Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid

Phương pháp tổng hợp này đi qua các giai đoạn như sau [11],[12],[36]: - Khuấy trộn hỗn hợp alcol furfurylic, dung dịch formaldehyd 36% và dimethylamin ở nhiệt độ 0-5oC trong vòng 3 giờ v

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN MINH SANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANITIDIN HYDROCLORID

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN MINH SANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANITIDIN HYDROCLORID

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 60720402

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc

nhất tới PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải - Trưởng bộ môn Hóa Hữu cơ -

Trường đại học Dược Hà Nội người đã luôn tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi hoàn thiện luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên trong bộ môn Hóa Hữu cơ đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện để tôi thuận lợi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp trong Phòng Quản lý sinh viên đã luôn giúp đỡ, san sẻ công việc cùng tôi để tôi có thể hoàn thành khóa học này

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và những người thân đã luôn yêu thương, động viên, khích lệ, chia sẻ với tôi những lúc khó khăn nhất trong cuộc sống cũng như trong quá trình thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, tháng 9 năm 2015

Học viên Đoàn Minh Sang

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG, HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về ranitidin 2

1.1.1 Đặc điểm chung 2

1.1.2 Tác dụng dược lý 2

1.1.3 Cơ chế tác dụng 3

1.1.4 Dược động học 4

1.1.5 Chỉ định 5

1.1.6 Các biệt dược trên thị trường 5

1.2 Các phương pháp tổng hợp ranitidin 6

1.2.1 Phương pháp tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow (1983) 7

1.2.2 Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của R M Strom (1997) 9

1.2.3 Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của Arne J Aasen (1998) 11

1.2.4 Phương pháp tổng hợp alcol furfurylic từ furfural trong công nghiệp 12 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15

2.1.1 Hóa chất 15

2.1.2 Thiết bị 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Phương pháp tổng hợp ranitidin 16

2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết và xác nhận cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được 18

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 20

3.1 Tổng hợp hóa học 20

3.1.1 Tổng hợp alcol furfurylic (2) 20

3.1.2 Tổng hợp 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3) 24

3.1.3 Tổng hợp 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio-

ethanamin (4) 29

3.1.4 Tổng hợp ranitidin hydroclorid 31

3.2 Kiểm tra độ tinh khiết và xác nhận cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được 37

3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết 37

3.2.2 Xác nhận cấu trúc của các sản phẩm trung gian và ranitidin tổng hợp được 38 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 43

4.1 Bàn luận về tổng hợp hóa học 43

4.2 Về xác định cấu trúc 48

4.2.1 Về phổ hồng ngoại (IR) 48

4.2.2 Về phổ khối lượng (MS): 49

4.2.3 Về phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) 50

4.2.4 Về dạng thù hình và sự hỗ biến của sản phẩm ranitindin hydroclorid 51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

CTCT Công thức cấu tạo

IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

KLPT Khối lượng phân tử

MeOH Methanol

Me Methyl

MS Mass spectroscopy (Phổ khối)

NMR Nuclear magnetic resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân) Ran Ranitidin

Ran HCl Ranitidin hydroclorid

SKLM Sắc ký lớp mỏng

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Một số hóa chất sử dụng 15

Bảng 3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của phản ứng điều chế alcol furfurylic (2) 21

Bảng 3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng tới hiệu suất của phản ứng điều chế alcol furfurylic (2) 23

Bảng 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của phản ứng Mannich tổng hợp chất (3) 26

Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất của phản ứng Mannich tổng hợp chất (3) 27

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng tới hiệu suất phản ứng tổng hợp (4) 30

Bảng 3.6 Kết quả tổng hợp các chất trung gian và ranitidin, ranitidin hydroclorid 34

