Tổng hợp các dẫn chất 3 salicylamidothiazolidin và thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ TỐ LIÊN TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3–SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC TP Hồ Chí Minh – Năm 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ TỐ LIÊN TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3–SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Mã số: 62.73.01.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS TRƯƠNG PHƯƠNG PGS TS PHẠM KHÁNH PHONG LAN TP Hồ Chí Minh – Năm 2013 MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA Trang CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 THIAZOLIDIN 1.2 RHODANIN VÀ DẪN CHẤT 1.2.1 Công thức cấu tạo 1.2.2 Tổng hợp 1.2.3 Tính chất 1.2.4 Dẫn xuất 3-aminorhodanin 11 1.2.5 Dẫn xuất 3-acylamidorhodanin 12 1.3 THIAZOLIDIN-2,4-DION VÀ DẪN CHẤT 12 1.3.1 Công thức .12 1.3.2 Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion .12 1.4 THIORHODANIN VÀ DẪN CHẤT .15 1.4.1 Công thức .15 1.4.2 Tổng hợp thiorhodanin .15 1.4.3 Tổng hợp dẫn chất 5-arylidenthiorhodanin .15 1.5 MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA ACID SALICYLIC CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM 16 1.5.1 Các dẫn chất salicylanilid 16 1.5.2 Các dẫn chất salicylamidothiazol 16 1.6 XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT VÀ CẤU TRÚC 17 1.6.1 Xác đònh nhiệt độ nóng chảy .17 1.6.2 Đònh tính nhóm chức phương pháp hóa học 17 1.6.3 Phương pháp sắc ký 17 1.6.4 Phương pháp quang phổ 18 1.7 XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHẤT TỔNG HP 19 1.7.1 Xác đònh hoạt tính kháng khuẩn 19 1.7.2 Xác đònh hoạt tính kháng nấm 20 1.8 ỨNG DỤNG CỦA THIAZOLIDIN VÀ CÁC DẪN CHẤT 20 1.8.1 Ứng dụng phân tích đònh tính đònh lượng .20 1.8.2 Ứng dụng phim ảnh 22 1.8.3 Ứng dụng y học 22 1.8.4 Các ứng dụng khác 28 CHƯƠNG ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 ĐỐI TƯNG NGHIÊN CỨU .29 2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 30 2.2.1 Các hóa chất dùng nghiên cứu .30 2.2.2 Dụng cụ trang thiết bò .31 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.3.1 Tổng hợp 32 2.3.2 Xác đònh độ tinh khiết cấu trúc 37 2.3.3 Khảo sát hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn 42 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50 3.1 TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3-SALICYLAMIDORHODANIN .50 3.1.1 Tổng hợp dẫn chất ester methyl salicylat 50 3.1.2 Tổng hợp dẫn chất salicyl hydrazid 51 3.1.3 Tổng hợp dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin 52 3.1.4 Tổng hợp dẫn chất 5-aryliden 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin 58 3.2 TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3-SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN-2,4DION 89 3.2.1 Tổng hợp 3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion .89 3.2.2 Tổng hợp 5-aryliden-3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion 89 3.2.3.Kết 90 3.3 TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT CỦA 3-SALICYLAMIDO- THIORHODANIN 93 3.3.1.Tiến hành 94 3.3.2.Kết 94 3.4 KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG VI NẤM VÀ KHÁNG VI KHUẨN 98 3.4.1 Đònh tính khả kháng khuẩn kháng nấm 98 3.4.2 MIC sản phẩm có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 101 CHƯƠNG BÀN LUẬN 103 4.1 TỔNG HP .103 4.1.1 Tổng hợp hợp chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin 104 4.1.2 Tổng hợp dẫn chất 5-aryliden 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin 111 4.1.3 Tổng hợp dẫn chất 3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion 113 4.1.4 Tổng hợp dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)-4-mercaptothiazol-2(3H)thion 115 4.2 XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT 117 4.