Tổng hợp bào chế 1ôn thi tốt nghiệp

CÁC KHÁI NIỆM ĐN hòa tan Là quá trình phân tán đến mức phân tử hoặc ion chất tan trong dung môi để tạo thành hỗn hợp một tướng lỏng duy nhất và đồng nhất gọi là dung dịch Dung dịch ĐN

Trang 1

File word: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_33739 Tổng hợp lý thuyết Bào chế I _ Ôn thi TN 2013

Soạn: Tú Đoan _ D08

MỤC LỤC

 

CHƯƠNG I: ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ & SINH DƯỢC HỌC - 3

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG BÀO CHẾ HỌC - 3

BÀI 2: SINH DƯỢC HỌC - 4

1 KHÁI NIỆM SINH KHẢ DỤNG (Bioability) - 4

2 CÁC KHÁI NIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG - 4

3 ĐỒ THỊ NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU THEO THỜI GIAN - 5

CHƯƠNG II: DUNG DỊCH THUỐC - 6

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG VỀ HÒA TAN & KỸ THUẬT HÒA TAN HOÀN TOÀN - 6

1 CÁC KHÁI NIỆM - 6

2 TƯƠNG TÁC DUNG MÔI – CHẤT TAN - 7

2.1 Đặc tính dung môi - 7

2.2 Tương tác dung môi – chất tan - 7

3 ĐỘ TAN - 8

4 TỐC ĐỘ HÒA TAN - 9

5 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT - 10

BÀI 2: KỸ THUẬT LỌC - 11

BÀI 6: NƯỚC THƠM - 11

BÀI 3: DUNG DỊCH THUỐC UỐNG VÀ THUỐC DÙNG NGOÀI - 12

BÀI 4: SIRO THUỐC - 16

1 SIRO ĐƠN - 16

2 SIRO THUỐC - 17

CHƯƠNG III: THUỐC TIÊM - 18

1 ĐẠI CƯƠNG THUỐC TIÊM - 18

2 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG - 19

3 CÁC THÀNH PHẦN CỦA THUỐC TIÊM - 21

4 QUI TRINH BÀO CHẾ THUỐC TIÊM - 23

4.1 Thuốc tiêm dung dịch - 23

4.2 Thuốc tiêm hỗn dịch - 25

4.3 Thuốc tiêm nhũ tương - 26

4.4 Thuốc tiêm truyền - 27

5 XƯƠNG SẢN XUẤT, PHÒNG PHA CHẾ THUỐC TIÊM - 28

5.1 Không khí trong xưởng sản xuất thuốc tiêm - 28

5.2 Sơ đồ bố trí mặt bằng trong sản xuất thuốc tiêm (dạng lỏng) - 28

6 BAO BÌ ĐỰNG THUỐC TIÊM - 29

7 CÁC PHƯƠNG PHÁP TIỆT KHUẨN - 29

7.1 Các định nghĩa và phạm vi áp dụng - 29

7.2 Phân loại các pp tiệt trùng - 29

Trang 2

CHƯƠNG IV: THUỐC NHỎ MẮT - 30

1 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT - 30

CHƯƠNG 5: CÁC DẠNG THUỐC BÀO CHẾ BẰNG PP HTCX - 32

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG HTCX - 32

BÀI 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP HTCX - 35

1 CÁC PHƯỚNG PHÁP NGÂM - 35

2 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGẤM KIỆT – NGÂM NHỎ GIỌT (Percolatio) - 37

2.1 Ngấm kiệt cổ điển - 37

2.2 Các phương pháp ngấm kiệt cải tiến - 39

BAI 4: CAO THUỐC & DỊCH CHIẾT ĐẶM ĐẶC - 40

1.TỔNG QUAN CAO THUỐC & DỊCH CHIẾT ĐẬM ĐẶC - 40

CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU CHẾ CAO THUỐC - 41

BÀI 5: CỒN THUỐC – RƯỢU THUỐC - 42

1 CỒN THUỐC - 42

2 RƯỢU THUỐC - 43

Trang 3

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG BÀO CHẾ HỌC

Tóm tắt quá trình nghiên cứu và sản xuất một thuốc mới

Sơ đồ quá

trình

nghiên cứu

Mục đích của giai đoạn nghiên cứu?

Tìm ra 1 công thức bào chế tốt nhất, từ đó đi đến bào chế một

lô thuốc chuẩn gốc (prototype) thật xác định để thử lâm sàng Nếu đạt kết quả tốt sẽ tiến hành làm hồ sơ đăng kí sản xuất thuốc

Mục đích của giai đoạn sản xuất?

Sản xuất ra ở quy mô công nghiệp các thuốc có chất lượng giống y như chất lượng của lô thuốc chuẩn gốc dùng để thử lâm sàng và để đăng kí thuốc

- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm mà mình sẽ đăng kí

- Xây dựng công thức và làm hồ

sơ đăng kí thuốc

- Sản xuất lô thuốc có chất lượng phù hợp với chất lượng lúc đăng kí

GMP hình lõm?

- Ý nghĩa: GMP giải quyết vấn

đề ỔN ĐỊNH (sản xuất ổn định

so với tiêu chuẩn đã đăng kí)

Thế nào là thuốc có chất lượng xác định?

