Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống
1
/ 22 trang
THÔNG TIN TÀI LIỆU
Cấu trúc
Bài giảng
NỘI DUNG:
Mở đầu
Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
Slide 5
Slide 6
2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic
Hệ thống NADPH-Cyt.P450 Reductase:
Chu trình phản ứng Cyt.P450
2.3 Chu trình f.ư Cyt.P450 : Tham khảo
2.3 Chu trình f.ư Cyt.P450 :
III. Các P/Ư trong chuyển hoá Xenobiotic
Slide 13
Slide 14
Trong chuyển hoá X bị ức chế do:
* Đặc tính của các chất gây cảm ứng:
Slide 17
* ý nghĩa thực tiễn của hiện tượng cảm ứng E ch.hoá X
V. Các yếu tố ảnh hưởng đến biến đổi sinh học X
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Nội dung
Bài giảng
Bài giảng
ChuyÓn hãa xenobiotic
ChuyÓn hãa xenobiotic
Ts. Phan H¶i Nam
Ts. Phan H¶i Nam
NỘI DUNG
NỘI DUNG
:
:
Đại cương
Đại cương
I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME
I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME
II- Chuyểnhóaxenobiotic trong tế bào
II- Chuyểnhóaxenobiotic trong tế bào
2.1. Enzym CH xenobiotic
2.1. Enzym CH xenobiotic
2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic
2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic
2.3.
2.3.
Chu trình f/ư của cytochome P
Chu trình f/ư của cytochome P
450
450
III-Các phản ứng trong CH xenobiotic
III-Các phản ứng trong CH xenobiotic
3.1 Các f/ư gđ 1: (f/ư không tổng hợp).
3.1 Các f/ư gđ 1: (f/ư không tổng hợp).
3.2. Các f/ư gđ 2: (f/ư liên hợp hay tổng hợp).
3.2. Các f/ư gđ 2: (f/ư liên hợp hay tổng hợp).
IV- Hiện tượng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic
IV- Hiện tượng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic
4.1- Hiện tượng ức chế
4.1- Hiện tượng ức chế
4.2. Hiện tượng cảm ứng…
4.2. Hiện tượng cảm ứng…
Mở đầu
Mở đầu
Cơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận
Cơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận
các chất
các chất
từ môi
từ môi
trường
trường
xung quanh.
xung quanh.
Khái niệm X
Khái niệm X
: Các chất hóa học có cấu tạo
: Các chất hóa học có cấu tạo
≠ vào cơ thể:
≠ vào cơ thể:
. Một số – chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)…
. Một số – chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)…
. Số còn lại có CT ≠ được gọi là các chất
. Số còn lại có CT ≠ được gọi là các chất
xenobiotic
xenobiotic
(chất lạ).
(chất lạ).
Các xenobiotic gồm
Các xenobiotic gồm
:
:
- Thuốc dùng/ điều trị
- Thuốc dùng/ điều trị
- Hóa chất dùng:
- Hóa chất dùng:
NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh trưởng
NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh trưởng
CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa
CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa
Các X -> cơ thể
Các X -> cơ thể
: dùng hợp lý- có lợi (điều trị bệnh)
: dùng hợp lý- có lợi (điều trị bệnh)
&
&
có hại
có hại
cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều )
cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều )
-> NC chuyểnhóa X/cơ thể được đặc biệt quan tâm/ y học, hóa
-> NC chuyểnhóa X/cơ thể được đặc biệt quan tâm/ y học, hóa
sinh độc học.
sinh độc học.
Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
X -> cơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đổi
X -> cơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đổi
LADME
LADME
(Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion
(Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion
–
–
Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ).
Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ).
1- Giải phóng
1- Giải phóng
: X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào.
: X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào.
2- Hấp thu
2- Hấp thu
: X qua màng TB-> máu và các t/chức theo cơ chế
: X qua màng TB-> máu và các t/chức theo cơ chế
∈
∈
Gradient nồng độ của X giữa trong và ngoài màng TB nhưng ko có
Gradient nồng độ của X giữa trong và ngoài màng TB nhưng ko có
biến đổi cấu trúc hoá học.
biến đổi cấu trúc hoá học.