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC 118 4.3.1 Cấu trúc dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin 118 4.3.2 Cấu trúc dẫn chất 5-aryliden-3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin 123 4.3.3 Cấu trúc dẫn chất 3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion 129 4.3.4 Cấu trúc dẫn chất 5-aryliden-3-salicylamidothiazolidin-2,4-dion .133 4.3.5 Cấu trúc dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)thiorhodanin 135 4.4 KHẢO SÁT KHẢ NĂNG KHÁNG NẤM VÀ KHÁNG KHUẨN .139 4.4.1 Xác đònh MIC sản phẩm tổng hợp 139 4.4.2 Đánh giá khả kháng vi khuẩn vi nấm 141 KẾT LUẬN 145 KIẾN NGHỊ 146 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC PHỤ LỤC LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu luận án trung thực chưa công bố công trình khác TP.HCM, ngày 26 tháng năm 2013 Nghiên cứu sinh Phạm Thò Tố Liên CÁC TỪ VIẾT TẮT CFTR cystic fibrosis transmembrane protein CFRT protein conductance regulator protein CFU colony-forming unit đơn vò khuẩn lạc DMF dimethylformamide dimethylformamid DMSO dimethylsulfoxide dimethylsulfoxid ESI electrospray ionization ion hóa cách phun ion HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan C HIV Human immunodeficiency virus Virus gây suy giảm hệ miễn dòch người HPLC high performance liquid sắc ký lỏng hiệu cao chromatography IR infrared hồng ngoại MHA Mueller – Hinton Agar môi trường thạch MuellerHinton MIC minimum inhibitory concentration nồng độ ức chế tối thiểu MRSA meticillin-resistant Staphylococcus Staphylococcus aureus kháng aureus meticillin MS mass spectrometry khối phổ MWI microwave irradiation kích thích vi sóng NB Nutrient Broth môi trường Broth 13 13 phổ cộng hưởng từ carbon 13 proton nucleus magnetic resonance C- NMR H- NMR C nucleus magnetic resonance phổ cộng hưởng từ proton PDAB paradimethylaminobenzaldehyde paradimethylaminobenzaldehyd PDE4 enzyme phosphodiesterase PDE-4 enzym PRL-3 the phosphatase of regenerating Protein PRL liver – protein SAB Sabouraud dextrose agar SKLM môi trường thạch Saboroud sắc ký lớp mỏng TBAB tetrabutylamoni bromide tetrabutylamoni bromid TSA Trypticase soy agar môi trường thạch Trypticase soy TSB Tryptic Soy Broth môi trường Tryptic Soy Broth UV ultra violet tử ngoại WHO World Health Organization Tổ chức Y Tế giới DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 2.1: Các nguyên liệu dùng nghiên cứu Bảng 2.2 : Đỉnh đặc trưng phổ IR dẫn chất thiazolidin 41 Bảng 2.3: Dòch chuyển hóa học proton thuộc dẫn chất thiazolidin 30 42 Bảng 2.4: Dòch chuyển hóa học carbon thuộc dẫn chất thiazolidin 42 Bảng 3.1: Tính chất dẫn chất methyl salicylat 51 Bảng 3.2: Tính chất dẫn chất salicylhydrazid 52 Bảng 3.3: Tính chất dẫn chất 3-salicylamidorhodanin 54 Bảng 3.4: Phổ IR dẫn chất 3-salicylamidorhodanin 54 Bảng 3.5: Phổ 1H-NMR dẫn chất 3-salicylamido- rhodanin 10 Bảng 3.6: Phổ 13 C-NMR dẫn chất 3-salicylamido- rhodanin 11 Bảng 3.7: Phổ 55 56 DEPT-135 dẫn xuất 3-salicylamido- rhodanin 57 12 Bảng 3.8: Phổ MS dẫn chất 3-salicylamidorhodanin 57 13 Bảng 3.9: Kết đònh tính khả kháng khuẩn kháng nấm 14 99 Bảng 3.10: MIC dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 101 149 Phạm Gia Khôi (1978) Quang phổ hồng ngoại Nhà xuất Y Học Hà Nội, tr.7–9 Nguyễn Văn Kính Nhóm nghiên cứu Quốc gia GARP - Việt Nam (2010) “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh kháng kháng sinh Việt Nam” GARP – Việt Nam, CDDEP, 63 trang 10 Kreskov, A P (1976) Cơ sở hóa học phân tích, tập Nhà xuất Mir Maxcơva Liên Xô, tr 378–419 11 Nguyễn Kim Phi Phụng (2005) Phổ MS sử dụng phân tích hữu Nhà xuất Đại Học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh, tr 76-89 12 Nguyễn Kim Phi Phụng (2005) Phổ NMR sử dụng phân tích hữu Nhà xuất Đại Học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh TP Hồ Chí Minh, tr 204-318 13 Trương Phương, Trần Thành Đạo (1997) “Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất nitrosalicylanilid” Tạp chí Dược Học, số 9, tr 7-10 14 Trương Phương, Trần Thành Đạo (1997) “Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất iodosalicylanilid” Tạp chí Dược Học, số 10, tr 10-13 15 Trương Phương, Huỳnh Thò Nguyên Thủy (1998) “Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất 3- salicylaminorhodanin” Tạp chí Dược Học, số , tr.19-21 16 Trương Phương, Nguyễn Thanh Tuyền, Huỳnh Thò Ngọc Lan (2004) “Tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm số dẫn chất fluorosalicylanilid” Tạp chí dược học, số 9, tr 17-20 150 17 Trương Phương, Vũ Thò Phương Vân, Lê Thò Thanh Thảo (2005) “Nghiên cứu trình thion hóa tạo thiosalicylanilid có tác dụng kháng nấm kháng khuẩn” Tạp chí dược học, số 10, tr 8-12 18 Pilipenko, A T.; Pochinoc, V Ia.; Xereda, I P; Sepchenko, Ph D (2002) Sổ Tay Hóa học sơ cấp Nhà xuất Giáo Dục Hà Nội, tr 425– 433 19 Lê Đình Roanh, Nguyễn Văn Chủ (2009), Bệnh học viêm bệnh nhiễm khuẩn, nhà xuất Y Học, tr 73 20 Roberts, J.D (1981) Hóa học hữu đại, tập Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội Hà Nội, tr 102-103 21 Lê Thò Anh Thư (2011) “Tình Hình nhiễm khuẩn bệnh viện bệnh nhân phẫu thuật ngoại thần kinh” Y Học Thực Hành (764), Số 5/2011, tr 29-32 Tiếng Anh 22 Abdel-Aziz, H A.; El-Zahabi, H S A.; Dawood, K M (2010) “Microwave-assisted synthesis and in-vitro anti-tumor activity of 1,3,4-triaryl-5-N-arylpyrazole-carboxamides” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 45 ( 6) , pp 2427–2432 23 Ahn, J H.; Kim, S J.; Park, W S.; Cho, S Y.; Du Ha, J.; Kim, S S.; Kang, S K.; Jeong, D G.; Jung, S.-K.; Lee, S.-H.; Kim, H M.; Park, S K.; Lee, K H.; Lee, C W.; Ryu, S E.; Choi, J.-K (2006) “Synthesis and biological evaluation of rhodanine derivatives as PRL-3 inhibitors” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 16 (11), pp 2996–2999 151 24 Allan, F J.; Allan, G G.; Thomson, J B (1958) “The condensation of Rhodanine with aromatic dialdehyds and some related compound” Can J Chem., vol 36, pp.1579–1583 25 Alizadeh, A ; Rostamnia, S ; Zohreh, N.; Hosseinpour, R (2009) “A simple and effective approach to the synthesis of rhodanine derivatives via three-component reactions in water” Tetrahedron Letters, vol 50 (14), pp.1533-1535 26 Altintas, H.; Ates O.; Birteksoz, S.; Otuk, G.; Uzun, M.; Satana, D (2005) “Synthesis of Mannich Bases of Some 2,5-Disubstituted 4-Thiazolidinones and Evaluation of Their Antimicrobial Activities” Turk J Chem, vol 29, pp 425 - 435 27 Azizi, S N.; Esmaili, C (2009) “Quantum Mechanical Calculation of 13CNMR Chemical Shift of a Lienear and Cyclo α, β Unsaturated Ketones ” World Applied Sciences Journal, vol (5), pp.559-566 28 Balci, M (2005) Basic 1H- and 13C-NMR Spectroscopy Elsevier Inc., pp 87-89 29 Barreca , M L.; Chimirri, A.; De Luca, L.; Monforte, A-M.; Monforte, P.; Rao, A.; Zappala, M.; Balzarini, J.; De Clercq, E.; Pannecouquec, C.; Witvrouw, M (2001) “Discovery of 2,3-Diaryl-1,3-thiazolidin-4-ones as Potent Anti-HIV-1 Agents” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 11, pp 1793–1796 30 Bhatti, R S.; Singh, M.; Sandhu, J S (2008) “ Microwave enhanced synthesis of 5-arylidene rhodanine under solvent free condition using bismuth trichloride as a promoter” Rasayan J Chem., vol (4), pp.738-742 152 31 Bradsher, C K.; Brown, F C.; Grantham, R J (1951) “Rhodanine Derivatives in Reactions of the Michael Type” J Am Chem Soc., vol 73 (11), pp 5377 - 5379 32 Braithwaite, A.; Smith, F J (1999) Chromatographic methods Kluwer Academic Publishers, Netherland, pp 44-80 33 Breitmaier, E & Brauer, G (1992) 13C-NMR Spectroscopy- A Working Manual With Exercises Harwood Acadermic Publisher, pp.356 34 Brown, F C.; Bradsher, C K.; Lawton, E N (1953) “Mildew-Preventing Activity of Rhodanine Derivatives Ketone Derivatives” Ind Eng Chem., vol 45 (5), pp.1027–1030 35 Brown, F C.; Bradsher, C K.; Moser, B F.; Forrester, S (1959) “Structure and Antimicrobial Activity of the 3-Aminorhodanines” J Org Chem., vol 24 (8), pp.1056-1060 36 Brown, F C (1961) “ – Thiazolidinones” Chem Rev vol 71 (3), pp 463–521 37 Campaigne, E.; Cline R E (1956) “Preparation and Absorption Spectra of Some β-Aryl-α-Mercaptoacrylic Acids and Related Disulfides” J Org Chem , vol 21 (1), pp.32-38 38 Carlson, E E.; May; J F.; Kiessling, L L (2006) “Chemical Probes of UDP-Galactopyranose Mutase” Chemistry & Biology ,13, 825–837 39 