- Giống với chất lượng đăng kí

- Giống nhau trong cùng lô

- Giống nhau giữa lô với lô

Thuoc chuan goc

Ho sơ đăng kı́

Sản xuat

Thử nghiệm lâm sàng Nghiên cứu

TIÊU CHUẨN (nghiên cứu)

SỰ PHÙ HỢP VỀ CHẤT LƯỢNG (Sản xuất)

CÔNG THỨC – HỒ SƠ

M

Trang 4

File word: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_33739 Tổng hợp lý thuyết Bào chế I _ Ôn thi TN 2013 BÀI 2: SINH DƯỢC HỌC

1 KHÁI NIỆM SINH KHẢ DỤNG (Bioability)

Định nghĩa SKD của thuốc là đặc tính của dạng thuốc phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính

hoặc nhóm hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động

Tương ứng thời điểm có sự hấp thu và thải trừ tương đường Phản ánh tốc độ và mức độ hấp thu

Đánh giá cường độ tác động AUC: Diện tích dưới đường cong Phản ánh mức độ hấp thu

Phân loại

SKD tuyệt đối

ĐN Là tỉ lệ thuốc nguyên vẹn so với liều dùng được hấp thu

CT

= ( )( ) ×

F: SKD tuyệt đối (%) (AUCT)abs , (AUCT)IV: Diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng thử, dạng IV

Nếu dùng khác liều:

= ( ) × ( ) × ×

DIV, Dabs: Liều của dạng IV & dạng thử được sử dụng từ một đường hấp thu khác

SKD tương đối (SKD so sánh)

Khi dược chất không thể s/d đường IV, ta dùng SKD tương đối

ĐN

Là tỉ lệ giữa dạng thử so với dạng chuẩn thường là 1 dd nước đã được biết là hấp thu tốt hoặc so với một chế phẩm thương mại (trường hợp SKD so sánh) có hiệu quả lâm sàng tốt đã được tín nhiệm

CT

= ( )( ) × 100

F: SKD tương đối (%) (AUCT)test , (AUCT)standard Diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng thử, dạng làm chuẩn

Nếu dùng khác liều:

= ( ) ×( ) × × 100

Thế phẩm bào chế

2 chế phẩm có gốc hoạt tính giống nhau, có thể khác nhau ở:

 Dạng muối, ester, phức, Vd: tetracyclin clorhydrat, tetracyclin phosphate

 Dạng thuốc Vd: Viên nang, viên nén

 Hàm lượng Vd: Viên paracetamol 325 và 500

 Hệ thống Vd: Dạng phóng thích kéo dài & dạng phóng thích tức thời

Tđ sinh học

2 chế phẩm (tđ dược phẩm / thế phẩm bào chế) có SKD giống nhau Như vậy là:

 2 chế phẩm có tmax, Cmax, AUC không khác nhau có ý nghĩa thống kê (mức khác biệt được chấp nhận không quá 20%)

 Hoặc có mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, sự khác nhau về tmax do cốý

Tđ trị liệu

Các chế phẩm chứa cùng loại hoạt chất, cùng hàm lượng, cho KQ trị liệu và có pư phụ tiềm ẩn như nhau theo điều kiện được ghi trên nhãn, có thể khác nhau về màu, mùi, hình dạng, tuổi thọ, nhãn,

** Để so sánh tương đương trị liệu, 2 chế phẩm phải tương đương sinh học

Trang 5

3 ĐỒ THỊ NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU THEO THỜI GIAN

MEC (mininum effective concentration): Nồng độ tối

thiểu có hiệu lực

MTC (mininum toxic concentration): Nồng độ tối thiểu

gây độc

Khoảng trị liệu (therapeutic range): Khoảng cách giữa

MEC và MTC Thuốc có hiệu quả trị liệu và an toàn khi

đạt nồng độ trong khoảng này

Cường độ tác động (intensity): Khoảng cách giữa MEC

 Hình lõm GMP

 Bài tập: tính SKD tuyệt đối, SKD tương đối (Xem sách trang 29)

 Thuộc và hiểu các định nghĩa SKD, các định nghĩa tương đương

 Vẽ và giải thích được đồ thị nồng độ theo thời gian

(b)(a)

Đo thị nong độ thuoc trong máu tiêu bieu sau khi dùng 1 lieu thuoc duy nhat

(a) Trường hợp tiêm tı̃nh mạch (b) Trường hợp dùng thuoc từ 1 đường hap thu

Trang 6

BÀI 1: ĐẠI CƯƠNG VỀ HÒA TAN & KỸ THUẬT HÒA TAN HOÀN TOÀN

Nội dung:

 Các khái niệm

 Tương tác dung môi – chất tan

 Độ tan và các yêu tố ảnh hưởng độ tan

 Tốc đô hòa tan và các yêu tố ảnh hưởng

 Các pp hòa tan đặc biệt

1 CÁC KHÁI NIỆM

ĐN hòa tan Là quá trình phân tán đến mức phân tử hoặc ion chất tan trong dung môi để tạo thành

hỗn hợp một tướng lỏng duy nhất và đồng nhất gọi là dung dịch

Dung

dịch

ĐN Là sản phẩm của qt hòa tan, là hỗn hợp đồng nhất về lý hóa của 2 hay nhiều thành phần

hay nói cách khác là hệ phân tán ở mức phân tử

Phân

loại

Dd thật Nếu chất bị phân tán ở mức phân tử hoặc ion

Dd keo (dd giả) Nếu chất bị phân tán là chất cao phân tử hoặc sự hòa tan tạo ra các

(mol/l) Sô phân tử chất tan trong 1 lít dd: =

.