3- Phân bố
3- Phân bố
:
:
Phân bố ở các mô,t/chức đặc trưng cho từng loại X,
Phân bố ở các mô,t/chức đặc trưng cho từng loại X,
∈
∈
t.c h.h của
t.c h.h của
X.
X.
VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ.
VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ.
- Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu.
- Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu.
Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.tư (Albumin).
Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.tư (Albumin).
X+ pro h.tư ->”X kết hợp”.
X+ pro h.tư ->”X kết hợp”.
X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng
X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng
động:
động:
X
X
TD
TD
+ protein ->X
+ protein ->X
KH
KH
(ko có tác dụng)
(ko có tác dụng)
4- Chuyển hoá:
4- Chuyển hoá:
Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X->
Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X->
thay đổi tính chất của các X.
thay đổi tính chất của các X.
Gồm 2 gđ:
Gồm 2 gđ:
X X-OH X-O-CO-R
X X-OH X-O-CO-R
Gđ 1:
Gđ 1:
các f.ư ko tổng hợp (f.ư thuỷ phân, f.ư O-K)
các f.ư ko tổng hợp (f.ư thuỷ phân, f.ư O-K)
Gđ 2
Gđ 2
: gồm các f.ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este)
: gồm các f.ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este)
các sp liên hợp dễ đào thải ra khỏi cơ thể.
các sp liên hợp dễ đào thải ra khỏi cơ thể.
( Đa số X được CH theo 2 gđ. Tuy nhiên có chất chỉ CH qua gđ 1 rồi
( Đa số X được CH theo 2 gđ. Tuy nhiên có chất chỉ CH qua gđ 1 rồi
đào thải ngay,cũng có chất bỏ qua gđ1 chuyển thẳng sang gđ 2 rồi
đào thải ngay,cũng có chất bỏ qua gđ1 chuyển thẳng sang gđ 2 rồi
đào thải)
đào thải)
5- Thải trừ
5- Thải trừ
:
:
Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đào thải ra khỏi cơ thể
Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đào thải ra khỏi cơ thể
chủ yếu theo cơ chế vật lý > cơ chế hoá học.
chủ yếu theo cơ chế vật lý > cơ chế hoá học.
- Theo các đường: qua da, hơi thở. qua thận và NT, qua đường
- Theo các đường: qua da, hơi thở. qua thận và NT, qua đường
tiêu hoá ra theo phân.
tiêu hoá ra theo phân.
I
II
1- Enzym chuyểnhoá X
1- Enzym chuyểnhoá X
:
:
- E chuyểnhoá G, L, P – E thường có (Enzym normal).
- E chuyểnhoá G, L, P – E thường có (Enzym normal).
- E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể – E ch.hoá X–H.thống E oxidase/
- E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể – E ch.hoá X–H.thống E oxidase/
MMFO( Microsomal mixted function oxidase).
MMFO( Microsomal mixted function oxidase).
