ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP Hỗn Dịch Thuốc mỡ Thuốc đặt

2. Vai trò của từng chất trong công thức 4 a. Ibuprofen 2 Tính chất: Bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol và ether. Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm. Công dụng giảm đau hạ sốt b. Saccharose Tính chất: Tinh thể màu trắng hoặc không màu, không mùi, vị ngọt, dễ hút ẩm. Rất tan trong nước ở nhiệt độ thường, tạo dung dịch bão hòa có nồng dộ 66,6% Vai trò : điều vị và làm tăng độ nhớt c. Sorbitol lỏng Tính chất: Chất lỏng trong, không màu, vị ngọt như siro, hòa lẫn được với nước, Rất dễ tan trong nước, thực tế không tan trong ethanol 96 %. Vai trò : điều vị và làm tăng độ nhớt, ngăn ngừa sự kết tinh đường ở nắp chai, giúp chế phẩm ổn định. d. Glycerin Tính chât: Chất lỏng sánh, trong suốt, không màu, không mùi, vị nóng và ngọt, hút ẩm mạnh. Trộn lẫn được với nước và ethanol 96 %, khó tan trong aceton, thực tế không tan trong benzen, cloroform, dầu béo, ether, ether dầu hỏa, tinh dầu. Tỉ trọng 1.2251.226 gcm3 (20oC) Vai trò: Giảm sức căng liên bề mặt lỏng, khí giúp chất dẫn thân nước thấm vào hoạt chất, làm quá trình thấm ướt xảy ra nhanh hơn. Môi trường phân tán, tăng độ nhớt, làm ngọt. e. Gôm xanthan Tính chất: Chất cao phân tử, bột màu trắng hay màu kem, có mùi của hợp chất hữu cơ, ổn định ở nhiệt độ >25oC Trương nở tốt trong nước tạo dung dịch keo có độ nhớt cao Có tác dụng làm dịu niêm mạc đường tiêu hóa và có khả năng che dấu mùi vị của dược chất. Vai trò: Chất gây treo, tạo độ nhớt cho hỗn dịch, làm ổn định hỗn dịch. Tỉ lệ sử dụng: 0.10.2%

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC – BỘ MÔN BÀO CHẾ

ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP

Hỗn Dịch- Thuốc mỡ - Thuốc đặt

Mục lục:

- Hỗn dịch ibupronfen 4

- Thuốc mỡ diclofenac 1% 10

- Thuốc đạn 15

-Kế hoạch thực tập 18

HỖN DỊCH IBUPROFEN

Công thức 1 đơn vị phân liều Công thức 1 đơn vị sản phẩm

Ibuprofen

Saccharose

Sorbitol lỏng

Glycerol

Gôm xanthan

Acid citric

Chất bảo quản

Dinatri edetat

Vanillin

Tween 80

Nước tinh khiết

100mg 2g 0.5 g 0.1 g 7.5mg 5mg 5mg 5mg 1mg 0.015 g

Vđ 5ml

Ibuprofen Saccharose Sorbitol lỏng Glycerol Gôm xanthan Acid citric Chất bảo quản Dinatri edetat Vanillin Tween 80 Nước tinh khiết

2g 40g 10g 2g 0.15g 0.1g 0.1g 0.1g 0.02g 0.3g Vđ100ml

2 Vai trò của từng chất trong công thức [4]

a Ibuprofen [2]

Tính chất: Bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol và ether Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm

Công dụng giảm đau hạ sốt

b Saccharose

Tính chất: Tinh thể màu trắng hoặc không màu, không mùi, vị ngọt, dễ hút ẩm

Rất tan trong nước ở nhiệt độ thường, tạo dung dịch bão hòa có nồng dộ 66,6%

Vai trò : điều vị và làm tăng độ nhớt

c Sorbitol lỏng

Tính chất: Chất lỏng trong, không màu, vị ngọt như siro, hòa lẫn được với nước, Rất dễ tan trong nước, thực tế không tan trong ethanol 96 %

