Sử dụng tư liệu gốc về nhân vật lịch sử để tổ chức hoạt động ngoại khóa dưới hình thức dạ hội lịch sử “hồ chí minh chân dung một con người” trong dạy học lịch sử việt nam ở trường THPT

MỞ ĐẦU Các hợp chất dị vòng có nhiều ý nghĩa trong việc nghiên cứu lý thuyết cũng như những ứng dụng thực tiễn.. Dị vòng pirimiđin có trong thành phần của nhiều hợp chất giữ vai trò quan

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

KHOA LỊCH SỬ

-ĐỀ BÀI:

Sử dụng tư liệu gốc về nhân vật lịch sử để tổ chức hoạt động ngoại khóa dưới hình thức dạ hội lịch sử

“Hồ Chí Minh-chân dung một con người” trong dạy học Lịch sử Việt Nam ở trường THPT

(Chương trình chuẩn)

Sinh viên : Trần Thị Hải Yến Lớp : K63CLC

Giáo viên hướng dẫn : TS Nguyễn Văn Ninh

HÀ NỘI -2016

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 2

Chương I 3

I.1- CẤU TẠO, TÍNH CHẤT VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA PIRIMIĐIN 3

I.2- CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO VÒNG PIRIMIĐIN 4

I.3-TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC ANKOXIPIRIMIDIN, AXIT PIRIMIDYLOXIANKANOIC VÀ DẪN XUẤT. 5

Chương II 8

II.1 Tổng hợp 4,6-đimetylpirimidin-2( 1H )-thion(B1). 8

KẾT LUẬN 11

HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 11

TÀI LIỆU THAM KHẢO Error! Bookmark not defined.

MỞ ĐẦU Các hợp chất dị vòng có nhiều ý nghĩa trong việc nghiên cứu lý thuyết cũng như những ứng dụng thực tiễn Pirimiđin là một trong ba dị vòng đơn sáu cạnh chứa hai nguyên tử Nitơ và có tính thơm ( các Điazin) Dị vòng pirimiđin có trong thành phần của nhiều hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học Nó là khung cấu tạo nên ba bazơ hữu cơ : uraxin, xitozin và thimin, có trong thành phần cấu tạo của các nucleotit và axit nucleic Ngoài ra, có nhiều hợp chất trong thiên nhiên chứa dị vòng Pirimiđin, một số được dùng làm thuốc kháng sinh, nông dược,v.v… Nhiều hợp chất chứa dị vòng pirimiđin đã được nghiên cứu trên thế giới Tuy nhiên các axit pirimidyloxiankanoic và axit pirimidylsunfanylankanoic được nghiên cứu chưa nhiều, đặc biệt các hidrazit của chúng hầu như chưa được đề cập đến Trong phần nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành tổng hợp và nghiên cứu tính chất phổ của các dẫn xuất của axit ( 4,6-đimetylpirrimiđin-2-ylosunfanyl)axetic

Chương I Tổng Quan

I.1- CẤU TẠO, TÍNH CHẤT VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA PIRIMIĐIN

Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzen bằng nguyên

tử N ta được dị vòng pirimiđin, đây là một trong những dị vòng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mất độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng pirimidin vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 ( trục đối xứng 2,5); phân tử 4,6- đimetylpirrimiđin cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5 Phân

tử pirimiđin có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố không đều trên các đỉnh

Pirimiđin là chất lỏng không màu, dễ tan trong nước, etanol, sôi ở 1240C

Pirimiđin có tính bazo yếu do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử nitơ trong vòng Điều này thể hiện rõ với giá trị pKa của pirimidin là 1,3 và pKa của 4,6-đimetylpirrimiđin là 2,8 Như vậy, dị vòng pirimiđin bị proton hóa trong dung dịch axit

N

N

N

N

.HCl

Dị vòng pirimiđin khá bền vững với các chất oxi hóa, tuy nhiên dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc đi-N-oxit Trong phản ứng thế electrophin ( SE), khả năng phản ứng của pirimiđin kém piriđin và nhất là so với benzene, nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên tử nito lai hóa sp2 Điều này lại trái ngược lại đối với phản ứng thế nuclephin (SN) của pirimiđin, phản ứng này có thể xảy

ra ở các vị trí α

Pirimiđin là đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn Dị vòng pirimiđin có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên, đặc biệt nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng purin và pteridin Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất dị vòng pirimidin chưa ngưng tụ như axit orotic ( vitamin B13), thiamin( vitamin B1),…

I.2- CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO VÒNG PIRIMIĐIN

Có nhiều phương pháp để tổng hợp dị vòng pirimiđin Tuy nhiên phương pháp thông dụng nhất là tổng hợp dị vòng pirimidin từ hai hợp phàn ba nguyên tử không vòng Cụ thể là đi từ hợp chất 1,3-dicacbonyl và hợp phần 1,1-điamino:

O H

C

H3

O

H C

H3

+

N

H2

N H

CH3

-H20

N

N

C

H3

C

H3

C

H3

CH3

Thí dụ :

C

H3

O

C

H3

O

N

H2

S -2 H20 HN N

C

H3 CH3

S

N N

SH

C

H3 CH3

I.3-TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC ANKOXIPIRIMIDIN, AXIT PIRIMIDYLOXIANKANOIC VÀ DẪN XUẤT

Để điều chế các axit hidroxiaxetic người ta thường cho ancolat phản ứng với axit cloaxetic hoặc axit bromaxetic Tuy nhiên đối với các axit pirimiđin -2-yloxiaxetic người

ta có thể cho pirimiđin -2(1H)-on tác dụng với axit cloaxetic trong nước, phản ứng xảy ra

tương đối dễ dàng

Năm 1998, Taran và cộng sự đã tổng hợp được 2- metoxi-4,6-đimetylpirimidin

Một số tác giả đã tổng hợp được các este của axit α-( pirimiđin-2-yl-oxi)ankanoic Năm 1989, david Phillip đã điều chế được một số este của axit 2-(

4,6-dimetylpirrimiđin-2-yloxi)axetic bằng phản ứng của 4,6-đimetylpirimiđin-2(1H)-on với este

metyl-2-brompropionat có mặt K2CO3 và thu được sản phẩm với hiệu suất 31% Sau đó chuyển hóa thành dạng axit tự do qua phản ứng thủy phân và nghiên cứu đặc tính của các hợp chất này Tác giả cũng đã thăm dò khả năng diệt cỏ và tác dụng ức chế sự phát triển cây lúa với các chất điều chế được

N

N

R2

OCHR3CONHSO2R4

R1

R1=R2=R3=Me, R4=Ph

N N Me

R=H, Me

Elingboe đã điều chế axit primidin-2-ylaxetic bằng phản ứng của pirimiđin hoặc

pirimiđin- 2(1H)-on với etyl bromaxetat hoặc tert-butyl bromaxetat, sau đó thủy phân

este sinh ra Ngoài ra, các tác giả đã tìm hiểu nghiên cứu về cấu trúc và hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được Kết quả cho thấy nhóm hợp chất này có khả năng kiềm chế quá trình đục thủy tinh thể khi thí nghiệm trên loài chuột

Một số dẫn xuất của 4,6-đimetylpirimiđin được Chen Fusheng và Yu Zongsheng tổng hợp và nghiên cứu năm 1992:

N N

R1

Me

Me Me

N N

R1

Me

R= 4-ClC6H4, 4-F2CHOC6H4

R1 = Me, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4

R2 = CH3C(CH3)=CH, CCl2=CH

Kết quả thử hoạt tính sinh học của các chất này cho thấy các hợp chất điều chế được có khả năng diệt một số loại côn trùng

Tiếp sau đó năm 1995, Baumann đã điều chế được một số dẫn xuất của pirimidin có công thức sau:

N

R2

R3

R4

X= N, CH Y= O,S Z=CHO CO2H, CO2H thê

R2, R3= Hal, ankyl, ankoxyl, ankylthio.

R4= ankyl, R6= ankyl

R5= H, ankyl, ankenyl, ankylcacbonyl, xicloankyl, phenyl

Sau đó tác giả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các chất đó, kết quả cho thấy các chất này không có khả năng diệt cỏ và không có tác dụng điều hòa sinh trưởng

Một số dẫn xuất O- thế của 4,6- đimetylpirimidin -2(1H)-on đã được Kingge tổng hợp và nghiên cứu vào năm 1997

N

N

R2

R2

OYCHPh2R1 Y

Y= CO2H, CO2Me, CN

R1= Me, Et

R2= Me, OMe

Este của axit cacboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hidrazit thế axit bằng phản ứng giữa este với hidrazin hidrat ở các nồng độ khác nhau

Từ đó chúng tôi nghiên cứu hidrazit của axit (4,6- đimetylpirimidin-2-ylsunfanyl)axetic

Chương II KẾT QUẢ THẢO LUẬN

II.1 Tổng hợp 4,6-đimetylpirimidin-2(1H)-thion(B1).