-
-
Đặc tính xúc tác của 2 nhóm E
Đặc tính xúc tác của 2 nhóm E
:
:
II.Chuyển hoáxenobiotic trong tế bào
Đặc tính
Đặc tính
E thường có
E thường có
E
E
xenobiotic
xenobiotic
Tính chất của cơ chất
Tính chất của cơ chất
Số lượng
Số lượng
Tính đặc hiệu
Tính đặc hiệu
Hiện tượng cảm ứng
Hiện tượng cảm ứng
Vị trí khư trú
Vị trí khư trú
Khả năng hydroxy hoá
Khả năng hydroxy hoá
Quen thuộc
Quen thuộc
Rất phong phú
Rất phong phú
Rất cao, rất chặt chẽ
Rất cao, rất chặt chẽ
Không rõ, ko quan trọng
Không rõ, ko quan trọng
Ty thể
Ty thể
và tiểu phần ko phải
và tiểu phần ko phải
là microsome
là microsome
Tham gia:Các con đường
Tham gia:Các con đường
CH chất & CH năng lượng
CH chất & CH năng lượng
Lạ
Lạ
ít, nghèo nàn
ít, nghèo nàn
Thấp
Thấp
Rất rõ và quan trọng
Rất rõ và quan trọng
Microsome
Microsome
Th.gia vào quá trình
Th.gia vào quá trình
khử độc bảo vệ cơ thể
khử độc bảo vệ cơ thể
Bắt buộc
Bắt buộc
Cần thiết
Cần thiết
Ko bắt buộc
H.động/ điều kiện tổ hợp
Vai trò của P.Lipid
Ko cần thiết
2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic
2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic
* Hệ thống E xenobiotic
* Hệ thống E xenobiotic
(MMFO):
(MMFO):
- Các E có CoE là NADP & NADPH
- Các E có CoE là NADP & NADPH
2
2
- Các E có CoE là FAD & FADH
- Các E có CoE là FAD & FADH
2
2
- Cytochrom P
- Cytochrom P
450
450
–
–
vai trò then chốt-
vai trò then chốt-
> CH xenobiotic (
> CH xenobiotic (
thuốc
thuốc
)
)
- Cytochrom B
- Cytochrom B
5
5
*
*
Cytochrom P
Cytochrom P
450
450
:
:
có 2 dạng
có 2 dạng
- ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X để ch.hoá chúng
- ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X để ch.hoá chúng
- Kết hợp + CO -> phức Cyt.P
- Kết hợp + CO -> phức Cyt.P
450
450
-CO (điểm hấp thụ max/450 nm)
-CO (điểm hấp thụ max/450 nm)
- Đặc điểm cấu tạo của Cyt.P
- Đặc điểm cấu tạo của Cyt.P
450
450
:
:
Đặc điểm
Đặc điểm
Dạng 1
Dạng 1
Dạng 2
Dạng 2
KLPT
KLPT
KL chuỗi polypeptid
KL chuỗi polypeptid
H.Lượng Hem
H.Lượng Hem
(nmol/mg protein)
(nmol/mg protein)
H.L glucid
H.L glucid
(nmol/mg protein)
(nmol/mg protein)
Số lượng aminoacid
Số lượng aminoacid
(phân tử)
(phân tử)
48.100
48.100
47.600
47.600
1
1
2,6
2,6
424
424
55.300
55.300
54.200
54.200
0,5-0,6
0,5-0,6
3,7
3,7
482
482
Hệ thống NADPH-Cyt
Hệ thống NADPH-Cyt
.
.
P
P
450
450
Reductase
Reductase
:
:
-
-
Là 1 Flavoprotein
Là 1 Flavoprotein
- Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid.
- Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid.
-
Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt
Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt
.P450
.P450
Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20
Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20
His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly,
His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly,
6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp).
6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp).
-
Vai trò: Vận chuyển
Vai trò: Vận chuyển
e
e
-
-
từ NADPH -> Cyt.P
từ NADPH -> Cyt.P
450
450
.
.