Vai trò : điều vị và làm tăng độ nhớt, ngăn ngừa sự kết tinh đường ở nắp chai, giúp chế phẩm ổn định

d Glycerin

Tính chât: Chất lỏng sánh, trong suốt, không màu, không mùi, vị nóng và ngọt, hút ẩm mạnh

Trộn lẫn được với nước và ethanol 96 %, khó tan trong aceton, thực tế không tan trong benzen, cloroform, dầu béo, ether, ether dầu hỏa, tinh dầu

Tỉ trọng 1.225-1.226 g/cm3 (20oC)

Vai trò: Giảm sức căng liên bề mặt lỏng, khí giúp chất dẫn thân nước thấm vào hoạt chất, làm quá trình thấm ướt xảy ra nhanh hơn

Môi trường phân tán, tăng độ nhớt, làm ngọt

e Gôm xanthan

Tính chất: Chất cao phân tử, bột màu trắng hay màu kem, có mùi của hợp chất hữu

cơ, ổn định ở nhiệt độ >25oC

Trương nở tốt trong nước tạo dung dịch keo có độ nhớt cao

Có tác dụng làm dịu niêm mạc đường tiêu hóa và có khả năng che dấu mùi vị của dược chất

Vai trò: Chất gây treo, tạo độ nhớt cho hỗn dịch, làm ổn định hỗn dịch Tỉ lệ sử dụng: 0.1-0.2%

f Acid citric

Tính chất: Tinh thể màu trắng, khả năng hòa tan trong 1,5 phần ethanol và ít hơn 1 phần nước

Vai trò : Điều chỉnh pH về môi trường acid để Ibuprofen không tan. > điều chế được dạng hỗn dịch

g Dinatri edetat

Tính chất: Bột kết tinh, màu trắng Tan trong nước, tan rất ít trong ethanol

Vai trò: Tạo phức chelat, chống oxi hóa

h Vanillin

Tính chất: Bột tinh thể hay tinh thể hình kim, màu trắng hay vàng nhạt

Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96 % và methanol, tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng

Vai trò: tạo mùi

k Tween 80

Tính chất: Chất lỏng dạng dầu, màu vàng hoặc vàng nâu Hỗn hòa với nước, ethanol, etyl acetat, và với menthol, thực tế không tan trong dầu béo và parafin lỏng Tỉ trọng

~ 1.08g/cm3

Vai trò: Chất gây thấm cho ibuprofen

3 Chọn chất bảo quản:

Nipagin: là hợp chất ester của acid p-hydroxy benzoic

Vai trò: Bảo quản, kháng nấm, kháng khuẩn

Hoạt tính kháng khuẩn của methylparaben và parabens khác giảm hẳn với sự có mặt của chất hoạt động bề mặt như là polysorbate 80 (tween 80) , do sự tạo micell

Ngoài ra nó còn không tương thích với tinh dầu và Sorbitol.[3]

Còn Natri benzoat có hoạt tính kháng khuẩn tốt ở môi trương acid Do vậy chất được chọn là natri benzoat

4 Công thức hoàn chình và cách điều chế:

Công thức 1 đơn vị sản phẩm

Ibuprofen

Saccharose

Sorbitol lỏng

Glycerol

Gôm xanthan

Acid citric

Natri benzoat

Dinatri edetat

Vanillin 20%

Tween 80

Nước tinh khiết

2g 40g 10g 2g 0.15g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.3g

vđ 100ml

Cách điều chế:[1]

Nghiền khô

-Nghiền mịn ibuprofen

Nghiền ướt

-Cân tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cân thêm vào mặt kính 2 g ibuprofen, vét hết vào cối, thêm 1 ít nước nóng, nghiền kĩ khối nhão A

Tạo hỗn dịch

-Trộn Glycerol với gôm xanthan và lượng nước vừa đủ để trương nở hoàn toàn (dung

dịch 1)

- Hòa tan Saccharose, Acid citric, Dinatri edetate vào một lượng nước vừa đủ (dung

dịch 2)

- Hòa tan Natri benzoat trong 5ml nước tinh khiết, sau đó cho từ từ vào dung dịch 2