Nồng độ đương lượng (mEq/l; Eq/l)

Nđộ đương lượng là số đương lượng gam chất tan trong 1 lít dd

. = Đượng lượng là gì?

Đượng lượng gam là gì?

- Khối lượng tính bằng gam của chất đó có thể thay thế hay phản ứng vừa đủ với 1g nguyên tử hidro (H) hoặc 1g nguyên tử oxi (O)

- 1 mEq là lượng tính bằng miligam tương ứng với trọng lượng phân tử hay trọng lượng ion chia n

n được tính tùy theo bản chất của phản ứng hóa h ̣c

Pư acid – bazơ

 Số proton hoạt tính

 Số proton hoạt tính cần để trung hòa bazơ

Pư OXH-K  Số electron cho / nhận trong quá trình pư

Pư tủa &

phức chất

 Nếu là cation: n = Số điện tích cation

 Nếu là anion: n = Số đương lượng của cation tương ứng để tạo  hoặc phức chất

Trang 7

Lực tương tác có thể là:

 Lực tĩnh điện do phtử lưỡng cực: Là lk mạnh xảy ra

khi trong ohtử có sự pc Vd: HCl,

 Liên kết do sự phân cực cảm ứng: Là lực lk yếu xảy ra

giữa các phtử ko pc

 Lực liên kết qua cầu hydro: là lực hấp dẫn xảy ra giữa

2 phtử pc, 1 phtử có hidro và phtử kia có các ngtử như flo, oxy, nitơ

Là dm hình thành từ các phtử pc mạnh nhưng ko có cầu nối hydro

Vd: aceton, pentanol,

Dm ko phân cực Là dm hình thành từ các phtử ko pc hoặc pc yếu

Vd: benzen, dầu thực vật, dầu khoáng,

2.2 Tương tác dung môi – chất tan

Điều kiện cần để một chất

tan được trong dm

Lực hút giữa các phân tử dm-ct > lực hút giữa các phtử cùng loại (dm-dm, ct)

ct-Hiện tượng solvat hóa

Là gì? Là sự tương tác giữa các phtử hoặc ion ct với phtử dm (Là hydrat

hóa nếu dm là nước) Kết quả?

Tạo thành những tập hợp phtử (solvat) trong đó các ion hoặc phtử

ct được bao bọc bởi 1 lớp vỏ các phtử dm Các solcat tạo thành sẽ khuếch tán vào dm

- Các chất có tính chất tương tự thì tan nhau

- Cấu trúc càng tương tự sự hòa tan càng lớn

Dm ko pc hòa tan được các chất ko pc khác vì các chất này cũng có nối phtử yếu, lực

lk thường do sự pc cảm ứng

Dm ko pc không thể hòa tan các chất pc vì dmkpc có hằng số điện môi nhỏ, ko thể phá vỡ lk ion hoặc cộng hóa trị của chất tan pc.

Trang 8

Chọn dm phù hợp

Thay dược chất bằng dẫn chất dễ tan

Quinin clorhydrat  quinin diclorhydrat có độ tan cao hơn

Calcium gluconat  calcium glucoheptonat Camphor không tan /nước  Camphor sulfonat natri tan /nước

Nhiệt độ

Tăng nhiệt độ có thể làm cho

độ tan tăng, giảm hoặc không đổi

Lưu ý: 1 chất có độ tan tăng theo nhiệt độ thì khi nguội sẽ tủa trở lại

Khi tăng to, độ tan của:

 NaCl: Gần như không đổi

 Calcium glycerophosphat: Giảm (Tan trong 20 phần nước ở tothường nhưng hoàn toàn không tan trong nước sôi)

 Na2SO4.10H2O: tăng đến 32,4oC rồi giảm vì dạng hydrat chuyển thành dạng khan Na2SO4

(Đường cong của độ tan theo nhiệt độ không liên tục)

Chất lưỡng tính (protein, aa, ) bị tủa ở pH đẳng điện

Cần cân nhắc sự hài hòa giữa:

Trang 9

S: Diện tích tiếp xúc giữa chất lỏng & chát rắn

CS: Nồng độ bão hòa của chất tan

Ct: Nồng độ của dd ở thời gian t K: Hằng số tốc độ hòa tan

xúc

Nghiền mịn giảm kích thước tiểu phân

 Tăng diện tích tiếp xúc  Tăng V

Trong hòa tan chiết xuất không nghiền dược liệu đến mịn

Khuấy trộn  phá vỡ lớp dd bão hòa trên

bề mặt chất tan, đổi mới lớp chất lỏng ở mặt phân giới rắn – lỏng  tăng tốc độ phân tán & đồng nhất hóa dd  tăng đáng

kể tốc độ hòa tan

Một số chất (Chất keo, hợp chất cao phân tử) càng khuấy trộn lại càng khó tan Trường hợp này dùng phương pháp hòa tan “per descensum”

Trang 10

5 CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN ĐẶC BIỆT

Điều chế dd thuốc với nđộ cao hơn nđọ bão hòa bằng cách sử dụng các tác nhân làm tăng độ tan

I2 + KI  KI3

I2 Khó tan /nước & cồn thấp độ

KI3 Dễ tan Điều chế thủy

ngân diiodid HgI2 + 2KI  K2[HgI4]

