Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỒNG SĨ SẰNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y -*** - ĐỒNG SĨ SẰNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN Chuyên ngành: DỊ ỨNG VÀ MIỄN DỊCH Mã số: 62 72 01 09 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN ĐẶNG DŨNG PGS.TS NGUYỄN NGỌC MINH HÀ NỘI – 2014 Lời cảm ơn Luận án Tiến si˜ Y học hoàn thành nhờ hướng dẫn giúp đỡ tận tình Q Thầy Cơ Học viện Qn y, tập thể y bác si˜ Bệnh viện Trung ương Huế; quan tâm động viên giúp đỡ đồng nghiệp, bạn hữu gia đình với tham gia q bệnh nhân Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn: - Ban Giám đốc, Phòng Sau đại học, Bộ môn Miễn dịch, Thư viện quý Thầy Cô Học viện Quân y - Ban Giám đốc, Ban Chủ nhiệm tập thể nhân viên khoa Ngoại Lồng ngực, khoa Gây Mê Hồi sức Tim, khoa Thăm dị Chức Tim Mạch, khoa Hóa Sinh, Phịng Tài Kế tốn, Thư viện, … Bệnh viện Trung ương Huế - Ban Giám đốc, tập thể Trung tâm Huyết học Truyền máu, tập thể khoa Truyền máu thuộc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế - Thư viện Đại học Y Hà nội, Trung tâm Học liệu Huế, Thư viện Trường đại học Y - Dược Huế Đã tận tình giúp đỡ, giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi cho tơi học tập nghiên cứu để hồn thành Luận án Đồng thời, xin trân trọng cảm ơn: - GS.TS Bùi Đức Phú, Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm Tim Mạch Bệnh viện Trung ương Huế - PGS.TS Nguyễn Duy Thăng, Phó Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế - GS.TSKH Phạm Mạnh Hùng, nguyên Thứ Trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch Học viện Quân y - PGS.TS Lê Văn Đông - Chủ nhiệm Bộ mơn Độc học - Phóng xạ Qn sự, ngun Phó Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y - PGS.TS Trần Thị Minh Diễm, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y Dược Huế - TS Lê Quang Thứu - Phó Trưởng Khoa Ngoại Lồng ngực - Bệnh viện Trung ương Huế - Q Thầy Cơ ngồi Học viện Qn y - Những người Thầy nhà Khoa học ngồi nước - TS Nguyễn Văn Hịa - Phó Chủ nhiệm Khoa Y tế Cơng cộng - Trường Đại học Y - Dược Huế - Quý đồng nghiệp quý bệnh nhân trực tiếp gián tiếp tham gia vào cơng trình Đã tận tình giúp đỡ, dẫn, hiệu chỉnh, cung cấp tài liệu quý báu tạo điều kiện thuận lợi suốt q trình học tập hồn thành Luận án Đặc biệt, tơi xin tỏ lịng tri ân đến PGS.TS Nguyễn Ngọc Minh - nguyên Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế TS Nguyễn Đặng Dũng - Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y hai Thầy hướng dẫn khoa học tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho học tập, thực hoàn thành Luận án Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến người thân gia đình, cơng ơn sinh thành cha mẹ, đặc biệt vô biết ơn hai mẹ hiền, vợ hai hết lòng hy sinh, động viên tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu để hoàn thành Luận án Hà nội, ngày 12 tháng năm 2014 Đồng Si˜ Sằng LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, số liệu kết trình bày luận án trung thực, xác chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận án Đồng