Bảng 3.7 Kết quả sắc ký lớp mỏng 38

Bảng 3.8 Số liệu phân tích phổ IR của các chất 39

Bảng 3.9 Số liệu phân tích phổ khối lượng của các chất 40

Bảng 3.10 Số liệu phân tích phổ 1H-NMR 41

Bảng 3.11 Số liệu phân tích phổ 13C-NMR 41

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của ranitidin 2

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của ranitidin 3

Hình 1.3 Các sản phẩm chuyển hóa trong cơ thể của ranitidin 4

Hình 1.4 Biệt dược Zantac với hoạt chất là ranitidin hydroclorid 6

Hình 1.5 Sơ đồ các con đường tổng hợp ranitidin 7

Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow 8

Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp ranitidin của R M Strom 10

Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo cải tiến của Arne Aasen 12

Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp alcol furfurylic trong pha khí 13

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến 17

Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid từ furfural 20

Hình 3.2 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (2) theo nhiệt độ 22

Hình 3.3 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (2) theo tỷ lệ furfural : NaBH4 23

Hình 3.4 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp (3) theo nhiệt độ 26

Hình 3.5 Biểu đồ biễu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (3) theo dung môi phản ứng 28

Hình 3.6 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (4) theo tỷ lệ các chất tham gia phản ứng 30

Hình 4.1 Các đồng phân hỗ biến có thể có của ranitidin 52

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh viêm loét dạ dày – tá tràng là bệnh khá phổ biến, là vấn đề thời sự trong y học ở nước ta và trên thế giới Hàng năm bệnh loét dạ dày – tá tràng ảnh hưởng đến gần 4 triệu người trên thế giới [4], Tỷ lệ viêm loét dạ dày – tá tràng khá ổn định ở các nước Tây Âu trong vài thập kỉ và được báo cáo tỷ lệ mắc hàng năm là 4 – 11 trên 100.000 người [4],[8] Ở miền Bắc Việt Nam, tỷ

lệ ước tính 5- 7% dân số Tỷ lệ các biến chứng gặp phải ở 10 - 20% bệnh nhân

và có 2 -14% bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng tiến triển thành thủng dạ dày gây

đe dọa tính mạng và có thể dẫn đến tử vong [8], do đó bệnh cần được phát hiện kịp thời và xử trí đúng cách

Nhóm thuốc ức chế thụ thể H2 là một trong các nhóm thuốc được sử dụng trong điều trị loét dạ dày - tá tràng do có tác dụng giảm tiết HCl vào lòng dạ dày Các thuốc thuộc nhóm ức chế thụ thể H2 thường được sử dụng trong điều trị là cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin Khác với cimetidin, ranitidin không bị chuyển hóa nhiều và ít bị tương tác với các thuốc khác [1] Do vậy, trong điều trị sử dụng ranitidin ít ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc dùng đồng thời

Furfural thu được từ pentozan, có trong lõi ngô, lõi bắp cải, vỏ hạt hướng dương, trấu, rơm, rạ thuộc họ lúa Nguồn nguyên liệu này ở nước ta rất dồi dào

và đã được nghiên cứu sản xuất ở quy mô công nghiệp [3] Nhằm hạ giá thành sản xuất cũng như chủ động trong việc sản xuất và cung ứng ranitidin từ nguồn

nguyên liệu furfural, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy

trình tổng hợp ranitidin hydroclorid” với các mục tiêu sau:

- Xây dựng được quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid ở quy mô phòng thí nghiệm

- Tổng hợp được ranitidin hydroclorid

- Công thức cấu tạo:

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của ranitidin

- Khối lượng phân tử: 314,40 đvC

Ranitidin là thuốc thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin thế

hệ thứ hai [1],[2], có khả năng làm giảm 90% acid dịch vị tiết ra sau khi uống

1 liều điều trị,có tác dụng làm liền nhanh vết loét dạ dày tá tràng, và ngăn chặn bệnh tái phát Hơn nữa, chúng có vai trò quan trọng trong kiểm soát hội chứng Zollinger - Ellison và trạng thái tăng tiết dịch vị quá mức [1]

Ranitidin ức chế cạnh tranh với histamin ở thụ thể H2 của tế bào vách, làm giảm lượng acid dịch vị tiết ra cả ngày và đêm, cả trong tình trạng bị kích