Ví dụ Hỗn hợp dung môi glycerin – cồn 90 hòa tan bromoform

Hôn hợp [nước – cồn 90 – glycerin] hòa tan Digitalin

(CDH có 2 phần: thân nước, thân dầu Ở nđộ thấp, các CDH có phân tán dưới dạng phân tử  dd thật Khi nđộ  đến một giới hạn nào đó các phân tử diện hoạt

sẽ tập hợp lại tạo thành các micelle  dd giả Nđộ này được gọi là nđộ micelle tới hạn Trong cấu trúc micelle, các phtử CDH có thể xếp thành cấc lớp song song, hình trụ hoặc hình cầu)

Vd Dùng Tween 20 hòa tan tinh dầu vào nước

Liên hệ phương pháp hòa tan dùng chất diện hoạt với bài Nước thơm

Mô hình chất diện hoạt Cấu trúc micelle Thân dầu

Thân nước

Tiểu phân dược chất khó tan

Độ thâm nhâp tùy thuộc tính phân cực của dược chất

Trang 11

BÀI 2: KỸ THUẬT LỌC

Tốc độ lọc (Lưu lượng lọc) được xác định bằng công thức:

= ( − )

S: Diện tích bề mặt lọc

 Thu được bằng cách cất kéo DL hoặc hòa tan tinh dầu trong nước

 Dùng làm dm hoặc chất dẫn cho 1 số dược chất có mùi vị khó chịu

- Tinh dầu được hòa tan theo 2 giai đoạn:

 Hòa tan /cồn

 Pha /nước

 Hàm lượng tdầu trong nước thơm: 0,03%

Dùng bột talc làm chất phân tán tinh dầu trong nước

- Mô tả:

 Nghiền bột talc với tdầu, thêm nước khuấy lắc kỹ

 Để yên 24 giờ thỉnh thoảng khuấy

 Lọc dd qua giấy lọc đã thấm nước

- Hệ số tan của tdầu /nước là 0,05 tương ứng với nđộ 0,5 g/l

- Lưu ý:

 Cần dùng 1 lượng thừa tdầu vì talc hấp phụ 60-70% tdầu

Dùng chất diện hoạt làm trung gian hòa tan

- Cơ chế: Hình thành cấu trúc micelle Xem “Các pp hòa tan đặc

Nước cất 97g

Tinh dầu 1g Nước cất vđ 1000g Bột talc 10g

Tinh dầu 2g Tween 20 20g Cồn 90 300g Nước cất 678g

Trang 12

File word: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_33739 Tổng hợp lý thuyết Bào chế I _ Ôn thi TN 2013 BÀI 3: DUNG DỊCH THUỐC UỐNG VÀ THUỐC DÙNG NGOÀI

SKD Cao hơn cấu trúc hỗn dịch và nhũ tương

Sự phóng thích và hấp thu dược chất

DD nước

- Dược chất ở trạng thái sẵn sàng hấp thu nhanh, có thể hoàn toàn

- Sự kết tủa & hòa tan lại làm  sự hấp thu

DD dầu Tốc độ & mức độ hấp thu thấp hơn vì dược

chất phải khuếch tán từ dầu vào nước

Yếu tố qđ: Hệ số phân

bố dầu – nước

DD giả

Dược chất phóng thích ko hoàn toàn & chậm

vì cấu trúc micelle hoặc sự tạo phức với các chất cao phân tử

Ưu

SKD cao hơn dạng rắn

Ở dạng dd, 1 số dược chất giảm kích ứng NaBr, cloral hydrat

Dễ sử dụng cho trẻ, đối tượng khó nuốt Cấu trúc bền vững về mặt nhiệt động, pp bchế đơn giản Nhược

Dạng lỏng (đb MT nước): Dễ hỏng do puhh, dễ nhiễm VSV, nấm mốc

Khó phân liều chính xác đ/v chế phẩm đa liều

Phân loại

DD được dụng

DD pha chế theo đơn Chỉ pha chế lượng đủ

dùng trong 1 – 4 ngày! Theo tính chất, đường

sử dụng, cách dùng Các giai

đoạn pha chế

Cân đong dược chất & dung môi

Hòa tan & phối hợp các thành phần Lọc

Đóng gói, trình bày thành phẩm

Hòa tan & Lọc là hai

kỹ thuật đặc trưng trong điều chế dd thuốc

Dung môi điều chế

Nước

Nước cất Nước khử khoáng Nước thẩm thâu ngược Ethanol

Glycerin Dầu thực vật

Sự biến chất &

Cách ổn định dd thuốc

Các biến đổi về mặt vật lý

Sự kết tủa Đông vón chất keo H.tg biến màu hoặc có màu

Tác nhân, Bản chất qtrinh phân hủy,

Cách khắc phục

Các biến đổi về mặt hóa học

p/u oxh – khử p/u thủy phân p/u racemic hóa p/u tạo phức

Sự nhiễm & phát triển của VSV

Trang 13

- Nước acid hóa hòa tan alkaloid base

- Nước kiềm hóa hòa tan các acid, chất lưỡng tính, saponin

Ko htan Nhựa, chất béo, alkaloid base tương kị MT nước dược chất dễ bị thủy phân, VSV & nấm mốc dễ phát triển

Td Dly Không

Nước

cất

Đặc điểm

Điều chế: Làm bốc hơi & làm ngưng tụ trở lại Đạt tiêu chuẩn tinh khiết về mặt hóa học & vi sinh S/d điều

chế

Các dạng thuốc nước Tùy dạng thuốc có thể có tiêu chuẩn riêng đ/v nước cất (Nước cất pha tiêm / nước cất 2 lần, nước cất thường / nước cất 1 lần)