Chandrappa, S.; Chandru, H.; Sharada, A C ; Vinaya, K.; Kumar C S A.; Thimmegowda, N R.; Nagegowda, P ; Kumar, M K ; Rangappa, K S (2010) “Synthesis and in vivo anticancer and antiangiogenic effects of novel thioxothiazolidin-4-one derivatives against transplantable mouse tumor” Med Chem Res Vol.19, pp 236–249 153 40 Chavan, A.; Pai, N R (2007) “Synthesis and antimicrobial screening of 5aryliden-4-thiazolidinones ” Arkivoc (xvi), pp.148-155 41 Chen, H.; Fan, Y H.; Natarajan, A.; Guo, Y.; Iyasere, J.; Harbinski, F.; Luus, L.; Christ, W.; Aktas, H.; Halperin, J A (2004) “Synthesis and biological evaluation of thiazolidine-2,4-dione and 2,4-thione derivatives as inhibitors of translation initiation” Bioorg Med Chem Lett., vol 14 (21), pp.5401–5405 42 Chen, F.; Xu, S.; Zhu, F ( 2006) “Synthesis of 5-arylmethylidene rhodanine acetic acid under microwave irradiation” Journal of Beijing University of Chemical Technology , vol (2), pp.140–142 43 Chizhevskaya, I I.; Zavadskaya, M I.; Khovratovich , N N (1969) “Synthesis and Spectroscopin investigation of some arylazo derivatives of thiazolidin-4-one” Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Vol 5, No 1, pp 52-55 44 Connors, K A (1982) A Textbook of Pharmaceutical Analysis John Wiley & Sons, Inc., pp 662 45 Ngo Thi Thuy Duong; Nguyen To Nha; Fritz Duus; Nguyen Kim Phi Phung (2009) “ Synthesis of some rhodanine derivatives” Science & Technology Development, vol 12 (1), pp.14 46 Eggers, H J.; Koch, M A.; Furst, A ; Daves Jr G D.; Wilczynski J J.; Folkers, K (1970) “Rhodanine: A Selective Inhibitor of the Multiplication of Echovirus 12” Science 16, vol 167 (3916), pp.294–297 47 El-Bindary, A.A.; El-Sonbati, A.Z (2000) “Synthesis and Properties of Complexes of Copper(II), Nickel(II), Cobalt(II) and Uranyl Ions with 3- (p-Tolylsulphonamido)rhodanine” Polish Journal Chemistry, vol 74, pp.615–620 154 48 Elzahany, E A.; Hegab, K H.; Khalil, S K H and Youssef, N S (2008) “Synthesis, Characterization and Biological Activity of Some Transition Metal Complexes with Schiff Bases Derived from 2-Formylindole, Salicyladehyde, and N-amino Rhodanine” Australian Journal of Basic and Applied Sciences, 2(2), pp 210-220 49 Enchev, V.; Chorbadjiev, S.; Jordanov, B (2002) “ Comparative study of the structure of rhodanine, isorhodanine, thiazolidine-2,4-dione, and thiorhodanine” Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol 38 (9), pp.1110-1120 50 Ge, X.; Wakim, B.; Sem, D S (2008) “Chemical Proteomics-Based Drug Design: Target and Antitarget Fishing with a Catechol # Rhodanine Privileged Scaffold for NAD(P)(H) Binding Proteins” J Med Chem., vol 51 (15), pp.4571-4580 51 Da Silva Góes, A J.; de Lima, W T.; Nagy, H J.; Alves ,A J ; de Faria, A R.; de Lima, J G.; de Souza Maia, M B (2004) “ Synthesis and Antiedematogenic Activity of some N-trypthophyl-5-benzylidene-2,4thiazolidinedione and N-trypthophyl-5-benzylidene rhodanine Derivatives” Quimica Nova, vol 27 (6), pp.905–910 52 Gong, K.; He, Z.-W He; Xu, Y.; Fang D.; Liu, Z.-L (2008) “Green synthesis of 5-benzylidene rhodanine derivatives 1-butyl-3-methyl imidazolium hydroxide in water” catalyzed by Monatsh Chem, vol.139, pp.913–915 53 Gorizdra, T E.; Baranov, S N (1967) “Condensation of rhodanine with βdicarbonyl compounds” Chemistry of Heterocyclic Compounds, (3), pp.379-380 vol 155 54 Grischuk, A P (1967) “Azolidine-4-thiones, their derivatives and analogs” Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol (3), pp.267–270 55 Gualtieri, M.; Bastide, L.; Villain-Guillot, P.; Michaux-Charachon, S.; Latouche, J.; Leonetti, J.