3

thích bởi thức ăn, insulin, amino acid, histamin, hoặc pentagastrin Ranitidin có tác dụng ức chế tiết acid dịch vị mạnh hơn cimetidin từ 3 - 13 lần nhưng tác dụng không mong muốn lại ít hơn [1] Nhờ những ưu điểm nổi trội đó, ranitidin được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam và WHO [2],[38]

1.1.3 Cơ chế tác dụng

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của ranitidin

Các thụ thể histamin có mặt trên tế bào thành dạ dày thuộc nhóm H2 và

bị chẹn bởi các thuốc kháng histamin H2 Histamin đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các tế bào thành dạ dày, vì vậy các thuốc kháng histamin cũng làm giảm nhạy cảm với các chất hoạt hoá khác ví dụ như gastrin Thuốc kháng thụ thể H2 đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng là cimetidin ít khi gây ra các tác dụng không mong muốn (rối loạn thần kinh trung ương, ảnh hưởng đến nội tiết ở nam giới), tuy nhiên lại ức chế sự chuyển hoá qua gan của các thuốc khác Các thuốc ra đời sau như ranitidin, nizatidin hay famotidin có hiệu quả ở

kể bởi thức ăn hay các thuốc kháng acid

Hình 1.3 Các sản phẩm chuyển hóa trong cơ thể của ranitidin

Thời gian bán thải trung bình của ranitidin vào khoảng 2 giờ Ranitidin

ít chuyển hóa [18] và được đào thải qua thận chủ yếu dưới dạng tự do và một lượng nhỏ (10-35%) chuyển hóa qua gan thông qua cytochrom P450 Chất chuyển hóa chính là N-oxyd và còn một phần nhỏ S-oxyd, demethyl ranitidine Khi sử dụng dạng thuốc uống, sau 24 giờ, có 40% lượng ranitidin tự do và các chất chuyển hóa chính được thải qua đường nước tiểu

Dạng thuốc tiêm:

Ranitidin được hấp thu nhanh chóng sau khi tiêm Nồng độ tối đa trong huyết tương thường đạt được sau khoảng 15 phút Ranitidin được đào thải qua thận chủ yếu dưới dạng tự do và một lượng nhỏ dưới dạng các chất chuyển hóa

5

Chất chuyển hóa chính là N-oxyd, một phần nhỏ là S-oxyd và demethyl ranitidin Khi tiêm tĩnh mạch, sau 24 giờ, có 75% lượng ranitidin tự do và các chất chuyển hóa chính của nó được thải qua đường nước tiểu

1.1.5 Chỉ định

Ranitidin được dùng để điều trị loét tá tràng, loét dạ dày lành tính, loét sau phẫu thuật, bệnh trào ngược thực quản, hội chứng Zollinger - Ellison và dùng trong các trường hợp cần thiết giảm tiết dịch vị và giảm tiết acid như:

- Phòng chảy máu dạ dày - ruột, vì loét do stress ở người bệnh nặng

- Phòng chảy máu tái phát ở người bệnh đã bị loét dạ dày - tá tràng có xuất huyết

- Dự phòng trước khi gây mê toàn thân ở người bệnh có nguy cơ hít phải acid (hội chứng Mendelson) đặc biệt ở người bệnh mang thai đang chuyển dạ

Ranitidin còn được chỉ định dùng trong điều trị triệu chứng khó tiêu [1]

1.1.6 Các biệt dược trên thị trường

Biệt dược được biết đến nhiều nhất là Zantac® của GlaxoSmithKline (GSK) Năm 1978, GSK sở hữu bản quyền 17 năm của ranitidin, và sau đó 5 năm, FDA cấp phép cho lưu thông Zantac trên thị trường Năm 1989, Zantac chiếm 42% thị phần thế giới, với doanh thu trên 1 tỷ USD Năm 1994, doanh thu của Zantac là 3.6 tỷ USD với 2.1 tỷ USD [11] Sau năm 1995, GSK xin cấp thêm nhiều bảo hộ bản quyền khác cho sản phẩm chứa ranitidin [14],[24],[26],[31] ví dụ như Zantac 75®[14]