- Đặc tính quan trọng của cyt.P
450
: Nó + X -> 2 loại phổ:
Loại 1
Loại 2
λ
λ
(nm)
(nm)
390 420
OD
L1: Đường biểu diễn có đỉnh hấp thụ cực đại
ở 390 nm (hexobarbital,
codein )
L2: Ngược lại- có đỉnh hấp thụ cực đại ở
420 nm (loại anilin, gồm: nicotin,
VitaPP, cloramphenicol,
Đặc tính quan trọng: chứng tỏ Cyt.P
450
là E chuyểnhoá X, có 2 vị trí gắn
≠
≠
Chu trình phản ứng Cyt.P
Chu trình phản ứng Cyt.P
450
450
1- Gắn cơ chất vào Cyt.P
1- Gắn cơ chất vào Cyt.P
450
450
:
:
Cyt.P
Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
) +
) +
Thuốc
Thuốc
Cyt.P
Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
) –Thuốc
) –Thuốc
2. P/ư khử lần 1:
2. P/ư khử lần 1:
Cyt.P
Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
)-Thuốc Cyt.P
)-Thuốc Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+2
+2
)-Thuốc
)-Thuốc
3. P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân:
3. P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân:
Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-
(Fe
(Fe
+2
+2
) + O
) + O
2
2
Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-
(Fe
(Fe
+2
+2
)
)
Thuốc
Thuốc
Thuốc-O
Thuốc-O
2
2
4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (
4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (
OH
OH
) của phức Cyt.P
) của phức Cyt.P
450
450
-
-
(Fe
(Fe
+2
+2
):
):
Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-
(Fe
(Fe
+2
+2
) Cyt.P
) Cyt.P
450
450
-
-
(Fe
(Fe
+3
+3
)
)
5. Giải phóng
5. Giải phóng
Thuốc-OH
Thuốc-OH
& tạo lại Cyt.P
& tạo lại Cyt.P
450
450
:
:
Cyt.P
Cyt.P
450
450
-
-
(Fe
(Fe
+3
+3
)
)
+
+
NADPH+ H
+
NADP
+
Thuốc-O
2
2H
+
H
2
O
Thuốc-OH
Thuốc-OH
Cyt.P
Cyt.P
450
450
(Fe
(Fe
+3
+3
)
)
Thuốc-OH: ít độc hơn, dễ đào thải hơn => Vai trò khử độc, bảo vệ cơ thể của gan
Thuốc-OH
Thuốc-OH
2.3 Chu trình f.ư Cyt.P
2.3 Chu trình f.ư Cyt.P
450
450
: Tham khảo
: Tham khảo
[...]... trong chuyển hoá Xenobiotic 1.Các f/ư trong gđ 1( f/ư ko tổng hợp): + f/ư thuỷ phân: vd: achetylcholin CHE H2O Cholin+a.acetic + f/ư khử : E= reductase VD: Cl3≡ C-CHO Reductase Cl3C-CH2-OH +2H Chloral Trichloethanol + f/ư oxy hoá (hydroxy hoá) : Hydroxyl hoá chuỗi alkyl:tạo thành alcol bặc 1 hoặc bậc 2 Hydroxyl hoá nhân thơm: tạo phenol là con đường CH chung của thuốc ở người.VD: tạo 4A từ TNT Oxy hoá- ... liên hợp với a sulfuric tạo este + Liên hợp mercapturic + Liên hợp acetyl: xảy ra với chất có nhóm amin như histamin + Metyl hoá: vd: Histamin + CH3 4- Metylhistamin IV Hiện tượng ức chế và cảm ứng Enzym CH Xenobiotic: 4.1.Hiện tượng ức chế E ch .hoá X: - Là hiện tượng E ch .hoá X bị ức chế một phần hoặc toàn bộ->X ít hoặc chậm bị biến đổi -> kéo dài thời gian td - Các chất ức chế hệ thống enzym MMFO... ch .hoá thuốc đó làm cho nó mất t/dụng Khi BN chuyển sang dùng loại thuốc ≠ cùng t/d nhưng cũng ko có kết quả vì CH thuốc này bị thuốc ban đầu c/ứng Đây chính là cơ chế của hiện tượng “nhờn thuốc” trong điều trị VD: Trước đây BN dùng Luminal, lâu ngày thuốc gây cảm ứng Cyt.P450, dần -> mất tác dụng BN chuyển dùng meprobamat nhưng cũng ko kết quả vì chuyển hoá chúng đã bị luminal cảm ứng + áp dụng hiện... ứng E ch .hoá X trên người: Chất gây cảm ứng là