-Trộn dd1 với dung dịch 2 sau đó thêm toàn bộ lượng sorbitol vào, khuấy đều

-Cho từ từ dung dịch B vào cối A, vừa cho vừa phân tán đều

-Thêm vanillin 20% Khuấy đều

-Bổ sung nước cất vừa đủ 100ml Khuấy đều

-Đóng chai Dán nhãn

5 Cách tiến hành xác định vai trò của gôm xanthan, tween 80 trong công thức.

Điều chế 4 công thức sau:

Ibuprofen

Saccharose

Sorbitol lỏng

Glycerol

Gôm xanthan

Acid citric

Natri benzoat

Dinatri edetat

Vanillin 20%

Tween 80

Nước tinh khiết

2g 40g 10g 2g 0.15g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1 0.3g Vđ100ml

Ibuprofen Saccharose Sorbitol lỏng Glycerol Acid citric Natri benzoat Dinatri edetat Vanillin 20%

Tween 80 Nước tinh khiết

2g 40g 10g 2g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1 0.3g Vđ100 ml

Ibuprofen Saccharose Sorbitol lỏng Glycerol Gôm xanthan Acid citric Natri benzoat Dinatri edetat Vanillin 20%

Nước tinh khiết

2g 40g 10g 2g 0.15g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1 Vđ100ml

Ibuprofen Saccharose Sorbitol lỏng Glycerol Acid citric Natri benzoat Dinatri edetat Vanillin 20%

Nước tinh khiết

2g 40g 10g 2g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1 Vđ100 ml

Điều chế công thức 1:

-Nghiền mịn ibuprofen

-Cân 0.3 g tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cân thêm vào mặt kính 2 g ibuprofen, vét

hết vào cối, thêm 1 ít nước nóng, nghiền kĩ để tạo thành khối nhão A

-Hòa tan 0.1g acid citric, 0.1 g Natri edetat với khoảng 20 ml nước Sau đó hòa tan

40g Saccharose vào dung dịch trên, đun cách thủy nhẹ cho nhanh tan  dung dịch 2

- Hòa tan 0.1 Natri benzoat trong 5ml nước tinh khiết, sau đó cho từ từ vào dung dịch

2

-Cho vào bercher 50ml lần lượt 0.15 g gôm xanthan, 3g glycerol sau đó phân tán để

glycerol thấm ướt hết gôm xanthan Thêm vào bercher khoảng 10 ml nước nóng (có

cách thủy nhẹ nhưng không quá 60oC) để gôm trương nở hoàn toàn, nếu gôm quá đặc

có thể thêm 1 lượng nước vừa đủ  dịch gôm

-Trộn đều dịch gôm với dung dịch 2 và 10g sorbitol lỏng  hỗn hợp B

-Cho từ từ hỗn hợp B vào cối A, vừa cho vừa phấn tán đều Sau đó thêm vào 0.1g

Vanillin 20%, khuấy đều

-Chuyển toàn bộ hỗn hợp trong cối vào ống đong 100 ml, tráng cối, thêm nước cất

vừa đủ 100 ml,khuấy đều

-Đóng chai dán nhãn

Điều chế công thức 2:

-Nghiền mịn ibuprofen

-Cân 0.3 g tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cân thêm vào mặt kính 2 g ibuprofen, vét

hết vào cối, thêm 1 ít nước nóng, nghiền kĩ để tạo thành khỗi nhão A

-Hòa tan 0.1g acid citric, 0.1 g Natri edetat với khoảng 30 ml nước Sau đó hòa tan 40g Saccharose vào dung dịch trên, đun cách thủy nhẹ cho nhanh tan.Tiếp tục hòa tan 3g glycerol, 10 g sorbitol vào dung dich trên  dung dịch B

- Hòa tan 0.1 Natri benzoat trong 5ml nước tinh khiết, sau đó cho từ từ vào dung dịch B

-Cho từ từ dung dịch B vào cối A, vừa cho vừa phân tán đều Sau đó thêm vào 0.1g Vanillin 20%, khuấy đều