Nước

khử

khoáng

Đặc điểm

Cho nước thường đi qua các cột nhựa trao đổi ion

Tinh khiết về mặt hóa học

Ko đảm bảo các tiêu chuẩn về vi sih & chất hữu cơ S/d điều

Được tinh chế loại muối hòa tan bằng cách nén nước qua màng bán thấm ở áp suất cao

Khá tinh khiết (Loại 80 – 98 % các ion hòa tan, loại hoàn toàn các VSV & chí nhiệt tố)

(như celluloseacetat) S/d đc

Hòa tan

- Acid, kiềm hữu cơ

- Các alkaloid & muối của chúng

- Một số glycoziid, nhựa, tinh dầu, một số lipid, phẩm màu, … Không

Bảo quản, sát trùng (xem trên) Dung mối chiết xuất DL Dung môi Điều chế dd thuốc

Td Dly Diệt khuẩn ở C > 20%

Đặc điểm

- Glycerin khan dễ hút ẩm & gây kích ứng da niêm mạc, vì vậy glycerin dược dụng chứa 3% nước

- Thường dùng trong hỗn hợp dm với nước & ethanol đặc biệt trong các dạng thuốc dùng ngoài vì glycerin giúp giữ ẩm & bám dính tốt

5 Dầu

thực vật

Tính tan

Ko tan / nước

Ít tan / ethanol (Dầu Thàu dầu tan / ethanol) Tan / cloroform, ether, ether dầu hỏa

Hòa tan Salol, long não, menthol, tinh dầu, alkaloid base, vtm A D E K

Sử dụng Dầu còn dùng trong TH cần kéo dài sự phóng thích dược chất

Trang 14

pH pH kiềm xúc tác qt khử Điều chỉnh bằng acid, kiềm, hệ đêm

Nhiệt độ Thúc đẩy mạnh qt oxh Nếu bảo quản ở 0 – 5

oC, tốc độ oxy hóa có thể giảm ít nhất là 1/2

Bức xạ Xtác pư oxh mạnh nhất Bảo quản trong chai lọ tránh ánh sáng

Ion KL nặng

Thường có trong nước cất, dụng cụ KL, ng.liệu Khả năng xt giảm dần theo thứ tự: Cu, Mn, Ni,

Fe, Co

Tạo phức với ion KL bằng nattri hoặc dinatri của EDTA, dihydroethylalycine, acid citric, acid tartric

Vd: Dùng dinatri của EDTA để ổn định dd acdi ascorbic, oxytetracyclin, PNC, epinephrine, prednisolon

Sự có mặt của oxy

trong khí quyển, dung môi, các chất có tính oxy hóa mạnh trong thành phần dd

Đun sôi dm; Sục khí trơ (N2, CO2) khi đóng gói Dùng chất chống oxy hóa trực tiếp:

Là các chất có thế oxh khử < dược chất, chúng

sẽ chịu tác động trước của tác nhân oxh hoặc có tác động ngăn chuỗi pư của các gốc tự do Dùng cho mt nước Dùng cho mt dầu Natri sulfit Na2SO3

Natri metabisulfit (Na2S2O5) Natri bisulfit NaHSO3

Acid ascorbic

Ascorbyl palmitat BHT = butyl hydroxy toluen

BHA = butyl hydroxy anison α-tocopherol

P/u thủy

phân

Các cấu trúc dễ bị thủy phân:

 Ester: atropin, novocain

 Ether: glycozid, streptomycin

 Amid: chloramphenicol, barbituric

Thay đổi cấu trúc nhưng hoạt tính vẫn không đổi (Dùng các dẫn chất bền, ít tan để làm giảm độ tan và tốc độ thủy phân …)

Nồng độ loãng của dd Lượng nước trong dd

Thay nước bằng dm khan (khi có thể) Vd: Barbiturat ổn định ỏ to thường trong hh propylen glycol – nước hơn là chỉ dùng nước P/u

racemic

hóa

Bản chất hóa học của chất quang hoạt

H+, OH-, X-, acetat, CO32-, một số hợp chất amin, … Điều chỉnh pH phù hợp khi pha chế

Vd: PVP (polyvinylpyrolidon) tạo phức với sulffamid, phenobarbital

 chậm hấp thu

Trang 15

Sự hóa muối : Khi thêm chất dễ tan vào

dd của chất khó tan Vd: Papaverin clohydrat bị tủa bởi các bromid kiềm

P/u trao đổi ion tạo chất khó tan (do

pH, … do bao bì nhả ra Hiện tường già hóa các keo trong cồn thuốc, cao thuốc

độ

Dùng chất bảo quản diệt khuẩn:

 Cho thuốc uống: Nipagin, nipasol, acid benzoic, ethanol C > 10%

 Cho thuốc nhỏ mắt, thuốc tiêm:

 Phenol & các dẫn chất (tricresol, metacresol, )

 Các dẫn chất thủy ngân hủy cơ: nitrat phenyl mercuric

 Các dẫn chất ammonium bậc 4: banzalkonium clorid

 Phần Biến đổi hóa học, nhất là pư oxy hóa – khử (kể được ng.nhân và các cách khắc phục), liên hệ với bài thuốc tiêm

 Kể các biện pháp chống oxy hóa cho dung dịch thuốc nước (đặc biệt là thuốc tiêm)

 Hệ đệm: là gì, vai trò, ưu, nhược điểm, cơ chế, kể tên vài hệ đệm

 EDTA là gì? Ethylendiamin tetrâcetic acid

Phần dung môi:

 Dung môi đó Hòa tan và khôg hòa tan được chất nào?