Sau khi hết bảo hộ, thị trường xuất hiện nhiều biệt dược khác như: Alquen®, Gastrolav®, Raniberl®, Ranidine®, Ranitine®, Sostril®, Toriol®, Ulcodin®, Zandid®, Zantic®,…[37][21]

6

Hình 1.4 Biệt dược Zantac với hoạt chất là ranitidin hydroclorid

Ngoài ra, trên thị trường cũng lưu hành nhiều biệt dược chứa ranitidin dạng phối hợp như: phối hợp Tritec® (ranitidin.HCl và bismuth citrat) [13],[18],[31]; Albis® (ranitidin.HCl, tripotassium bismuth dicitrat, sucralfat); Inbionetwitran® (ranitidin.HCl, Mg Al silicat, Mg oxid); Ramix®

(ranitidin.HCl, Mg aluminum hydrat, Mg oxid, Mg Al silicat); …

Dạng bào chế của các biệt dược chứa ranitidin thường gặp là dạng viên nén, dạng tiêm tĩnh mạch Tuy nhiên, ngày càng xuất hiện nhiều dạng bào chế khác như: viên nhai, viên giải phóng kéo dài, …

Không những xuất hiện trong các dạng bào chế khác nhau, kết hợp với các hoạt chất khác nhau, nhằm thực hiện chiến lược kéo dài bản quyền, thời gian bảo hộ sản phẩm, GSK còn đưa ra thị trường các sản phẩm có chứa các dạng thù hình form 1, form 2 [31]

7

Hầu hết các phương pháp mà chúng tôi tham khảo được đều tổng hợp ranitidin theo con đường này

- Tổng hợp nhánh ethendiamine rồi chuyển nhánh còn lại thành (dimethylamino)methyl

([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-Hướng đi này gặp nhiều khó khăn hơn do nhánh ([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamine kém bền, gây khó khăn trong việc thực hiện các phản ứng để tạo thành (dimethylamino)methyl ở vị trí số 5 của vòng furan

N-Hình 1.5 Sơ đồ các con đường tổng hợp ranitidin

1.2.1 Phương pháp tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow (1983)

J.W Clithrow và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp ranitidin được mô tả theo sơ đồ theo sơ đồ ở hình sau Như đã nói ở trên, phương pháp

8

này tổng hợp ranitidin bằng con đường thứ nhất: tổng hợp nhánh (dimethylamino)methyl trước, sau đó, tiến hành hoàn thiện dần nhánh N-([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin

J.W Clitherow và cộng sự tổng hợp ranitidin từ alcol furfurylic, sau đó cũng có một số tác giả áp dụng phương pháp này để tổng hợp ranitidin [11],[12],[36]

Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow

Trong quy trình tổng hợp này, J.W Clitherow và cộng sự tổng hợp ranitidin từ chất đầu là alcol furfurylic

Phương pháp tổng hợp này đi qua các giai đoạn như sau [11],[12],[36]:

- Khuấy trộn hỗn hợp alcol furfurylic, dung dịch formaldehyd 36% và dimethylamin ở nhiệt độ 0-5oC trong vòng 3 giờ và duy trì nhiệt độ này trong

16 giờ, thêm Na2CO3 khan, chiết bằng ethy acetat rồi cất thu hồi dung môi, sẽ

thu được alcol 5-(dimethylaminomethyl) furfurylic (3)

9

- Tiếp theo cho alcol 5-(dimethylaminomethyl)furfurylic (3) phản ứng

với cysteamin hydrocloric (2-aminoethanethiol) trong môi trường acid hydrocloric đậm đặc ở nhiệt độ thấp sẽ thu được sản phẩm là 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio) ethanamin (4) Thêm

Na2CO3 khan, sau đó, chiết bằng ether diethylic và cất thu hồi dung môi để thu

được (4)