Sĩ Sằng MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 1.1.1 Đại cƣơng bệnh tứ chứng Fallot 1.1.2 Những thay đổi miễn dịch bệnh tứ chứng Fallot xét nghiệm theo dõi miễn dịch 1.2 ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 1.2.1 Ảnh hƣởng tuần hoàn thể đáp ứng viêm toàn thân 1.2.2 Đáp ứng viêm toàn thân tuần hoàn thể 13 1.2.3 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 18 1.3 THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ CYTOKINE TRONG ĐÁP ỨNG 22 VIÊM 1.3.1 Vai trò miễn dịch đáp ứng viêm 22 1.3.2 Ức chế miễn dịch hội chứng đáp ứng viêm toàn thân 23 1.3.3 Cytokine đáp ứng viêm tồn thân 23 1.4 VAI TRỊ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT 1.4.1 Tác dụng dƣợc lý miễn dịch glucocorticoid 28 28 1.4.2 Glucocorticoid phẫu thuật 28 1.4.3 Glucocorticoid phẫu thuật tim mở 29 1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG 31 NƢỚC 1.5.1 Tình hình nghiên cứu giới 31 1.5.2 Tình hình nghiên cứu nƣớc 34 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 36 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.2.3 Chọn mẫu 37 2.2.4 Các biến số nghiên cứu 39 2.2.5 Phƣơng tiện nghiên cứu 54 2.2.6 Quy trình nghiên cứu 58 2.2.7 Xử lý số liệu 61 2.2.8 Vấn đề y đức nghiên cứu 63 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 64 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 64 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 65 3.2 SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 70 3.2.1 Sự biến đổi interleukin-6 interleukin-10 nhóm tiến cứu 70 3.2.2 Tƣơng quan interleukin-6 interleukin-10 với đặc 74 điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm tiến cứu 3.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG 76 PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT 3.3.1 Tác dụng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 76 3.3.2 Tác dụng biến chứng liên quan đến hội chứng 80 đáp ứng viêm toàn thân 3.3.3 Tác dụng số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến 83 đáp ứng viêm toàn thân 3.3.4 Tác dụng biến chứng khác diễn biến sau phẫu 85 thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân 3.3.5 Các yếu tố nguy liên quan đến biến chứng hội 89 chứng đáp ứng viêm toàn thân CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 92 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 92 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 92 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 95 4.2 SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI 99 LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 4.2.1 Sự biến đổi interleukin-6 interleukin-10 nhóm tiến cứu 99 4.2.2 Tƣơng quan interleukin-6 interleukin-10 với đặc 104 điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm tiến cứu 4.