 Có tương kị với dược chất nào không

 Có tác dụng dược lý riêng không?

 Các đặc điểm khác để lưu ý trong qui trình sản xuất như: dễ cháy nổ, bay hơi,

Phần nước:

 Loại nước đó có đặc điểm gì? Nó được dùng cho sản xuất loại thuốc nào?

 Hiện tượng racemic là gì? (Khi hòa tan thành dd trong một số điều kiện nhất định có thể xảy ra quá trình sắp xếp lại cấu trúc hóa học nội phân tử làm chuyển dạng đối cực, lúc đó hợp chất dần dần chuyển thành hỗn hợp racemic)

 Dạng thuốc có tác dụng ở tả triền hay hữu triền?

 Các dd thuốc thông dụng (tr.63)

Trang 16

File word: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_33739 Tổng hợp lý thuyết Bào chế I _ Ôn thi TN 2013 BÀI 4: SIRO THUỐC

Đường saccarose 180g

Tỷ trọng ở 20oC = 1,32

Hòa tan nóng

Đường saccarose 165g

Nếu không đậy nắp bình pha chế

Tỷ trọng ở 105oC = 1,26 Sau khi nguội: d của siro là 1,32

Hòa ta , lọc nhanh, hạn chế được nguy cơ nhiễm kh ẩn

Đường có thể bị caramen hóa Chế phẩm có màu

Lưu ý: Nếu pha chế không đậy nắp bình thì không thể tính nồng độ siro đơn bằng phương pháp nóng

2 ĐO & ĐIỀU

CHỈNH

NỒNG ĐỘ

ĐƯỜNG

Các phương pháp đo nồng độ đường

Đo tỷ trọng

Cân 1000ml siro đơn có nđộ 64% nặng 1260g ở 105

Nếu dùng tỷ trọng kế

(d2 < d < d1)

X: Lượng nước cần thêm (g)

d1: tỷ trọng của siro càn pha loãng d: Tỷ trọng cần đạt đến

d2: Tỷ trọng dung môi pha loãng (d2 =

1 nếu là nước) a: Lượng siro cần pha loãng (g)

Dùng bột giấy lọc 1g/1000g siro

Ưu: Không đưa chất lạ vào siro PP: Cho vào siro đang nóng, đun sôi trong vài phút sau đó lọc

3-PP: Cho than hoạt vào siro, đun sôi, lọc qua giấy lọc Lưu ý: Không dùng than hoạt để khử màu siro thuốc

vì than hoạt cũng đồng thời hấp phụ dược chất

4 ĐÓNG

CHAI – BẢO

QUẢN

Trang 17

Đặc điểm Phương pháp này cho siro thuốc có nđọ thuốc thấp hơnvì phải dùng thêm

dung môi để hòa tan dược chất

Ví dụ Xem trang 69 Ứng dụng

 Pha siro thuốc, khi nào thì cho đường vào dd dược chất, khi nào thì trộn siro đơn vào dược chất

 Bài tập: Cho độ tan saccarose, tính nđộ bão hòa Từ nđộ siro đơn suy ra nđộ siro???

Trang 18

 Dùng mới pha

Hỗn dịch tiêm Nồng độ hd tiêm thường nhỏ: 0,5 – 5 %

Phân tán đều /chất dẫn và lắc kĩ trước khi tiêm

Bột, khối rắn pha hd tiêm

Hoạt chất không tan & kém ổn định /chất dẫn

Nhũ tương tiêm Hoạt chất dạng lỏng không tan, phân tán thành hạt min

trong dm nước hoặc dầu và không được tách lớp

Vaccin BCG, vaccin phòng HBV, các giải độc tố anatoxin,

Máu và các chế phẩm từ máu (albumin, hồng cầu, huyết tương, ) Kháng nguyên chẩn đoán giang mai

Dạng cấy dưới

da

- Giống: Đóng gói vô trùng, chứa liều thuốc nhất định

- Khác: Được cấy dưới da bằng 1 kim đặc biệt

- Áp dụng cho những hoạt chất cần có tác dụng kéo dài

- Vd: Các hormon Các chế phẩm vô

trùng khác

- Giống: Được tính toán thành lập công thức và bào chế như thuốc tiêm truyền

- Khác: S/d theo những chỉ định đặc biệt ngoài đường tiêm

vd - Các dd thẩm phân màng bụng, chạy thận nhân tạo

- Các dd ngâm rửa, Bq mô, cơ quan trong qt cấy ghép

- Thuốc tiêm đẳng trương: Có thể dùng cho tất cả các đường tiêm (SC, IM, IV, IC, tiêm tủy sống)

- Thuốc tiêm ưu trương, nhược trương, thuốc tiêm có Calci clorid: Chỉ được

 IV thật chậm và cẩn thận vì thuốc trào ra sẽ làm hoạt tử vùng tiếp xúc

 Hoặc hòa loãng vào dd đẳng trương để tiêm truyền

- IV chỉ được phép tiêm thuốc tiêm nước (dung dịch, keo, nhũ tương kiểu D/N)

- IV và SC không được tiêm thuốc tiêm dầu (dd dầu, nhũ tương N/D), hỗn dịch (trừ insullin)  tiêm IM