- Hỗn hợp của 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio)

ethanamin (4) và N-methyl-1-methylthio-2-nitro-etheneamin được đun nóng ở

nhiệt độ cao trong 30 phút dưới áp suất cao Sản phẩm thu được được tách bằng sắc ký cột (silica/methanol:ammoniac), kết tinh lại bằng acetonitril [11]

1.2.2 Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của R M Strom (1997)

Tương tự như phương pháp ở mục 1.2.1., phương pháp này cũng sử dụng con đường thứ nhất: tổng hợp nhánh (dimethylamino)methyl trước, sau đó, tiến hành hoàn thiện dần nhánh N-([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin Tuy nhiên, thay vì sử dụng 2-aminoethanethiol và N-methyl-1-methylthio-2-nitro-etheneamin để hoàn thiện nhánh N-([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, tác giả sử dụng N-(2-mercaptoethyl)-N'-

methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (9)

Như mô tả trong Hình 1.7, quy trình được xuất phát từ

2-nitromethylen-thiazolidin (8) [33] Khi trộn 2-nitromethylen-2-nitromethylen-thiazolidin (8) và methylamin, sẽ tạo nên trạng thái cân bằng giữa (8) và N-(2-mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro- 1,1-ethendiamin (9) Nồng độ ở trạng thái cân bằng của (9) phụ thuộc nhiều

yếu tố, trong đó có nồng độ methylamin

Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp ranitidin của R M Strom

Sau khi thu được hỗn hợp cân bằng trên, cho tác dụng với dẫn chất của

5-[(dimethylamino)methyl]-furan (10) (10) có chứa nhóm L là một nhóm dễ

thay thế, L có thể là nhóm Cl -, Br -, mesylat, tosylat, benzenesulfonat,…

Cũng trong tài liệu này, nhóm tác giả đề xuất tỷ lệ thiazolidin : methylamin là 1:1 đến 1:8 và tối ưu là 1:2 đến 1:4

2-nitromethylen-11

Ngoài ra, methylamin có thể được thêm vào trong quá trình phản ứng đến tỷ lệ 1:20 Nhiệt độ được đề xuất là -10oC đến 50oC, phản ứng được tiến hành dưới áp suất thường, và nên được tiến hành trong môi trường khí trơ argon hoặc khí nitơ

Dung môi tiến hành phản ứng là các dung môi khan như: acetonitril, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, pentanol, octanol,… với acetonitrile được ưu tiên nhất, sau đó là isopropanol và methanol, ethanol

Đồng thời, dung môi có thể được siêu âm để đuổi oxy Tiếp đó, một lượng tương ứng từ 1:0,6 đến 1:1,5 của dẫn chất 5-[dimethylamino)methyl]-

furan (10) được sử dụng, với tỷ lệ (8):(10) là 1:0,9 đến 1:1,2 được ưu tiên hơn

và tỷ lệ tối ưu là 1:1,05

1.2.3 Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của Arne J Aasen (1998)

Khác với phương pháp của Robert Strom (đi từ dẫn chất của (dimethylaminomethyl) furan, với nhóm dimethylaminomethyl đã có sẵn), Arne Aasen đi từ dẫn chất của 5-(hydroxylmethyl) furan để chuyển nhóm hydroxylmethyl thành nhánh nhóm dimethylaminomethyl Đây là phương pháp tổng hợp ranitidin đi theo con đường thứ hai:

Alcol (6) được chuyển thành dạng aldehyd (7) bằng tác nhân MnO2, sau

đó, aldehyd trung gian (7) không cần phải tinh khiết hóa, được cho phản ứng

với (CH3)2NH / NaBH3CN Trong thí nghiệm này, Arne Aasen và cộng sự thu được ranitidin có độ tinh khiết trên 90% và chưa tối ưu hóa hiệu suất phản ứng [6]

12

Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo cải tiến của Arne Aasen

nghiệp

Hiện nay, trong công nghiệp, để tổng hợp alcol furfurylic (2) từ furfural

(1) bằng H2 với sự xuất hiện của xúc tác có thể được tiến phản ứng trong pha khí [7],[15],[20],[27] hoặc trong pha lỏng [16],[29],[27]