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG 108 PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT 4.3.1 Tác dụng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 108 4.3.2 Tác dụng biến chứng liên quan đến hội chứng 114 đáp ứng viêm toàn thân 4.3.3 Tác dụng số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến 118 đáp ứng viêm toàn thân 4.3.4 Tác dụng biến chứng khác diễn biến sau phẫu 121 thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân 4.3.5 Các yếu tố nguy liên quan đến biến chứng hội chứng 124 đáp ứng viêm toàn thân KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC (xin tham khảo file Luận án NCS Đồng Sĩ Sằng - Phụ lục) DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Phần viết đầy đủ TT Phần viết tắt BC Bạch cầu BCTT Bạch cầu trung tính CARS Compensatory anti-inflammatory response syndrome (hội chứng đáp ứng chống viêm bù) CI Confidence interval (khoảng tin cậy) CRP C- reactive protein (protein phản ứng C) DEXA Dexamethasone FFP Fresh frozen plasma (huyết tƣơng tƣơi đông lạnh) GC Glucocorticoid I/R Ischemia / reperfusion injury (tổn thƣơng thiếu máu cục / tái tƣới máu) 10 ICU Intensive care unit (đơn vị hồi sức cấp cứu) 11 IL Interleukin 12 IκB Inhibitor κB (yếu tố ức chế NF-κB) 13 KGC Không sử dụng glucocorticoid 14 LCOS Low cardiac output syndrome (hội chứng cung lƣợng tim thấp) 15 MD Miễn dịch 16 MODS Multiple organ dysfunction syndrome (hội chứng suy đa tạng) 17 MP Methylprednisolone 18 NF-κB Nuclear factor - κB 19 NKH Nhiễm khuẩn huyết (sepsis) 20 OR Odds ratios (tỷ suất chênh) Phần viết đầy đủ TT Phần viết tắt 21 ROC Receiver – operating characteristics (đƣờng cong ROC) 22 SIRS Systemic inflammatory response syndrome (hội chứng đáp ứng viêm toàn thân) 23 TBS Tim bẩm sinh 24 Th T helper cell (tế bào lympho T hỗ trợ) 25 THNCT Tuần hoàn thể 26 TNF Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u) 27 TOF Tetralogy of Fallot (tứ chứng Fallot) 28 Treg Regulatory T cell (tế bào lympho T điều hòa) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên Bảng Trang 1.1 Các giai đoạn đáp ứng viêm 19 1.2 Định nghĩa thống bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy 20 tạng 1.3 Tác dụng cytokin tiền viêm hệ thống tạng 28 2.1 Thang điểm Glasgow đánh giá bệnh nhân hôn mê 42 2.2 Các dấu hiệu sống biến xét nghiệm theo nhóm tuổi 47 2.3 Các tiêu chuẩn suy tạng 48 2.4 Hệ thống điểm suy tạng 49 3.1 Đặc điểm chung trƣớc phẫu thuật 64 3.2 Đặc điểm chung phẫu thuật 65 3.3 Phân suất tống máu thất trái trƣớc sau phẫu thuật 65 3.4 Các biến số hồng cầu trƣớc sau phẫu thuật 66 3.5 Các biến số cầm máu trƣớc sau phẫu thuật 67 3.6 Các biến số khí máu sau phẫu thuật 68 3.7 Các biến số hóa sinh trƣớc sau phẫu thuật 69 3.8 IL-6 IL-10 trƣớc sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 70 3.9 So sánh IL-6 IL-10 trƣớc sau phẫu thuật nhóm 71 3.10 So sánh IL-6 IL-10 trƣớc sau phẫu thuật nhóm tiến 71 cứu (test U Mann Whitney) 3.11 So sánh IL-6 IL-10 trƣớc sau phẫu thuật (test Wilcoson) 72 3.12 IL-6 IL-10 sau phẫu thuật nhóm SIRS MODS 74 nhóm tiến cứu 3.13 Tƣơng quan IL-6, IL-10 trƣớc phẫu thuật nhóm tiến cứu 74 3.14 Tƣơng quan IL-6, IL-10 sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 75 3.15 Đặc điểm chung sốt nhóm tiến cứu 76 Bảng Tên Bảng Trang 3.16 Sự biến đổi CRP trƣớc sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 78 3.17 Đặc