-Chuyển toàn bộ hỗn hợp trong cối vào ống đong 100 ml, tráng cối, thêm nước cất vừa đủ 100 ml,khuấy đều

-Đóng chai dán nhãn

Điều chế công thức 3:

-Cân 2 g ibuprofen cho vào cối nghiền mịn,sau đó thêm 1 ít nước nóng, nghiền kĩ => khối nhão A

-Hòa tan 0.1g acid citric, 0.1 g Natri edetat với khoảng 20 ml nước Sau đó hòa tan 40g Saccharose vào dung dịch trên, đun cách thủy nhẹ cho nhanh tan  dung dịch 2

- Hòa tan 0.1 Natri benzoat trong 5ml nước tinh khiết, sau đó cho từ từ vào dung dịch 2

-Cho vào bercher 50ml lần lượt 0.15 g gôm xanthan, 3g glycerol sau đó phân tán để glycerol thấm ướt hết gôm xanthan Thêm vào bercher khoảng 10 ml nước nóng (có cách thủy nhẹ nhưng không quá 60oC) để gôm trương nở hoàn toàn, nếu gôm quá đặc

có thể thêm 1 lượng nước vừa đủ  dịch gôm

-Trộn đều dịch gôm với dung dịch 2 và 10g sorbitol lỏng  hỗn hợp B

-Cho từ từ hỗn hợp B vào cối A, vừa cho vừa phân tán đều Sau đó thêm vào 0.1g Vanillin 20%, khuấy đều

-Chuyển toàn bộ hỗn hợp trong cối vào ống đong 100 ml, tráng cối, thêm nước cất vừa đủ 100 ml,khuấy đều

-Đóng chai dán nhãn

Điều chế công thức 4:

-Cân 2 g ibuprofen cho vào cối nghiền mịn,sau đó thêm 1 ít nước nóng, nghiền kĩ => khối nhão A

-Hòa tan 0.1g acid citric, 0.1 g Natri edetat với khoảng 30 ml nước Sau đó hòa tan 40g Saccharose vào dung dịch trên, đun cách thủy nhẹ cho nhanh tan.Tiếp tục hòa tan 3g glycerol, 10 g sorbitol vào dung dich trên  dung dịch B

- Hòa tan 0.1 Natri benzoat trong 5ml nước tinh khiết, sau đó cho từ từ vào dung dịch B

-Cho từ từ dung dịch B vào cối A, vừa cho vừa phân tán đều Sau đó thêm vào 0.1g Vanillin 20%, khuấy đều

-Chuyển toàn bộ hỗn hợp trong cối vào ống đong 100 ml, tráng cối, thêm nước cất vừa đủ 100 ml,khuấy đều

-Đóng chai dán nhãn

So sánh kết quả sau khi điều chế và sau khi để ổn định 1 tuần

6 Nhãn của một đơn vị sản phẩm

Khoa Dược –ĐHYD TP Hồ Chí Minh 41-Đinh Tiên Hoàng-Quận 1- TP Hồ Chí Minh

HỖN DỊCH IBUPROFEN 100mg/5ml

Chai 100ml Công thức: Ibuprofen 2g

Tá dược, nước cất vđ 100ml

Chỉ định: giảm đau hạ sốt

CCĐ:

Cách dùng:

ĐKBQ: Đê nơi thoáng mát, tránh ánh sáng

NSX:

HSD:

Lắc trước khi dùng

7.Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm hỗn dịch Ibuprofen:

Theo Chuyên luận Ibuprofen Oral Suspension trong dược điển Mỹ sản phẩm phải đạt các tiêu chuẩn như sau:

- Sự phân tán : Không ít hơn 80 % hoạt chất trên nhãn được phân tán trong 60 phút theo phép thử trong chuyên luận “Ibuprofen Oral Suspension”

- pH: pH của sản phẩm phải nằm trong khoảng 3.6-4.6

- Độ đồng điều về hàm lượng: Thử đầu tiên trên 10 đơn vị sản phẩm, sai lệch giữa hàm lượng trung bình và hàm lượng đối chiếu không quá 15% Nếu hơn, thử tiếp với