- Tổng hợp alcol furfurylic trong pha lỏng:

Phương pháp này thường được sử dụng trong sản xuất công nghiệp alcol furfurylic với quy mô nhỏ và vừa Phản ứng được tiến hành trong bình nén áp suất cao (10-20 MPa), nhiệt độ cao (100-160oC)

13

Nhiệt độ đóng vai trò quan trọng trong phản ứng này Nếu nhiệt độ phản ứng cao hơn 175oC có thể dẫn đến sự tạo thành sản phẩm của phản ứng trùng ngưng, ete hóa, methylfuran

Người ta sử dụng xúc tác Cu cromit để tránh sự tạo thành tetrahydrofururyl alcol Để tăng cường tính chọn lọc cho xúc tác Cu2Cr2O5 (Cu cromit), có thêm một lượng CaO vào hỗn hợp phản ứng [16],[17] để chống lại xúc tác acid của phản ứng trùng ngưng và ete hóa Ngoài ra, cân nhắc vấn đề môi trường và kinh tế của các xúc tác cromit, các xúc tác không chứa cromit được phát triển, như: xúc tác CuFe/Al2O3 hoặc Cu/Zno; Cu/MgO [10]

- Tổng hợp alcol furfurylic trong pha khí:

Phương pháp này được sử dụng khi sản xuất công nghiệp với quy mô lớn Phản ứng được tiến hành trong hệ thống tuần hoàn liên tục

Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp alcol furfurylic trong pha khí

Nhiệt độ của phản ứng được duy trì từ 120-140oC ở áp suất thường Ngoài xúc tác Cu cromit, để giảm sản phẩm phụ 2-methyllfuran, hệ xúc tác Cu cromit trên Na2O x SiO2 hoặc CaO x SiO2 được sử dụng

Sau phản ứng, chúng ta sẽ thu được một lớp alcol furfurylic không chứa dung môi với hiệu suất trên 90%

14

Phương pháp tiến hành trong pha khí có thể tiến hành ở áp suất thường, phản ứng tổng hợp được tiến hành tuần hoàn liên tục, chi phí thấp nên được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp Tuy nhiên, phương pháp này đòi hỏi tỷ

lệ H2/furfural cao, đồng thời, duy trì một lượng lớn H2 tuần hoàn trong hệ thống Đồng thời, mặc dù có yêu cầu cao hơn đối với xúc tác và kiểm soát nhiệt độ phản ứng, phương pháp tiến hành phản ứng trong pha lỏng yêu cầu trang thiết

bị đơn giản hơn, thu được alcol furfurylic tinh khiết hơn (99,6-99,9%) [16],[17]

15

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị

2.1.1 Hóa chất

Một số hóa chất sử dụng:

Bảng 2.1 Một số hóa chất sử dụng

STT Tên hóa chất Ghi chú

2

N-methyl-1-methylthio-2-nitro-ethenamin

Sigma - Aldrich

3 2-Aminoethanthiol Sigma - Aldrich

4 Dimethylamin (dd 38% trong nước) Sigma - Aldrich

5 Formaldehyd (dd 37% trong nước) Trung Quốc

6 Acid hydrocloric Trung Quốc

8 Ethanol tuyệt đối Trung Quốc

9 Diethyl Ether Trung Quốc

10 Na2SO4 khan Trung Quốc

14 Ethyl acetat Trung Quốc

17 Amoniac (dd NH4OH 28% trong nước) Trung Quốc

18 Amoni acetat Trung Quốc

16

2.1.2 Thiết bị

 Cốc có mỏ các dung tích (500 – 1000 ml); bình gạn có nút mài dung tích 500ml; bình ba cổ dung tích 250ml, 500ml; sinh hàn hồi lưu; các ống nghiệm, pipet định mức, pipet Pasteur, phễu lọc hút chân không Buchner, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cất quay, nhiệt kế…