điểm SIRS sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 79 3.18 Đặc điểm MODS 80 3.19 Đặc điểm nhiễm trùng sau phẫu thuật 81 3.20 Các loại nhiễm trùng sau phẫu thuật 81 3.21 Tỷ lệ tử vong MODS 82 3.22 Một số thuốc điều trị sau phẫu thuật liên quan đến viêm 83 suy tạng 3.23 Sử dụng thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật 84 3.24 Máu chế phẩm máu sau phẫu thuật (mL) 84 3.25 Đặc điểm chảy máu sau phẫu thuật 85 3.26 Dẫn lƣu ngực sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 86 3.27 Hội chứng cung lƣợng tim thấp 86 3.28 Một số biến chứng khác liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân 87 3.29 Thời gian thở máy, thời gian nằm hồi sức thời gian nằm viện 87 3.30 Phân tích đơn biến yếu tố nguy MODS 89 3.31 Phân tích đơn biến yếu tố nguy nhiễm trùng 90 3.32 Phân tích đơn biến yếu tố nguy tử vong 90 3.33 Phân tích hồi quy đa biến yếu tố nguy MODS 91 3.34 Phân tích hồi quy đa biến yếu tố nguy nhiễm trùng 91 3.35 Phân tích hồi quy đa biến yếu tố nguy tử vong 91 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân tứ chứng Fallot theo giới 64 3.2 Chiều hƣớng biến đổi IL-6 IL-10 trƣớc sau phẫu 72 thuật theo trung vị 3.3 Phân nhóm nồng độ IL-6 sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 73 3.4 Phân nhóm nồng độ IL-10 sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 73 3.5 Sự biến đổi nhiệt độ hàng ngày nhóm tiến cứu 76 3.6 Sự biến đổi bạch cầu hàng ngày 77 3.7 Phân nhóm nồng độ CRP sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 78 3.8 Sự biến đổi điểm SIRS hàng ngày nhóm tiến cứu 79 3.9 Đƣờng cong ROC điểm MODS tử vong nhóm tiến cứu 80 3.10 Các biến chứng liên quan đến SIRS 82 3.11 Dẫn lƣu ngực đầu sau phẫu thuật nhóm tiến cứu 85 3.12 Thời gian nằm hồi sức 88 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tên sơ đồ Hoạt hóa đơng máu, viêm tiêu sợi huyết tuần hoàn Trang 10 thể phẫu thuật 1.2 Sơ đồ tóm tắt đáp ứng viêm tuần hoàn thể 13 1.3 Đáp ứng viêm tuần hoàn thể phẫu thuật 15 1.4 Sự hoạt hóa đƣờng “cổ điển” NF-κB viêm 16 1.5 Vai trò thận nhiễm khuẩn huyết MODS 17 1.6 Một số chiến lƣợc chống viêm tuần hoàn thể 18 1.7 Sự tiến triển đáp ứng viêm 21 1.8 Mơ hình tổn thƣơng SIRS, CARS MODS 22 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 40 2.2 Nghiệm pháp miễn dịch hóa phát quang định lƣợng 57 ĐẶT VẤN ĐỀ Tứ chứng Fallot bệnh phổ biến bệnh tim bẩm sinh có tím, chiếm tỷ lệ từ 3,5 - % tất bệnh tim bẩm sinh Nếu không đƣợc điều trị, tứ chứng Fallot dẫn đến nhiều biến chứng Hiện nay, phẫu thuật sửa chữa toàn phần biện pháp tối ƣu để điều trị bệnh lý [25], [35], [42] Phẫu thuật tim với hỗ trợ tuần hồn ngồi thể gây đáp ứng viêm tồn thân cấp tính nhiều trƣờng hợp dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [53], [93], [130] Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau tuần hoàn thể đƣợc cho yếu tố định biến chứng tử vong sau phẫu thuật [18], [135], [165] Hội chứng đƣợc đặc trƣng tăng bạch cầu, tăng tính thấm mao mạch, phù gian bào, rối loạn huyết động góp phần vào nhiều biến chứng hậu phẫu bao gồm rối loạn chức