X Cơ chất Phenobarbital Phenylbutazon, Chloranhydrat Meprobamat DDT, 666 Diphenylhydantoin, Phenobarbital Niketamid, Phenylbutazon Diphenylhydantoin Dicoumaron Meprobamat Antipyrin Cortisol Bilirubin * ý nghĩa thực tiễn của hiện tượng cảm ứng E ch .hoá X + Khi BN dùng 1 thứ thuốc nhiều và trong thời gian dài, thuốc đó gây hiện tượng cảm ứng E ch .hoá thuốc... ứng: + Các chất lạ từ thức ăn: trong thức ăn thô có các chất có td cảm ứng E ch .hoá X như peroxxide, các steroid dạng oxy hoá như ergosterol + Các hydrocarbua đa vòng làm tăng độc tính của etyl-paranitrophenyl thiobenzen phosphat bằng cách cảm ứng E khử sulfo + Các chất gây cảm ứng là X: nhiều X lại là chất gây cảm ứng E ch .hoá X Cơ chất được tăng CH có thể là X khác với X gây cảm ứng nhưng cũng có trường... có lợi cho điều trị, tránh được việc kết hợp các thuốc c/ứng ch .hoá lẫn nhau, làm ↓/ mất tác dụng điều trị chính Vd: ko kết hợp dùng dicoumaron với phenobarbital (PB) để tránh chảy máu dữ dội nội tạng khi dùng PB Nếu BN điều trị dài ngày dicoumaron (liều 75 mg/ngày) thì do tác dụng gây cảm ứng của PB, nồng độ dicoumaron ↓ (nó bị chuyển hoá) - tác dụng chống đông máu ↓ Thấy vậy lại ↑liều dicoumaron đến... học X Gồm: - Yếu tố bên trong cơ thể, hoặc do chính bản thân X như cấu trúc hoá học, dạng bào chế, liều lượng - Yếu tố bên ngoài X như đặc điểm SL, SH người dùng thuốc, đặc điểm môi trường Dưới đây đề cập tới những yếu tố chính ảnh hưởng bên ngoài X: 1 Tuổi: Các lứa tuổi khác nhau có mức độ ch .hoá X khác nhau: -Trẻ sơ sinh: ch .hoá X diễn ra chậm do hệ thống MMFO sau khi sinh 3-6 tuần mới hoàn chỉnh Từ... trong 1 lồng hẹp thì độc tính của Emphetamin cao hơn là ở chuột nhắt được nhốt riêng lẻ 4 Chế đọ ăn: Chế độ ăn giàu nghèo protid có ảnh hưởng đến ch .hoá X vì aa là thành phần cấu tạo của E ch .hoá X Nếu chế độ ăn thiếu protid làm ↓ hoạt tính của E ch .hoá X Hiện tượng này xảy ra ở chuột nhắt trắng rất rõ nhất là ở ngững con đực ở các ĐV còn non, sự nhiễm độc một số thuốc như strignin, phenobarbital... bặc 1 hoặc bậc 2 Hydroxyl hoá nhân thơm: tạo phenol là con đường CH chung của thuốc ở người.VD: tạo 4A từ TNT Oxy hoá- O- khử alkyl: VD: Phenacetin Paracetamol Oxy hoá- N- khử alkyl: vd:ephedrin, erytromycin, diazepam Khử amin oxy hoá :vd: Amphetamin Phenylaceton+NH3 Khử sulfit: vd: wofatox Paraoxon 2 Các f/ư gđ 2: (các f/ư liên hợp hay tổng hợp) + Liên hợp với a.glucuronic: A.Glucuronic - uridylphosphoglucuronic... thống MMFO sau khi sinh 3-6 tuần mới hoàn chỉnh Từ tháng thứ 7-10 hàm lượng Cyt.P 450 tiến tới trị số của người trưởng thành - Tuổi thanh thiếu niên: E ch .hoá X đạt cả số lượng và chất lượng như người trưởng thành [8] - Người trưởng thành:20-50 tuổi ch .hoá X mạnh vì hệ thống E - Người già: do những thay đổi về trạng thái tinh thần, SL nên khả năng hấp thu và bài tiết giảm 2.Giới: - ở ĐV giới tính có ảnh . dụng)
(ko có tác dụng)
4- Chuyển hoá:
4- Chuyển hoá:
Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X->
Chuyển hoá các X gây ra những biến. và NT, qua đường
tiêu hoá ra theo phân.
tiêu hoá ra theo phân.
I
II
1- Enzym chuyển hoá X
1- Enzym chuyển hoá X
:
:
- E chuyển hoá G, L, P – E thường