S

CH3

CH3

SH

CH3

CH3

A1

CH3

CH3

S

N

CH3

CH3

A1

N 2) K2CO3

Hòa tan 76 gam ( ≈ 0,1 mol) Thioure vào 100 ml etanol rồi thêm 150ml HCl đặc thêm tiếp 2 gam nhôm clorua ( 0,3 gam bột nhôm) Khuấy kỹ cho thioure tan hết Cho thêm

120 gam (≈ 1.2 mol) axetylaxeton; rồi đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 10 phút Để nguội, lọc tinh thể tạo thành và rửa với etanol lạnh (2x30ml) rồi sấy khô thu được 154 gam ( hiệu suấ 87%) hợp chất B1 HCl ở dạng tinh thể màu vàng

Chuyển hóa B1.HCl sang dạng B1 tự do bằng cách hòa tan 18gam B1.HCl vào 24 ml nước nóng, để nguội và cho dần bột K2CO3 đến khi thấy xuất hiện nhiều chất rắn và bọt

khí hầu như không nổi lên nữa (pH ≈ 7-8) Làm lạnh để kết tinh sau đó lọc và rửa với nước lạnh đến pH trung tính thu được 11gam B1 (hiệu suất 75%) Sản phẩm ở dạng bột màu vàng Kết tinh lại trong nước được tinh thể hình kim, màu vàng sáng

Cơ chế phản ứng có thể như sau:

R1

R2

O

O

+2H+

R1

R2

OH OH

R 1

OH

R2

NH2 OH

R2

NH OH

O

NH

2

R2

NH

OH2

O

+2H +

-2H2O

R1

R2

NH

N H

O -2H+

N

N OH

R 1

R2 NH

N

O

R 1

R2

Tuy nhiên khi tiến hành thực nghiệm chúng tôi nhận thấy rằng đối với phản ứng (1) theo các tài liệu đưa ra: thời gian phản ứng khá lâu, trong giai đoạn chuyển hóa từ dạng muối clohdrat sang dạng tự do nếu dùng KOH hoặc NaOH thì rất dễ gây biến đổi sản

phẩm do phản ứng toản nhiệt mạnh Do đó chúng tôi đã cải tiến phản ứng này như sau: dùng xúc tác AlCl3, hỗn hợp phản ứng đun hồi lưu từ 15- 30 phút, dùng K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do Như vậy thời gian phản ứng đã giảm xuống đáng kể và hiệu suất phản ứng đạt được tăng lên tới 90%

Các sản phẩm B1 HCl rất khó nóng chảy và dễ bị phân hủy khi đun nóng Chúng tôi

đã tiến hành ghi phổ hồng ngoại của hợp chất B1

Trên phổ IR của hợp chất B1 chúng tôi nhận thấy có pic hấp thụ với ν=

1625 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N, bên cạnh đó trên phổ còn xuất hiện pic có hấp thụ ν= 1227 cm-1 đặc trưng cho liên kết C-S

Ngoài ra trên phổ còn thấy các pic đặc trưng cho các liên kết và các nhóm trong phân tử như: 3138 cm-1(NH), 2931 cm-1 và 2824 cm-1 (CH no), 3039 cm-1

(C-H thơm),…

Từ việc quy kết các vân phổ, chúng tôi kết luận phản ứng đã xảy ra và sản phẩm có cấu tạo như dự kiến

KẾT LUẬN

1 Từ axetylaxeton và thioure điều chế được Tổng hợp

4,6-đimetylpirimidin-2(1H)-thion.

2 Cấu trúc của chất B1 bằng phương pháp đo phổ IR

HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO

1 Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng mới.

2 Thăm dò hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng như: hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định (nấm mốc và nấm men),hoạt tính kháng

tế bào ung thư, hoạt tính kích thích sự ra rễ ,nảy mầm của hạt ngô,lúa

Tài liệu tham khảo

1 Nguyễn Hữu Đĩnh , Trần Thị Đà Ứng dụng một số phương pháp đo phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử NXB Giáo dục , 1999.

2 Trần Quốc Sơn Giáo trình cơ sở lý thuyết hóa hữu cơ NXB Giáo dục,

1989.

3 Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận(dịch) Tổng hợp hóa hữu cơ NXB khoa học

và kĩ thuật, 1982.

4 Nguyễn Minh Thảo Hóa học các hợp chất dị vòng NXB Giáo dục, 2001.

5 A Jphn Boulton and Alexander McKillop Comprehensive Hetrocyliv Chemistry Vol 3(2B), Perganon Press, 1991.

6 Anshu Chaudhary, Pramod Kumar Sharma, Prabhakar Verma and Rupesh Dudhe (2011), Synthesis of novel pyrimidine derivative and ít biological evalution.

7 Ellingboe…J Med Chem 1990, 33:10:2892-2899.

8 J A Joule, G F Smith Heterocylic Chemistry, JB-5444J, 2002.

9 Horning R.H and Amstutz E.D (1955), The preparation of some diankyl pyridazines, J Org Chem, 20(6), p 707.

10 Dury K and Reicheneder (1964), Production of 3-aryl-4-halopiridazones-(6),

Fr P 1352099