tim nhƣ hội chứng cung lƣợng tim thấp, suy hô hấp, suy thận, chảy máu sau phẫu thuật, … cuối suy đa tạng [62], [118], [128], [130] Những nghiên cứu gần cho thấy hệ miễn dịch đóng vai trị quan trọng tiến triển hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [143] Phẫu thuật chấn thƣơng nguyên nhân ảnh hƣởng nặng nề đến đáp ứng miễn dịch tự nhiên thích ứng, đáp ứng tiền viêm chống viêm bao gồm cytokine [91], [107] Cân cytokine yếu tố định tiến triển hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [43], [103], [171] Đồng thời, đáp ứng cytokine cịn có liên quan đến đơng máu chảy máu nhiều bệnh cảnh phẫu thuật [113] Trong phẫu thuật, cytokine tiền viêm interleukin-6 dấu ấn tổn thƣơng phá hủy mô Trái lại, interleukin-10 cytokine chống viêm có tác dụng ức chế mạnh sản xuất cytokine tiền viêm [152] Tác động interleukin-6 interleukin-10 bệnh nhân phẫu thuật tim quan trọng có liên quan đến tình trạng đáp ứng miễn dịch kết hậu phẫu [183] Đồng thời, IL-6 IL-10 đƣợc cho chất trung gian dự đoán hàng đầu đáp ứng viêm sau tuần hoàn thể [70] Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, nhiễm trùng hội chứng suy đa tạng góp phần đáng kể vào tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật đơn vị hồi sức cấp cứu Do đó, liệu pháp hƣớng đến điều hoà hội chứng đáp ứng viêm toàn thân ngăn chặn hội chứng đáp ứng chống viêm bù có lợi việc điều trị hội chứng suy đa tạng xảy [58], [107], [171], [199] Để làm giảm đáp ứng viêm này, nhiều chiến lƣợc điều trị bao gồm chiến lƣợc dựơc lý kỹ thuật đƣợc khuyến cáo [46], [182] Trong số thuốc, glucocorticoid thuốc chống viêm đƣợc ƣu tiên chọn lựa, dexamethasone methylprednisolone hai thuốc đƣợc sử dụng nhiều Mặc dù sử dụng glucocorticoid phẫu thuật tim vấn đề bàn cãi nhƣng việc sử dụng glucocorticoid trƣớc phẫu thuật đƣợc chứng tỏ có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm, cải thiện chức tạng sau phẫu thuật kết lâm sàng [38], [95], [130], [182] Qua thực tế công tác, nhận thấy có nhiều cải tiến kỹ thuật phẫu thuật điều trị hậu phẫu nhƣng nhóm tứ chứng Fallot biểu chảy máu nặng sau phẫu thuật chiếm đến 70% trƣờng hợp [21], số trƣờng hợp theo dõi hồi sức kéo dài chí tử vong Vì vậy, để góp phần dự phịng biến chứng sau phẫu thuật bệnh nhân tứ chứng Fallot đƣợc phẫu thuật sửa chữa toàn phần, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi số cytokine vai trò glucocorticoid pha đáp ứng viêm toàn thân bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần” với hai mục tiêu: Xác định biến đổi interleukin-6, interleukin-10 mối liên quan với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần Đánh giá tác dụng glucocorticoid pha đáp ứng viêm toàn thân bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần 3 CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 1.1.1 Đại cƣơng bệnh tứ chứng Fallot Tứ chứng Fallot (TOF) đƣợc Etienne Louis Arthur Fallot mô tả đầy đủ vào năm 1888, bệnh tim bẩm sinh (TBS) có tím thƣờng gặp [35] Theo tác giả nƣớc ngoài, TOF chiếm tỉ lệ 3,5 - % tất bệnh TBS [35], [42], [157] Tại Việt Nam, hai nghiên cứu cho