Chuyển hóa Xenobiotic pdf

Chuyển hóa xenobiotic Chuyển hóa xenobiotic Ths. Bựi Bỏ Minh Ths. Bựi Bỏ Minh - - C C ơ ơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngoài. thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngoài. - Xeno - Xeno biotic: biotic: chất lạ chất lạ sinh học, gồm sinh học, gồm thuốc thuốc , hóa chất, gia vị, … , hóa chất, gia vị, … - Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống - Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống đ đ ộc, ộc, sử dụng thuốc an toàn hiệu quả. sử dụng thuốc an toàn hiệu quả. Mở Mở đ đ ầu ầu 1- Quá trình biến 1- Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- C 3- C ơ ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh h 4- Các yếu tố ảnh h ư ư ởng ởng đ đ ến chuyển hóa xenobiotic và ến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. ý nghĩa. CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC 1. Quá trình biến 1. Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic XENOBIOTIC Hệ tuần hoàn Hấp thu Các Tổ chức Gan Cq bài tiết Phân bố Chuyển hóa Tác dụng lên các cơ quan Độc tính Hiệu quả điều trị Thải trừ 1.1. Hấp thu (Absorption) 1.1. Hấp thu (Absorption) Xenobiotic xõm nhập qua đường Xenobiotic xõm nhập qua đường tiờu húa tiờu húa , hụ hấp, da-niờm mạc, , hụ hấp, da-niờm mạc, tiờm truyền,…. tiờm truyền,…. Phụ thuộc cấu trỳc của tổ chức, pH mụi trường, cấu tạo của Phụ thuộc cấu trỳc của tổ chức, pH mụi trường, cấu tạo của xenobiotic,… xenobiotic,… Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ. Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ. 1. Quá trình biến 1. Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic 1.2. Phõn bố (Distribution) 1.2. Phõn bố (Distribution) Tựy thuộc tớnh chất: Tựy thuộc tớnh chất: ớt tan trong nước ớt tan trong nước , ưa lipid sẽ vào , ưa lipid sẽ vào cơ quan cơ quan nhiều lipid nhiều lipid , vd như chloroform, hexobarbital , vd như chloroform, hexobarbital Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT gắn với protein HT (albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein: (albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein: -Càng -Càng ớt tan trong nước ớt tan trong nước thỡ gắn với protein HT thỡ gắn với protein HT càng nhiều càng nhiều . . -Cú sự cõn bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein -Cú sự cõn bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein Xenobiotic + Protein HT Xenobiotic + Protein HT   Xenobiotic-protein Xenobiotic-protein Dạng Dạng tự do tự do là dạng là dạng hoạt động hoạt động (tỏc dụng hoặc độc tớnh). (tỏc dụng hoặc độc tớnh). - Cú sự - Cú sự cạnh tranh cạnh tranh giữa cỏc xenobiotic khi gắn với protein: giữa cỏc xenobiotic khi gắn với protein: vớ dụ Tolbutamid - Phenylbutazon vớ dụ Tolbutamid - Phenylbutazon - Khả năng gắn cú giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT - Khả năng gắn cú giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT 1. Quá trình biến 1. Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan   giảm chuyển hóa giảm chuyển hóa Mục đích: nhằm tạo các Mục đích: nhằm tạo các dx dễ tan trong nước, mất độc tính dx dễ tan trong nước, mất độc tính . . Thường gồm 2 giai đoạn (phase): Thường gồm 2 giai đoạn (phase): Phase 1 Phase 1 Phase 2 Phase 2 X ──────→ X-OH X ──────→ X-OH ──────→ ──────→ X-O-CO-R X-O-CO-R Khó tan Khó tan trong nước trong nước Dễ tan Dễ tan trong nước Sản phẩm trong nước Sản phẩm đào thải đào thải - Giai đoạn I: - Giai đoạn I: biến đổi biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,… để do oxy hóa, khử, thủy phân,… để tạo ra các tạo ra các nhóm chức nhóm chức như –OH; =O; -SH; -NH như –OH; =O; -SH; -NH 2 2 dễ liên hợp. dễ liên hợp. Trong giai đoạn này, Trong giai đoạn này, Cytochrom P Cytochrom P 450 450 có vai trò quan trọng. có vai trò quan trọng. Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên. Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên. - Giai đoạn II: - Giai đoạn II: liên hợp liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải. tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải. 1. Quá trình biến 1. Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic 1.4. Thải trừ (Elimination) 1.4. Thải trừ (Elimination) Chủ yếu qua Chủ yếu qua nước tiểu nước tiểu , một phần qua phân, mồ hôi, hơi thở,… , một phần qua phân, mồ hôi, hơi thở,… - Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu. - Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu. - Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào - Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân. thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân. “ “ thời gian bán thải” (T thời gian bán thải” (T 1/2 1/2 ) là thời gian để thải một nửa lượng chất so ) là thời gian để thải một nửa lượng chất so với ban đầu. với ban đầu. Phụ thuộc nhiều vào Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận chức năng thận . . Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính. Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính. 1. Quá trình biến 1. Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic 1- Quá trình biến 1- Quá trình biến đ đ ổi chung của xenobiotic ổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- C 3- C ơ ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh h 4- Các yếu tố ảnh h ư ư ởng ởng đ đ ến chuyển hóa xenobiotic và ến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. ý nghĩa. CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Giai đoạn 1: Giai đoạn 1: các phản ứng các phản ứng biến đổi biến đổi để tạo ra, lộ ra nhóm chức. để tạo ra, lộ ra nhóm chức. - Phản ứng thủy phân - Phản ứng thủy phân Cholinesterase Cholinesterase Acetylcholin + H Acetylcholin + H 2 2 O ──→ Cholin + Acetic O ──→ Cholin + Acetic - Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol - Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol Cl Cl 3 3 C-CHO ──→ Cl C-CHO ──→ Cl 3 3 C-CH C-CH 2 2 -OH -OH - Phản ứng oxy hóa, thường là - Phản ứng oxy hóa, thường là hydroxyl hóa hydroxyl hóa (gắn gốc –OH) (gắn gốc –OH) Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol Oxy hóa-O-khử alkyl: Phenacetin Oxy hóa-O-khử alkyl: Phenacetin   Paracetamol Paracetamol CH CH 3 3 -CO-NH-C -CO-NH-C 6 6 H H 5 5 -O- -O- C C 2 2 H H 5 5   CH CH 3 3 -CO-NH-C -CO-NH-C 6 6 H H 5 5 -OH -OH Oxy hóa-N-khử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Oxy hóa-N-khử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Khử amin oxy hóa: amphetamin Khử amin oxy hóa: amphetamin   Phenylaceton + NH Phenylaceton + NH 3 3 C C 6 6 H H 5 5 -CH -CH 2 2 -CH-CH -CH-CH 3 3   C C 6 6 H H 5 5 -CH -CH 2 2 -C-CH -C-CH 3 3 + NH + NH 3 3 NH NH 2 2 O O 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic [...]... không độc, khó tan  uống nhiều nước CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.1 Enzym: Enzym thường có: chuyển hóa G, L, P Enzym chuyển hóa xenobiotic §Æc tÝnh Cơ chất Số lượng... ban đầu, Thuốc-OH CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4.1 Tuổi - Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển hóa, đào thải xenobiotic - Trẻ... 1 protein trung gian chứa Fe và S -Cyt B5: gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, như là 1 chất cạnh tranh hoặc gây hiệu ứng Cyt P450-reductase để điều hòa chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.3 Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic: -Chất gây cảm ứng: Rifampicin, Barbituric, tăng chuyển hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết  giảm tác... thiện, chưa chuyển hóa hết được các xenobiotic nên dễ bị ngộ độc 4.2 Giới: Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới 4.3 Tình trạng bệnh lý - Giảm protein HT do Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư tăng phần xenobiotic tự do  dễ ngộ độc - Bệnh gan: suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở gan - Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính Phải giảm liều dùng thuốc 4- Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic. .. phospholipid Vai trò chính E th­êng cã Quen Nhiều Cao Không rõ Rộng Không bắt buộc Không cần thiết Chuyển hóa các chất, cung cấp năng lượng E xenobiotic Lạ Ít Thấp Rất rõ, quan trọng Microsome Bắt buộc Cần thiết Khử độc 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2 Thành phần cấu tạo của Enzym chuyển hóa xenobiotic Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO: Cytochrom P450, enzym có CoE là NADPH,... phổ khi gắn xenobiotic: Dạng 1: +hexobarbital, cực đại ở 390nm, cực tiểu ở 420nm Dạng 2: + anilin, có cực tiểu ở 390nm, cực đại ở 420nm OD Loại 1 có 2 trung tâm hoạt động Loại 2 390 420 λ (nm) 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2 Thành phần cấu tạo của hệ Enzym chuyển hóa xenobiotic -Các enzym có CoE là NADPH2, FADH2: Là 1 flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000 Chức năng: vận chuyển điện tử... tăng mức độ hạ đường huyết - Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng: Rifampicin giảm tác dụng của Tolbutamid - Ức chế enzym chuyển hóa: Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết - Cạnh tranh đào thải Probenecid cạnh tranh bài tiết qua ống thận, làm giảm đào thải, tăng tác dụng của penicillin - Thay đổi pH, ảnh hưởng đến hấp thu hoặc đào thải Kiềm hóa nước tiểu để tăng đào thải phenobarbital...2 Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 2: các phản ứng liên hợp - Liên hợp với acid glucuronic: dạng hoạt động là UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid) G-1 P + UTP ──→ UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH2 UDPG... Barbituric, tăng chuyển hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết  giảm tác dụng của các thuốc này -Chất ức chế: chloramphenicol làm tăng tác dụng của sulfamid -Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa bản thân chúng (VD phenobarbital)  nhờn thuốc 3.4 Chu trình phản ứng của Cyt.P450 1- Gắn cơ chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc 2 Khử lần 1: Cyt.P450(Fe+3)-Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc NADP+ . đ đ ến chuyển hóa xenobiotic và ến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. ý nghĩa. CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC 3- C 3- C ơ ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào chế chuyển hóa xenobiotic. hòa chuyển hóa xenobiotic. điều hòa chuyển hóa xenobiotic. 3- C 3- C ơ ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.3. Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa. của xenobiotic ổi chung của xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan   giảm chuyển hóa giảm chuyển