20 đơn vị ngẫu nhiên kế tiếp Chế phẩm đạt yêu cầu về hàm lượng khi sai lệch giữa hàm lượng trung bình và hàm lượng tối thiểu không quá 15% và không có một đơn vị sản phẩm nào có hàm lượng lớn hơn 1.25M và nhỏ hơn 0.75M với M là hàm lượng đối chiếu

- Thể tích của sản phẩm: theo chuyên luận “DELIVERABLE VOLUME “

-Giới hạn các tạp chất liên quan: Không quá 0.25%

- Định lượng: Không ít hơn 90% và không lớn hơn 110% hàm lượng ghi trên nhãn

8.Các chế phẩm hỗn dịch ibuprofen trên thị trường

Tên biệt dược Hàm lượng

ibuprofen

Quy cách đóng gói

Nhà sản xuất Hạn Dùng

Havafen 100 mg/5 ml chai 30 ml,60

ml, 90ml

Công ty cổ phần Dược phẩm 3/2

24 tháng

Nurofen for

children

100 mg/5 ml Chai 60 ml Reckitt Benckiser

Healhcare-Thailand

36 tháng

9 Tài liệu tham khảo:

1 Lê Thị Thu Vân, Hỗn dịch-nhũ tương, Bào Chế và Sinh Dược Học, Tập 2,

xuất bản lần thứ 2, NXB Y học, 2010, tr.32-54

2 Bộ Y Tế, Ibuprofen, Dược Điển Việt Nam 4, NXB Y học, 2010, tr.323-324

3 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Maria E Quinn, Methylparaben,

Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition, 2009, tr 441

4 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Maria E Quinn, Saccharose, Sorbitol, Glycerin, Xanthan Gum, Citric Acid Monohydrate, Disodium Edetate, Vanillin, Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters, Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition, 2009, tr 703, 679, 283, 782, 182,

242, 760, 549

5 United States Pharmacopeia 2009, vol 32, p 2608

6 http://www.dav.gov.vn/Default.aspx?tabid=329

THUỐC MỠ DICLOFENAC 1%

I Đặc điểm dạng thuốc [1]

Thuốc mỡ Diclofenac có hoạt chất là Diclofenac diethylamin Diclofenac

diethylamin tan được trong chất lỏng phân cực Propylen glycol; và dung dịch

Diclofenac diethylamin trong Propylen glycol này lại được phân tán trong hỗn hợp các tá dược thân dầu khác là Cetostearyl alcohol, Sáp ong, Dầu parafin Do đó, thuốc

mỡ Diclofenac 1% là thuốc mỡ có cấu trúc nhũ tương còn được gọi là Cream Để xác định kiểu nhũ tương của thuốc mỡ này, quan sát thấy rằng trong công thức thuốc mỡ Diclofenac 1% đề đã cho, nếu có sử dụng chất nhũ hoá thì dùng Tween 80 – một chất nhũ hoá kiểu D/N Do đó thuốc mỡ Diclofenac này có cấu trúc nhũ tương kiểu D/N Như vậy, đặc điểm của Thuốc mỡ Diclofenac 1% ở công thức đã cho là:

 Về thể chất: Là dạng thuốc mỡ có thể chất rất mềm và rất mịn do trong thành

phần có hàm lượng lớn các chất lỏng (tá dược thể lỏng hoặc hoạt chất tan trong dầu hoặc nước)

 Về cấu trúc: Cấu trúc nhũ tương kiểu D/N

 Về hấp thu: Phóng thích hoạt chất nhanh, hoàn toàn Hoạt chất được dẫn

thấm sâu, tạo điều kiện hấp thu nhanh và phát huy tác dụng dược lý

 Về tác dụng: Tác dụng tại chỗ

II Tính chất và vai trò các chất trong công thức: [3]