thấy TOF chiếm tỷ lệ từ 10 22,7% bệnh TBS [22], [27] 1.1.1.1 Nguyên nhân Mặc dù có nhiều tác nhân nhƣng phần lớn bệnh TBS khó xác định nguyên nhân, nhiều trƣờng hợp có liên quan đến di truyền Hầu hết trƣờng hợp có tƣơng tác thành phần gen môi trƣờng [42] 1.1.1.2 Sinh lý bệnh thể bệnh Tứ chứng Fallot - Đặc điểm sinh lý bệnh TOF: hai đặc điểm sinh lý bệnh quan trọng TOF tải áp lực thất phải luồng thơng (shunt) phải - trái đóng vai trị định tình trạng rối loạn huyết động bệnh cảnh lâm sàng [2], [42] - Thể điển hình TOF: gồm bất thƣờng đặc trƣng giải phẫu bao gồm thông liên thất, hẹp động mạch phổi, động mạch chủ cƣỡi lên vách liên thất phì đại thất phải (hình - phụ lục 2) [2], [35], [48] - Các thể khác: bao gồm thể lâm sàng đặc biệt nhƣ thể khơng tím, thể khơng có van động mạch phổi, … bất thƣờng phối hợp nhƣ thơng liên nhĩ, tuần hồn phụ chủ phổi, ống động mạch, [42], [48], [157] 1.1.1.3 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh tứ chứng Fallot - Lâm sàng: biểu lâm sàng tùy vào độ nặng hẹp dòng máu lên phổi bao gồm tím, ngón tay dùi trống, khó thở, … [2], [42], [48] 4 - Cận lâm sàng: + Công thức máu: biểu đa hồng cầu; số lƣợng hồng cầu tăng > 6,5 triệu/mm3, bệnh nhân dễ có nguy tắc mạch [2], [25] + Cầm máu: mức độ bất thƣờng huyết học bệnh TBS có tím tỉ lệ với mức độ đa hồng cầu, hematocrit > 60% thƣờng có bất thƣờng cầm máu Các rối loạn dẫn đến chảy máu nặng sau phẫu thuật [25], [119] - Các bất thường khác: bệnh TOF cịn nhiều bất thƣờng khác sinh hóa, X quang, điện tâm đồ, [2], [42], [48] 1.1.1.4 Tiến triển tự nhiên bệnh tứ chứng Fallot điều trị - Tiến triển tự nhiên: không đƣợc điều trị, TOF dẫn đến nhiều biến chứng hậu shunt phải - trái tỷ lệ tử vong cao thiếu oxy cấp, viêm phổi, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, huyết khối [2], [42], [48] - Điều trị: + Bệnh TOF đƣợc điều trị nội khoa, thủ thuật nội tim mạch, phẫu thuật tạm thời cầu nối chủ - phổi, Tuy nhiên, phẫu thuật sửa chữa toàn phần biện pháp tối ƣu để điều trị bệnh TOF [2], [35], [157] + Chỉ định phẫu thuật: tùy vào độ nặng bệnh Một số tác giả khuyến cáo định phẫu thuật sửa chữa toàn phần lứa tuổi bao gồm trẻ sơ sinh Một số tác giả khác khuyến cáo tuổi phẫu thuật tối ƣu từ - tháng [35], [157] + Mục đích phẫu thuật sửa chữa tồn phần TOF đóng lỗ thông liên thất mở rộng đƣờng thất phải miếng vá màng tim [42] + Phƣơng pháp phẫu thuật: mở thất phải phƣơng pháp chuẩn, nhiên cải tiến đƣờng mở nhĩ phải/động mạch phổi mang lại hiệu kết sớm trung hạn (middle-term) giảm nguy dài hạn đƣờng mở thất phải (hình - phụ lục 2) [35], [42] Việc chọn đƣờng phẫu thuật tùy vào đặc điểm bệnh nhân định phẫu thuật viên [25], [32] Tuy nhiên, ngƣời ta nhấn mạnh điều quan trọng diễn biến kết theo thời gian rõ theo dõi dài hạn kết sau phẫu thuật không khác biệt mặt thống kê hai phƣơng pháp phẫu thuật phƣơng pháp mở nhĩ phải/động mạch phổi có phần tốt tùy theo nghiên cứu [32], [86], [105] + Diễn biến sau phẫu thuật: với diễn biến sau phẫu thuật không biến chứng, bệnh nhân thƣờng xuất viện vòng tuần [35] Nói chung, diễn biến sau phẫu thuật