- Tiêm tủy sống: Chỉ được tiêm tt đảng trương và ≤ 10ml

Trang 19

1 NỒNG ĐỘ & HÀM LƯỢNG PHẢI CHÍNH XÁC

Ý nghĩa Vì thuốc hấp thu hoàn toàn, tác dụng nhanh nên nếu có sai sót vượt liều chỉ định có thể dẫn đến

tai biến trầm trọng, khó khắc phục nhất là đ/v thuốc độc mạnh

Làm thế nào Cẩn thận trong cả pha chế và sử dụng

Bù đắp hao hụt Bù đắp sự hao hụt do dính thuốc và bao bì đựng, bơm tiêm, dây truyền dịch Lượng thuốc dư

thêm vào phụ thuộc thể tích của thành phẩm & thể chất của dung môi

2 VÔ KHUẨN (đây là y/c đặc trưng nhất)

Ý nghĩa Da & niêm mạc là hàng rào bảo vệ chống lại sự xâm nhập của vi trùng & tác nhân có hại khác bị vô hiệu hóa khi tiêm  Tt phải tuyệt đối vô khuẩn & ko được mang các tác nhân có hại có liên quan Thế nào là vô

Cơ sở, đk sx Ko khí phòng pha chế, dụng cụ thiết bị: Phải xử lý vô khuẩn hoặc đạt độ sạch

khuẩn nhất định; có biện pháp để giảm thiểu sự ô nhiễm chéo giữa các khâu

sx Nhviên sản xuất Tuân thủ chế độ vệ sinh Lựa chọn pp thích

hợp để tiệt trùng

sp đã đóng gói kín

Thường là nhiệt độ cao

 Nếu hoạt chất chịu được to cao: Ta pha chế vô trùng, rồi chọn kỹ thuật tiệt trùng phù hợp cho bán thành phẩm sau khi đã đóng gói kín

 Nếu hoạt chất ko chịu nhiệt cao: Ta pha chế vô trùng, kết hợp lọc vô khuẩn & đóng gói thuốc trong chu trình kín, tuyệt đối vô khuẩn

Chất sát trùng bảo quản

Đ/v thuốc tiêm nước

Clorocresol 0,2 % Phenyl mercuric nitrat 0,001 % - 0,002 % Các nipaeste 0,005 % - 0,18 %

Đ/v thuốc tiêm dầu

Phenol 0,5 % Cresol 0,3 %

Pyrogene là gì? (Chất gây sốt hay chí nhiệt tố) Là những chất nhiễm vào thuốc, sau khi tiêm, chủ yếu

bằng đường tiêm truyền IV, gây cơn sôt đặc trưng trên người bệnh

Nguồn gốc chí nhiệt tố

- Hầu hết do độc tố do VK gram (-)

- Tế bào hoặc sp từ máu, từ bạch cầu của người

- Chất hóa học: Natri nucleat, hỗn dịch mịn calci phosphat, pepton, chất chiết từ từ cao

su lưu hóa có vết ion kẽm

Nguyên tắc ngăn ngừa

chuẩn nào trong sx Tt?

Bảo đảm chất lượng thuốc nhất là chỉ tiêu vô trùng và đạt giới hạn chí nhiệt tố, độc tố endotoxin

Trang 20

4 pH PHÙ HỢP

Mục đích - Phù hợp sinh lý của cơ thể (nhất là đ/v hồng cầu)  thuốc dễ dung nạp, ít gây đau nhức khi tiêm

- Giúp hoạt chất hòa tan ổn định trong dung môi  giữ được hoạt tính

- Áp dụng cho những thuốc tiêm có độ ổn định ở khoảng pH rộng

- Dùng 1 acid (citric, lactic, HCl 10%, …) hoặc base (NaHCO3, NaOH 10%, …) để đưa về vùng pH cần thiết

Đệm pH

- Áp dụng cho những thuốc tiêm nước có độ ổn định ở khoảng pH hẹp

- Các hệ đệm thường dùng:

 acid citric – natri citrat pH 3-6

 natri hydrophosphat – dinatri phosphat pH 5,4-8

 natri hidrocarbonat – dinatri carbonat pH 9,2-10,8

Để tránh đau nhức khi tiêm thuốc có hoạt chất ổn định ở pH ko thuộc vung pH sinh lý của cơ thể, có thể dùng thêm chất giảm đau vào công thức

5 ĐẲNG TRƯƠNG

Ý nghĩa

Về mặt điều trị Làm căn cứ để tính lượng nước, chất điện giải và những chất khác cần

tiêm truyền nhằm lặp lại trị số nđộ thẩm thấu bình thường cho ng bệnh

Về mặt an toàn trong sử dụng

Giảm đau nhức tại chỗ tiêm Giúp cơ thể dung nạp dễ dàng

Loại thuốc tiêm nào

cần?