-P (2006) “In vitro activity of a new antibacterial rhodanine derivative against Staphylococcus epidermidis biofilms” Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol 58, pp.778–783 56 Gududuru, V.; Hurh, E.; Dalton, J T.; Miller D D (2005) “Discovery of 2-arylthiazolidine-4-carboxylic acid amides as a new class of cytotoxic agents for prostate cancer” J Med Chem., vol 48 (7), pp.2584-2588 57 Gursoy, A.; Terzioglu, N (2005) “Synthesis and Isolation of New Regioisomeric 4-Thiazolidinones and Their Anticonvulsant Activity” Turk J Chem, Vol 29, pp 247- 254 58 Michael, Hollas J (2004) Modern Spectroscopy John Wiley & Sons, Ltd, pp 138-179 59 Inamori, Y.; Okamoto, Y.; Takegawa, Y.; Tsujibo, H.; Sakagami, Y.; Kumeda, Y.; Shibata, M.; Numata, A (1998) “Insecticidal and antifungal activities of aminorhodanine derivatives” Biosci Biotechnol Biochem ,vol 62 (5), pp.1025-1027 60 Irvine, M W ; Patrick, G L ; Kewney, J.; Hastingsb, S F.; MacKenzieb, S J (2008) “Rhodanine derivatives as novel inhibitors of PDE4” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 18, pp.2032–2037 61 Jalili, M A.; Hosseini, K M (2009) “New synthesis of aminorhodanin and condensed derivatives” Pak J Pharm Sci., vol 22 (1), pp.53-57 62 Jampilek, J.; Dolezel, J ; Hirsova, P ; Opletalova, V ; Dohnal, J ; Marcela, V.; Kunes J (2009) “Rhodanineacetic Acid Derivatives as 156 Potential Drugs: Preparation, Hydrophobic Properties and Antifungal Activity of (5-Arylalkylidene-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) acetic acids” Molecules, vol 14, pp.4197-4212 63 Jing, S.; Yanming, J.; Chaoguo, Y (2001) “Substituent effect on UV spectra of 5-arylmethylenerhodanines” Chemistry Journal on Internet, vol (2), pp.9 64 Johnson, S L ; Chen, L.-H.; Harbach, R.; Cotton, N J H.; Strongin, A.; Sabet, M.; Savinov, A.; Guiney, D.; Pellecchi, M (2008) “Rhodanine Derivatives as Selective Protease Inhibitors Against Bacterial Toxins’ Chem Biol Drug Design, vol 71, pp.131–139 65 Kandeel, K A (2006) “Synthesis and structures of some new thiazolidin4-ones and thiazolin-4-ones of anticipated biological activity” ARKIVOC (x), pp 1-6 66 Kazoka, D N M.; Duss, F (2010) Synthesis, acylation and structural characterization of 3-methyl-1,3-thiazolane-2,4-dithiones Roskilde University, pp 74 67 Keeler, J (2005) Understanding NMR Spectrocopy John Wiley & Sons, Inc., pp.459 68 Kikkawa, R.; Hatanaka, I.; Yasuda, H.; Kobayashi, N.; Shigeta, Y.; Terashima, H.; Morimura, T.; Tsuboshima, M (1983) “Effect of a New Aldose Reductase Inhibitor, phenylpropenylidenelrhodanine Disorders in (E)-3-carboxymethyl-5-l(2E)-methyl-3(ONO-2235) Streptozotocin-Diabetic Rat” on Peripheral Diabetologia, Nerve vol 24, pp.290–292 69 Kumar, G.; Parasuraman, P ; Sharma, S K.; Banerjee, T.; Karmodiya, K.; Surolia, N.; Surolia, A (2007) “Discovery of a Rhodanine Class of 157 Compounds as Inhibitors of Plasmodium falciparum Enoyl-Acyl Carrier Protein Reductase” vol 50 (11), Journal of Medicinal Chemistry, pp 2665-2675 70 Kumar, R.; Yadav, M S.; Kumar, M M K.; Rao, T S (2006) “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New Substituted Aryloxy-4Thiazolidinones” E-Journal of Chemistry, Vol 3, No.10, pp 44-48 71 Lee, C L.; Sim, M M (2000) “Solid-phase combinatorial of 5-arylalkylidenerhodanine” Tetrahedron Letters synthesis , vol 41, pp.5729– 5732 72 Li, W.; Ma, Y.; Peng, Y.; Hu, Q.; Yin, J (2004) “Study on Determination of Platinum, Palladium, Rhodium in Catalyst with High Performance Liquid Chromatography Using 5-(p-diethylamino- benzylidene)-rhodanine as Chelating Reagent” Chemical Journal on Internet , vol (10), pp.73 732 Luo, J.; Li; Y.; Zhou M (2006) “Condensation of aryl aldehydes with rhodanine in water media catalyzed by Tween 80” Chemical Journal on Internet , vol.8 (3 ), pp.17 74 Ma, T.; Thiagarajah, J R.; Yang, H.; Sonawane, N D.; Galietta, L J V (2002) “Thiazolidinone CFTR inhibitor identified and Verkman, A.S by high-throughput screening blocks Folli, C.; cholera toxin-induced intestinal fluid secretion ” J Clin Invest., vol 110 (11), pp.1651-1658 75 Maegawa, H.; Ide, R.; Hasegawa, M.; Ugi, S.; Egawa, K.; Iwanishi, M.; Kikkawa, R.; Shigeta, Y.; Kashiwagib, A (1995) “Thiazolidine Derivatives Ameliorate High Glucose-induced Insulin Resistance via the Normalization of Protein-tyrosine Phosphatase Activities” The Journal of Biological Chemistry, vol 270 (13), pp.7724–7730 158 76 Mikitenko, E K.; Romanov, N N (1981).