thƣờng đƣợc phân thành giai đoạn: giai đoạn sớm (từ 24 - 72 giờ) giai đoạn muộn: từ khỏi phòng hồi sức (ICU) đến viện [84], [153] Ngồi ra, nghiên cứu cịn theo dõi dài hạn sau viện [25], [32] 1.1.1.5 Các biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần tứ chứng Fallot Hậu phẫu bệnh nhân TOF có tím phức tạp nhóm khơng tím Tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF từ 20 - 40% [117] - Các biến chứng sớm + Hội chứng sau mở quanh tim (postpericardiotomy syndrome) [90] + Hội chứng cung lƣợng tim thấp (LCOS), suy thất phải, loạn nhịp, suy hô hấp, suy thận, chảy máu, nhiễm trùng, … [8], [14], [81], [123] + Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) hay Hội chứng sau tuần hoàn thể (THNCT) (Post-pump syndrome post-perfusion syndrome) dùng để khái niệm đáp ứng viêm toàn thân (whole body inflammatory response) THNCT [82], [126], [130] + Hội chứng suy đa tạng (MODS) [172] + Tử vong: tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF giảm đáng kể, số sở có tỷ lệ sống sau phẫu thuật gần 100% [25], [35], [157] - Các biến chứng muộn: rối loạn chức thất phải, loạn nhịp, hở van động mạch phổi, hở van động mạch chủ, giãn thất phải, … [8], [25], [42] 1.1.2 Những thay đổi miễn dịch bệnh tứ chứng Fallot xét nghiệm theo dõi miễn dịch Một số bệnh nhân TOF có biểu thiếu hụt miễn dịch (MD) nhƣ giảm tế bào lympho T [137], [157] Tuy nhiên, đặc điểm MD bệnh TOF thƣờng đƣợc nghiên cứu với bệnh TBS khác [77], [106], [140] 6 1.1.2.1 Đại cương hệ miễn dịch Hệ MD gồm hai hệ MD tự nhiên thích ứng tác động qua lại nhiều mức độ liên hệ mật thiết với hệ thần kinh - nội tiết [55], [78], [107] Chấn thƣơng đại phẫu nhƣ phẫu thuật tim mở có ảnh hƣởng nặng nề hệ MD, làm tính đồng với biểu đáp ứng viêm lan rộng Sau pha tiền viêm pha ức chế MD qua trung gian hệ MD thích ứng [78], [82], [148] Mức độ đáp ứng phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn thƣơng yếu tố nội nhƣ tuổi, giới, bệnh phối hợp di truyền [78] 1.1.2.2 Đặc điểm miễn dịch bệnh tim bẩm sinh - Đặc điểm miễn dịch trước phẫu thuật + Đặc điểm chung: trẻ bị TBS nhạy cảm với nhiễm trùng, đƣờng hô hấp Tế bào lympho T hỗ trợ (Th) giảm tế bào T ức chế tăng bệnh TBS Tế bào B tăng nhóm TBS có tím [2], [48], [106] + Những thay đổi cytokine bệnh tim: nồng độ interleukin (IL)-6 trƣớc phẫu thuật trẻ sơ sinh cao trẻ lớn tuổi Sự tổng hợp IL-6, yếu tố hoại tử u (TNF)-α IL-10 nhƣ chuyển dịch vị trí yếu tố phiên mã NF-κB tim số trẻ TBS cho thấy có hoạt hóa viêm tim trƣớc phẫu thuật Tuy nhiên, đáp ứng viêm sau phẫu thuật tim mở trẻ sơ sinh trẻ lớn dƣờng nhƣ có mức độ [33] - Đặc điểm miễn dịch sau phẫu thuật Trẻ phẫu thuật tim mở thƣờng bị cắt phần toàn tuyến ức [25], [77], [110] Đáp ứng MD dịch thể tế bào bị ức chế sau hầu hết thủ thuật ngoại khoa Phẫu thuật tim mở gây nhiều biến đổi MD phẫu thuật khác chấn thƣơng phẫu thuật nặng nề, THNCT tình trạng ức chế MD bệnh nhân [140] + Đặc điểm miễn dịch sớm sau phẫu thuật: ức chế MD tạm thời cân Th1/Th2 với chuyển hƣớng Th2 [46] Giảm globulin MD sau phẫu thuật tim mở tạo phức hợp MD với nội độc tố máu