọng Rất rõ và quan trọng Microsome Microsome Th.gia vào quá trình Th.gia vào quá trình khử độc bảo vệ cơ thể khử độc bảo vệ cơ thể Bắt buộc Bắt buộc Cần thiết Cần thiết Ko bt buc H.ng/ iu kin t hp Vai trũ ca P.Lipid Ko cn thit 2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic 2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic * Hệ thống E xenobiotic * Hệ thống E xenobiotic (MMFO): (MMFO): - Các E có CoE là NADP & NADPH - Các E có CoE là NADP & NADPH 2 2 - Các E có CoE là FAD & FADH - Các E có CoE là FAD & FADH 2 2 - Cytochrom P - Cytochrom P 450 450 – – vai trò then chốt- vai trò then chốt- > CH xenobiotic ( > CH xenobiotic ( thuốc thuốc ) ) - Cytochrom B - Cytochrom B 5 5 * * Cytochrom P Cytochrom P 450 450 : : có 2 dạng có 2 dạng - ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X - ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X đ đ ể ch.hoá chúng ể ch.hoá chúng - Kết hợp + CO -> phức Cyt.P - Kết hợp + CO -> phức Cyt.P 450 450 -CO ( -CO ( đ đ iểm hấp thụ max/450 nm) iểm hấp thụ max/450 nm) - Đặc - Đặc đ đ iểm cấu tạo của Cyt.P iểm cấu tạo của Cyt.P 450 450 : : §Æc ®iÓm §Æc ®iÓm D¹ng 1 D¹ng 1 D¹ng 2 D¹ng 2 KLPT KLPT KL chuçi polypeptid KL chuçi polypeptid H.Lîng Hem H.Lîng Hem (nmol/mg protein) (nmol/mg protein) H.L glucid H.L glucid (nmol/mg protein) (nmol/mg protein) Sè lîng aminoacid Sè lîng aminoacid (ph©n tö) (ph©n tö) 48.100 48.100 47.600 47.600 1 1 2,6 2,6 424 424 55.300 55.300 54.200 54.200 0,5-0,6 0,5-0,6 3,7 3,7 482 482 Hệ thống NADPH-Cyt Hệ thống NADPH-Cyt . . P P 450 450 Reductase Reductase : : - - Là 1 Flavoprotein Là 1 Flavoprotein - Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid. - Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid. - Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt .P450 .P450 Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20 Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20 His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly, His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly, 6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp). 6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp). - Vai trò: Vận chuyển Vai trò: Vận chuyển e e - - từ NADPH -> Cyt.P từ NADPH -> Cyt.P 450 450 . . - Đặc tính quan trọng của cyt.P 450 : Nó + X -> 2 loại phổ: Loại 1 Loại 2 λ λ (nm) (nm) 390 420 OD L1: Đường biểu diễn có đỉnh hấp thụ cực đại ở 390 nm (hexobarbital, codein ) L2: Ngược lại- có đỉnh hấp thụ cực đại ở 420 nm (loại anilin, gồm: nicotin, VitaPP, cloramphenicol, Đặc tính quan trọng: chứng tỏ Cyt.P 450 là E chuyển hoá X, có 2 vị trí gắn ≠ ≠ Chu trình phản ứng Cyt.P Chu trình phản ứng Cyt.P 450 450 1- Gắn c 1- Gắn c ơ ơ chất vào Cyt.P chất vào Cyt.P 450 450 : : Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 ) + ) + Thuốc Thuốc Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 ) –Thuốc ) –Thuốc 2. P/ 2. P/ ư ư khử lần 1: khử lần 1: Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 )-Thuốc Cyt.P )-Thuốc Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +2 +2 )-Thuốc )-Thuốc 3. P/ 3. P/ ư ư gắn oxygen tạo phức tam phân: gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ) + O ) + O 2 2 Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ) ) Thuốc Thuốc Thuốc-O Thuốc-O 2 2 4. Khử lần 2: tạo hydroxyl ( 4. Khử lần 2: tạo hydroxyl ( OH OH ) của phức Cyt.P ) của phức Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ): ): Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ) Cyt.P ) Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +3 +3 ) ) 5. Giải phóng 5. Giải phóng Thuốc-OH Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P & tạo lại Cyt.P 450 450 : : Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +3 +3 ) ) + + NADPH+ H + NADP + Thuốc-O 2 2H + H 2 O Thuốc-OH Thuốc-OH Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 ) ) Thuốc-OH: ít độc hơn, dễ đào thải hơn => Vai trò khử độc, bảo vệ cơ thể của gan Thuốc-OH Thuốc-OH 2.3 Chu trình f. 2.3 Chu trình f. ư ư Cyt.P Cyt.P 450 450 : Tham khảo : Tham khảo [...]...2.3 Chu trỡnh f. Cyt.P450 : 1- Gn c cht-> Cyt.P450 3- Gn O2 -> P450-Thuc-O2 2- kh ln 1-> P450-Thuc 4- kh ln 2 -> P450-Thuc-OH 5- Gii phúng P 450 ban u, Thuc-OH -> o thi III Cỏc P/ trong chuyn hoỏ Xenobiotic 1.Cỏc f/ trong g 1( f/ ko tng hp): + f/ thu phõn: vd: achetylcholin CHE H2O Cholin+a.acetic + f/ kh : E= reductase VD: Cl3 C-CHO Reductase Cl3C-CH2-OH +2H Chloral Trichloethanol + f/ oxy hoỏ... cú kh nng liờn hp vi a sulfuric to este + Liờn hp mercapturic + Liờn hp acetyl: xy ra vi cht cú nhúm amin nh histamin + Metyl hoỏ: vd: Histamin + CH3 4- Metylhistamin IV Hin tng c ch v cm ng Enzym CH Xenobiotic: 4.1.Hin tng c ch E ch.hoỏ X: - L hin tng E ch.hoỏ X b c ch mt phn hoc ton b->X ớt hoc chm b bin i -> kộo di thi gian td - Cỏc cht c ch h thng enzym MMFO chia lm 2 nhúm: + Nhúm cỏc cht kộo di . KH (ko có tác dụng) (ko có tác dụng) 4- Chuyển hoá: 4- Chuyển hoá: Chuyển hoá các X gây ra những biến Chuyển hoá các X gây ra những biến đ đ ổi sâu sắc. đ đ ổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME ổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào II- Chuyển hóa xenobiotic trong