1 Diclofenac diethylamin:[2]

C18H22Cl2N2O2ıı369.29ıı78213-16-8

- Bột tinh thể màu trắng,nóng chảy ở 154oC, tan ít trong nước và aceton, tan tốt trong ethanol 96o và methanol

- Là hoạt chất chính, nằm trong nhóm NSAIDs có tác dụng giảm đau, hạ sốt, kháng viêm

2 Cetostearyl alcohol

- Là hỗn hợp của stearyl alcohol (C18H38O; M r 270.5) và cetol alcohol

(C16H34O; M r 242.4) có dạng viên bột, mảng, miếng hay khối như sáp,màu trắng hoặc vàng

Trên thực tế, không tan trong nước, tan tốt trong ethanol 96o và dung môi không phân cực, nóng chảy trong khoảng 49oC – 56oC

- Là pha dầu, chất nhũ hóa bền vững, Điều chỉnh thể chất, độ mịn màng, làm tăng mạnh khả năng nhũ hóa và hút nước khi phối hợp với các chất nhũ hóa mạnh trong tá dược nhũ tương D/N

- Có thể chất rắn hoặc dẻo, là hỗn hợp este của acid béo cao no và cao không no với các ancol béo cao và ancol thơm

- Phối hợp là tăng độ cứng, độ chảy, tăng khả năng nhũ hóa trong các tá dược nhũ tương

4 Dầu parafin

- Hỗn hợp hidrocacbon no thể lỏng trong, sánh, không mùi, không màu, tỉ trọng 0,83 – 0,89 Không tan trong nước,rất ít tan trong alcol, tan trong dung môi không phân cực, đồng tan với mọi tỉ lệ dầu béo (trừ dầu thầu dầu) và các tinh dầu

- Là tướng dầu trong tá dược nhũ tương, dùng để điều chỉnh thể chất của thuốc

5 Propylenglycol

- Chất lỏng nhớt, trong, không màu, không mùi, vị ngọt hơi gắt lưỡi tương tự glycerol Hỗn hoà với nước Hoà tan một số lớn tinh dầu nhưng không hỗn hoà với dầu béo Sôi ở 188OC, điểm chảy :99o C,tỉ trọng :1,038 g/cm3 (20o C)

- Là dung môi hòa tan hoạt chất, và làm tăng độ nhớt giúp ổn định cấu trúc nhủ tương, làm tăng độ thấm, làm chất giữ ẩm, giảm tính đối kháng của lớp sừng

và tăng nhanh quá trình hydrat hóa cảu da

6 Tween

- Chất sánh lỏng, màu vàng or vàng nâu,mùi dễ chịu,

- Là chất diện hoạt không ion hóa điều chế tá dược nhũ tương, độ nhớt cao tăng

ổn định khi phối hợp tạo nhũ dịch Có vai trò là chất nhũ hóa ,làm tăng độ tan cho dược chất,là chất gây thấm,tăng khả năng phân tán

7 Nipagin M – Methyl paraben

- Ít tan trong nước lạnh (1:100 – 1:500) Tan trong nước nóng (1:20), dễ tan trong cồn (1:3,5) Tỷ lệ thường dùng 0,05 – 0,1% Ngoài ra, ưu điểm của Nipagin M là

dễ tổng hợp, không độc, bền nhiệt Do đó có thể gia nhiệt để hòa tan nipagin M Hoạt tính tối đa tại pH < 6

- Kháng khuẩn tốt hơn kháng nấm Dùng làm chất bảo quản

8 Nước cất

- Là chất lỏng phân cực, không màu, không mùi, không vị

- Là dung môi cho pha Nước

III Thiết lập công thức khảo sát:

m natri diclofenac = 1g ( M natri diclofenac = 318,1 g )

m diethylamin diclofenac = 1 , 16

1 , 318

29 , 369 1





g

 Trong công thức 1:tỉ lệ pha dầu 15%

mpha dầu = 15

100

15 100





g

mcetostearyl alcohol = 3 , 9

3 , 2 5 , 0 1

1 15









g

msáp ong = 2 , 0

3 , 2 5 , 0 1

5 , 0 15









g

mdầu parafin =1 g