“Synthesis and reactions of 3aminothiazolidine-2-thion-4-one derivatives” Khimiya Geterotsikli- cheskikh Soedinenii, No 2, pp 199-201 77 Mistry, M.; K R Desai (2004) “Synthesis of novel heterocyclic 4-thiazolidinone derivatives and their antibacterial activity” E-Journal of Chemistry, vol (4), pp.189-193 78 Nezhawy, A O H El; Ramla, M M.; Khalifa, N M.; Abdulla, M M (2009) “Synthesis and antioxidant activity of some thiazolidin-4-one derivatives” Monatsh Chem, 140, pp 531–539 79 Opletalova, V.; Dolezel, J.; Kralova, K.; Pesko, M.; Kunes J.; Jampilek J (2011) “Synthesis and Characterization of (Z)-5-Arylmethylidenerhodanines with Photosynthesis-Inhibiting Properties” Molecules, 16, pp 5207-5227 80 Orlinskii, M M (1995) “Preparative synthesis method for thiazolidine2,4-dione and its N-derivatives” Pharmaceutical Chemistry Journal, vol 29 (2), pp.144–145 81 Ottanà, R.; Maccari, R.; Barreca, M L.; Bruno, G.; Rotondo, A.; Rossi, A ; Chiricosta, G ; Paola, R D.; Sautebin, L.; Cuzzocrea, S ; Vigorita, M G (2005) “5-arylidene-2-imino-4-thiazolidinones: design and synthesis of novel anti-inflammationory agents” Bioorganic & medicinal chemistry, vol 13 (13), pp.4243-4252 82 Pardasani, R T ; Pardasani, P ; Jain, A.; Kohli, S “Synthesis and semiempirical calculations od (2004) thiazolidinone and imidazolidinone derivatives of α–diones” Phosphorus, Sulfur, and Silicon, vol 179, pp.1569–1575 159 83 Petlichnaya , L I and Turkevich , N M “Synthesis of new arylidene derivatives of 3-aminorhodanine” Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Vol 4, No 1, pp 73-75, 1968 84 Popov, I & Hallenga, K (1991) Modern NMR Techniques And Their Application In Chemistry Marcel Dekker Inc., pp.665 85 Pourreza, N ; Rastegarzadeh, S (2001) “Simultaneous determination of gold and palladium with 5(p-dimethylaminobenzylidene)rhodanine by using the H-point standard addition method in micellar media” Analytica Chimica Acta, vol 437, pp.273-280 86 Püll, C (2003) “ Part of a Scientific Master Plan? Paul Ehrlich and the Origins of his Receptor Concept” Medical History, 47, pp 332-356 87 Pỵrnău, A ; Chi, V.; Szabo, L.; Cozar, O.; Vasilescu, M.; Oniga, O.; Varga, R A (2009) “Experimental and theoretical investigation of 5-para-nitro-benzylidene-thiazolidine-2-thione-4-one molecule” Journal of Molecular Structure, vol 924-926, pp.361–370 88 Ramkumar, K.; Yarovenko, V N ; Nikitina, A S ; Zavarzin, I V.; Krayushkin, M M.; Kovalenko, L V.; Esqueda, A.; Odde, S.; Neamati, N (2010) “Design, Synthesis and Structure-activity Studies of Rhodanine Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors” Molecules, vol 15(6), pp.3958-3992 89 Randall, H M ; Fowler, R G ; Fuson, N ; Dang, J R (1949) Infrared determination of organic structures D Van Nostrand Company, Inc New York, p 329 90 Rastegarzadeh, S.; Rezaei, V (2008) “A Silver Optical Sensor Based on 5(p-Dimethylaminobenzylidene)rhodanine Immobilized on a 160 Triacetylcellulose Membrane” Journal of Analytical Chemistry, vol 63 (9), pp.897–901 91 Ravi, S.; Chiruvella, K K.; Rajesh, K.; Prabhu, V.; Raghavan, S C (2010) “5-Isopropylidene-3-ethyl rhodanine induce growth inhibition followed by apoptosis in leukemia cells” European Journal of Medicinal Chemistry , vol 45 (7) , pp 2748-2752 92 Ray, J.; Panja, N.; Nandi, P K.; Martin, J J.; Jones, W E Jr.(2008) “Spectroscopic and ab initio study of an intramolecular charge transfer (ICT) rhodanine derivative” Journal of Molecular Structure, vol 874, pp.121–127 93 Sharma, S.; Bhat, T K.; Dawra, R K (2000) “ A Spectrophotometric Method for Assay of Tannase Using Rhodanine” Analytical Biochemistry, vol 279, pp.85–89 94 Sharma, B K (2000) Instrumental Methods of Chemical Analysis, vol Krishna Prakashan Media (P) Ltd., pp 600 95 Sing, W T ; Lee, C L.; Yeo, S L ; Limb, S P.; Sim, M M (2001) “Arylalkylidene Rhodanine with Bulky and Hydrophobic Functional Group as Selective HCV NS3 Protease Inhibitor” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , vol 11, pp 91–94 96 Sortino, M ; Delgado, P ; Jrez, S ; Quiroga, J ; Abonía, R.; Insuasty, B ; Nogueras, M ; Rodero, L ; Garibotto, F M ; Enriz, R D ; Zacchino, S A (2007) “Synthesis and antifungal activity of (Z)-5- arylidenerhodanines” Bioorgsnic & Medicinal Chemistry, vol 15 (1), pp 484–494 161 97 Srivastava, T.; Gaikwad, A K.; Haq, W.; Sinha, S.; Katti , S B (2005) “Synthesis and biological evaluation of 4-thiazolidinone derivatives as potential antimycobacterial agents” ARKIVOC (ii), pp 120-130 98 Stuart, B (2004) Infrared Spectrocopy: Fundamentals and Applications John Wiley & Sons, Ltd, pp 74-93 99 Sych, E D.; Mikitenko, E K (1978) “Condensation of thiorhodanine with electrophilic reagents” Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol 14 (4), pp 224-226 100 Sykes, P (1986) Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry Longman Group Ltd, pp 178-246 1019 Tang, E ; Yang, G ; Yin, J (2003) “Studies on the synthesis of 5-(p-aminobenzylidene)rhodanine and its properties” Spectrochimica Acta, vol 59 , part A , pp.651–656 102 Tarek, M ; Zaki, M ; Fawzy, M H ; Assey, M M (1986) “Application of rhodanine, fluorene and semicarbazide hydrochloride as new spectrophotometric reagents for quinones” Microchimica Acta, vol 50 (56), pp 321–328 103 Villain-Guillot, P ; Gualtieri, M ; Bastide, L ; Roquet, F ; Martinez, J.; Amblard, M.; Pugniere, M.; Leonetti, J.-P (2007) “Structure-Activity Relationships of Phenyl-Furanyl-Rhodanines as Inhibitors of RNA Polymerase with Antibacterial Activity on Biofilms” Journal of Medicinal Chemistry, vol 50 (17), pp.4195-4204 104 World Health Organization (WHO) (2011) “Antibiotics may lose their power to cure disease, WHO warns” http://www.wpro.who.int/vietnam ngày truy cập 15/10/2011 162 105 Zhou, J.-F.; Song, Y.-Z.; Zhu, F.-X.; Zhu, Y.-L (2006) “Facile Synthesis of 5-Benzylidene Rhodamine Derivatives under Microwave Irradiation” Synthetic Communications, vol 36 (22), 106 pp 3297–3303 Zhou, J.-F ; Zhu, F.-X ; Song, Y.-Z.; Zhu, Y.-L (2006) “Synthesis of 5arylalkylidenerhodanines catalyzed by tetrabutylammonium bromine in water under microwave irradiation” Arkivoc, (xiv), pp 175-180 163 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 1- Phạm Thò Tố Liên, Trương Phương, Lâm Thò Kim Phượng, Lê Thò Thanh Thảo (2009), “Tổng hợp thử hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn số dẫn chất 3-salicylamidorhodanin 3-salicyamidothiazolidin-2,4-dion”, Tạp chí Dược Học, số 398, trang 46-50 2- Phạm Thò Tố Liên, Huỳnh Trường Hiệp, Võ Thò Mỹ Hương, Hồ Thò Ngọc Trang (2009), “Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất 3-(5’-iodosalicylamido) rhodanin”, Tạp chí Y Học Thực Hành, số (682+683), tr 668-671 3- Lien Pham Thi To, Phuong Truong, Lan Le Thi Hoang (2009), “Synthesis antibiotic and antifungal activities of some 3-(5’-chlorosalicylamido)rhodanine and 3-(5’-chlorosalicylamido)thiorhodanine derivatives”, Proceeding of sixth Indochina Conference on Pharmaceutical Sciences (Pharma Indochina VI), Huế, Việt Nam, December 15-18, pp 670-675 [...]... tạo thành các dẫn chất 5-arylidenthiorhodanin từ phản ứng ngưng 16 tụ aldol với các aldehyd hoặc ceton thơm vào carbon số 5 của vòng thiazolidin [34 ], [35 ], [36 ], [54], [107] 1.5 MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA ACID SALICYLIC CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM Nhiều dẫn chất của acid salicylic thể hiện hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm 1.5.1 Các dẫn chất salicylanilid R1 và R2 = F, Cl, Br, I, NO2, Dẫn chất salicylanilid... vừa kháng vi khuẩn, vừa kháng vi nấm khá mạnh [15] Chính vì những lý do trên với mong muốn nghiên cứu các dẫn chất salicylamidothiazolidin một cách có hệ thống chúng tôi đã chọn đề tài :"TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3 SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM" Với mục tiêu tạo ra dòng các chất mới là nhóm dẫn chất thế 2 trên nhân thiazolidin của 3- salicylamidothiazolidin cùng các biến đổi... 5 và chọn lọc các dẫn chất có hoạt tính kháng vi khuẩn và vi nấm tốt, có thể sử dụng để điều trò bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm nấm thay thế dần các thuốc đã bò đề kháng cao Để thực hiện mục tiêu trên việc nghiên cứu được tiến hành theo các mục tiêu cụ thể sau: - Tổng hợp các dẫn chất 3- salicylamidothiazolidin, tạo các dẫn chất thế trên nhân thiazolidin của 3- salicylamidothiazolidin - Xác đònh cấu trúc các. .. của nhóm 3- amino Về lý thuyết có thể tiến hành tạo amid trực tiếp với 3- aminorhodanin nhưng phản ứng rất khó xảy ra và hiệu suất thấp Việc tổng hợp các dẫn chất 3- aminorhodanin thường theo cách đóng vòng các hợp chất mạch thẳng tương ứng [36 ], [ 43] 12 1.2.5 Dẫn chất 3- acylamidorhodanin 1.2.5.1 Công thức 1.2.5.2 Phương pháp tổng hợp 3- acylamidorhodanin Có thể acyl hóa trực tiếp các dẫn chất 3- amino... thích hợp cho những chất khó tan trong nước 1.7.2 Xác đònh hoạt tính kháng nấm Các phương pháp: tương tự phần kháng khuẩn 1.8 ỨNG DỤNG CỦA THIAZOLIDIN VÀ CÁC DẪN CHẤT 1.8.1 Ứng dụng trong phân tích đònh tính và đònh lượng Rhodanin và các dẫn chất 5-methylen của rhodanin có thể kết tủa với các kim loại nặng Do đó rhodanin và dẫn chất thường được sử dụng trong hóa phân tích, làm thuốc thử để phát hiện các. .. [27], [36 ], [40] Mặt khác, acid salicylic và các dẫn chất cũng được biết đến như nhóm chất có nhiều ứng dụng trong điều trò các trường hợp nhiễm khuẩn, nhiễm nấm [2], [3] , [ 13] , [14], [16], [17] Trong những nghiên cứu sơ bộ của chúng tôi đã cho thấy nếu kết hợp nhóm dẫn chất của acid salicylic với nhân thiazolidin có thể cho những chất mới có tác dụng kháng vi khuẩn tốt, một số chất có hoạt tính vừa kháng. .. rhodanin với các acid, ester, anhydrid acid Tuy nhiên do tính kiềm yếu, khả năng phản ứng kém nên cách này thường cho hiệu suất thấp [66] 1.2.5 .3 Các dẫn chất 5-alkyliden hoặc 5-aryliden của 3- acylamidorhodanin Các 3- acylamidorhodanin cũng có thể tham gia phản ứng ngưng tụ aldol với các aldehyd hoặc ceton giống rhodanin [61], [ 83] 1 .3 THIAZOLIDIN-2,4-DION VÀ DẪN CHẤT 1 .3. 1 Công thức 1 .3. 2 Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion... những chất hoạt động bề mặt thích hợp để phân tán tốt các thành phần phản ứng vào dung môi [25] 7 Năm 2006, Luo Jinju và các cộng sự đã tổng hợp thành công 9 dẫn chất 5arylidenrhodanin bằng cách ngưng tụ rhodanin với các aldehyd thơm trong dung môi nước với sự xúc tác của K2CO3 và Tween 80 là chất hoạt động bề mặt, phản ứng xảy ra ở nhiệt độ phòng, hiệu suất các phản ứng trong khoảng 60% - 95% [ 73] Năm... hydrazin, phenylhydrazin, hoặc semicarbazid, thiosemicarbazid [36 ], [37 ] 11 Các thiorhodanin cũng có thể cho phản ứng ngưng tụ với các tác nhân ái điện tử tương tự rhodanin tạo ra nhiều dẫn chất có hoạt tính sinh học tốt [54], [99] 1.2.4 Dẫn chất 3- aminorhodanin 1.2.4.1 Công thức 1.2.4.2 Các phương pháp tổng hợp 3- aminorhodanin 3- aminorhodanin và dẫn chất được điều chế theo nhiều phương pháp Phương pháp dithiocarbamat... các chất tổng hợp được dựa vào các phương pháp quang phổ tử ngoại – khả kiến; quang phổ hồng ngoại; phổ cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ - Khảo sát tác dụng kháng vi khuẩn và kháng vi nấm của các chất tổng hợp 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 THIAZOLIDIN Thiazolidin là một dò vòng năm cạnh có chứa dò tố lưu huỳnh (S) ở vò trí số 1 và dò tố nitơ (N) ở vò trí số 2 (1,2-thiazolidin) hoặc vò trí số 3 (1 ,3- thiazolidin) ... cứu dẫn chất salicylamidothiazolidin cách có hệ thống chọn đề tài :"TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 3– SALICYLAMIDOTHIAZOLIDIN VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM" Với mục tiêu tạo dòng chất nhóm dẫn chất. .. Tổng hợp thiorhodanin .15 1.4.3 Tổng hợp dẫn chất 5-arylidenthiorhodanin .15 1.5 MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA ACID SALICYLIC CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM 16 1.5.1 Các dẫn. .. XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHẤT TỔNG HP 19 1.7.1 Xác đònh hoạt tính kháng khuẩn 19 1.7.2 Xác đònh hoạt tính kháng nấm 20 1.8 ỨNG DỤNG CỦA THIAZOLIDIN VÀ CÁC DẪN CHẤT