Các thuốc tiêm nước nhất là TT thể tích lớn, truyền tĩnh mạch nên đẳng trưởng với huyết tương và dịch tb hay có cùng áp suất thẩm thấu (ptt) với dịch mô để tb dễ dung nạp

Các thuốc tiêm dm dầu ko có hiện tượng tạo ptt nên ko đặt ra vấn đề đẳng trương

Vì sao thuốc tiêm ưu,

nhược trương chỉ được

Biêu hiện đúng nhất của

1 Tt đẳng trương? Có khả năng giữ cho hồng cầu nguyên vẹn trong thử nghiệm qui định

Cách tính lượng chất

đẳng trương hóa xem bài thuốc nhỏ mắt

6 ĐỘ TRONG & MÀU SẮC

- Ống (sx ko đạt độ sạch, qt cắt hàn ống), mạng lọc thủy tinh, dcụ thủy tinh vỡ mẻ, “lóc”

thủy tinh (thủy tinh kém chất lượng bị ăn mòn hóa học  hạt bụi có thủy tinh

- Chọn vật liệu tốt

- Chai, lọ, ống: phải rửa sạch trước khi đóng thuốc hoặc được hàn kín sau khi sản xuất

- Thiết kế kiểu ống tiêm có cổ tự bẻ

có nhựa dính vết bẻ tránh được mảnh thủy tinh

Kk phòng pha chế Kk không được lọc sạch Lọc và xử lý sạch bui

dd thuốc tiêm - Do thuốc không ổn định 

đục, tủa

Lọc bằng thiết bị thích hợp Dịch lọc được thu trong bình trung gian kín, sạch và đóng trực tiếp vào bao bì đã

Trang 21

3 CÁC THÀNH PHẦN CỦA THUỐC TIÊM

3.1 Hoạt chất

- Yêu cầu chung:

 Tinh khiết dược dụng

 Vô trùng

 Không chưa chí nhiệt tố hoặc giới hạn độc tố vk nếu cần

3.2 Dung môi & chất dẫn

- Yêu cầu chung:

 3 yều cầu chung của hoạt chất

 Phù hợp với hoạt chất và dạng bào chế được lực chọn: Không tương kị với hoạt chất, giúp hoạt chất ổn định, giải phóng hoạt chất theo đúng yêu cầu

 Không có hoạt tính riêng làm thay đổi hiệu lực điều trị của thuốc, không độc hoặc rất ít độc, được cơ thể dung nạp, dễ thải trừ

- Có bao nhiêu nhóm dung môi – dẫn chất? 2

Dm thân nước Nước cất pha tiêm

Tinh khiết dược dụng

Vô trùng Đạt tiêu chuẩn chí nhiệt tố hoặc giới hạn endotoxin Ethanol, Glycol, Prolylen glycol

Dm thân dầu Dầu lạc tinh chế, dầu đậu nành,

vừng, hướng dương, olive Tinh khiết, vô khuẩn, giới hạn độc tố alfatoxin

- Các loại nước dùng trong qui trình sản xuất thuốc tiêm:

Tiêu chuẩn chất lượng

Công dụng Nguyên tắc điều chế

KL nặng Muối hòa tan

Vi sv chí nhiệt tố Nước uống

- Rửa dụng cụ, bao bì

- Nuyên liệu sản xuất các loại nước tinh khiết (nước cất, nước khử khoáng, )

Xử lý từ nước thiên nhiên (sơ đồ 3.1 tr114)

RO: Loại được

80-98% ion RO & UF loại hoàn

toàn

Chỉ thay thế nước cất khi súc rửa cuối cùng trong khâu rửa bao bì đựng thuốc tiêm

Nén nước đi qua màng bán thấm

Nước siêu

lọc (UF)

UF không loại được

muối hòa tan

Nén nước đi qua màng siêu lọc

Nước cất vô

khuẩn * Tinh khiết, vô trùng

Pha chế Tt không tiệt trùng được ở nhiệt độ cao

Chưng cất từ nước sinh hoạt hoặc nước đã tinh khiết ở mức độ cần thiết

- Pha chế thuốc tiêm có tiệt trùng ở nhiệt độ cao

- Dung môi hay chất dẫn, pha loãng thuốc tiêm đậm đặc, cấp kèm thuốc tiêm dạng bột

- Rửa dụng cụ, bao bì

- Dùng cất nước pha tiêm

- Pha chế dd thẩm tách, chạy thận nhân tạo

Làm tinh khiết từ nước uống được bằng pp cất, trao đổi ion, siêu lọc, thẩm thấu

- Các thuốc nhạy cảm với O 2 hòa tan (acid ascorbic, clorpheniramin,

Trang 22

- Dầu pha tiêm:

Ưu điểm Nhược điểm Khắc phục nhược điểm Dầu parafin,

ethyl oleat Không độc

Chuyển hóa chậm, gây đau tại nơi tiêm 

ÍT DÙNG

Dầu thực vật

tinh chế

Dễ dung nạp, chuyển hóa

- Đặc nhớt, rất dính vỏ ống và bơm tiêm Thêm 1 lượng nhỏ ether ethylic hoặc

phối hợp các dầu ít nhớt hơn

- dễ bị đôông đặc khi nhiệt độ mt hạ quá thấp, dễ bị oxy hóa, trở mùi ôi khét và bị trùng hợp hóa,

Thêm chất bảo quản tránh ôi khét: acid citric, , BHT, BHA, nđộ 0,03-0,05%,

Khử oxy và các gốc oxy hóa giúp bảo

vệ hoạt chất trong thuốc

- Đv thuốc tiêm nước: Natri sulfit, natri meta bisulfit, natri bisulfit, thioure (rất thích hợp cho vtm C)

- Đv thuốc dầu: propylgalat, Chất chống oxh gián

tiếp

Tạo phức với các ion kim loại (Cu2+,

Pb2+, Zn2+, Hg2+) vốn là các chất xúc tác pư oxh làm hỏng hoạt chất

EDTA; các muối di, tri natri, calci của EDTA (các muối edetat)

Acid citric, dimercaprol

Định dạng
Số trang	44
Dung lượng	1,08 MB