 Sắc ký lớp mỏng được tiến hành trên bản mỏng silicagel Kieselgel 60

 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR) được ghi trên máy Bruker – AV500 tại phòng Phân tích cấu trúc – Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

 Phổ khối lượng (MS) được ghi trên máy LC-MSD-Trap XL tại phòng phân tích cấu trúc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

2.2 Phương pháp nghiên cứu

dễ dàng điều chế từ các nguồn nguyên liệu dư phẩm sau thu hoạch sẵn có tại Việt Nam

17

Chúng tôi đề xuất quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến như

mô tả trong sơ đồ dưới đây

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến

Quy trình tổng hợp được chia làm 5 giai đoạn, cụ thể như sau:

- Giai đoạn 1: tổng hợp alcol furfurylic (2)

- Giai đoạn 2: tổng hợp 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3)

- Giai đoạn 5: tổng hợp ranitidin hydroclorid

2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết và xác nhận cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được

2.2.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết

* Nhiệt độ nóng chảy: Đo bằng máy đo điểm chảy nhiệt điện (Electrothermal

digital), tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy của ranitidin hydroclorid tổng hợp được, so sánh với số liệu đã công bố (133-135oC)

* Sắc ký lớp mỏng: Dùng để theo dõi quá trình phản ứng, xác định thời điểm

kết thúc phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm sau khi tinh chế

- Sắc ký lớp mỏng được tiến hành trên bản mỏng silicagel 60 F254 tráng sẵn (Merck), hoạt hóa ở 110oC trong 30 phút Hệ dung môi tùy thuộc vào đặc điểm của từng chất Mẫu thử được hòa tan trong dung môi thích hợp Chấm khoảng 2 μl

- Để bản mỏng trong bình sắc ký đã bão hòa dung môi ở nhiệt độ phòng, cho dung môi chạy khoảng 8 cm

- Quan sát kết quả dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm

2.2.5.2 Xác nhận cấu trúc của các chất trung gian và ranitidin hydroclorid tổng hợp được

Tiến hành phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (13C-NMR) của các chất trung gian và ranitidin hydroclorid tổng hợp được

Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại được tiến hành ghi trên máy Perkin Elmer với kỹ thuật viên nén KBr (đối với chất rắn) hoặc bản mỏng KBr (đối với chất lỏng) trong

Máy LC-MSD-Trap XL (Agilent Technologies) hoạt động theo phương pháp ion hóa phun bụi điện tử (ESI) Máy có độ phân giải > 60000 Đặc điểm của loại phổ này là tùy theo phương thức bẫy ion (ESI (+) hoặc ESI (-)) mà ion ghi nhận được là dương hay âm

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ NMR được đo trên máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker AC-500

MHz, dung môi DMSO-d 6 Phổ 1H-NMR đo ở tần số 500MHz, phổ 13C-NMR

đo ở tần số 125MHz Độ dịch chuyển hóa học (δ, ppm) được tính theo chất chuẩn nội tetramethylsilan (TMS), nhiệt độ ghi phổ khoảng 300oK

Phổ 1H-NMR cung cấp các dữ liệu về tỷ lệ cường độ giữa các pic, độ bội

của từng pic, dạng vân phổ, từ đó xác định được hằng số tương tác ЈH-H, tương quan giữa các hằng số này để góp phần khẳng định khung cấu trúc, vị trí các nhóm thế Độ dịch chuyển hóa học của proton (δ1H) được lấy tới số thập phân thứ 2 (tần số đo 500MHz)

Phổ 13C-NMR cho biết số carbon có trong phân tử hợp chất, độ dịch chuyển hóa học và bậc của các carbon, từ đó cũng góp phần xác định cấu tạo của hợp chất cũng như vị trí các nhóm thế Độ dịch chuyển hóa học của carbon (δ13C) được lấy tới số thập phân thứ 2 (tần số đo 125MHz)

Trong phản ứng này, chúng tôi đã tiến hành khảo sát ảnh hưởng của nhiệt

độ phản ứng và tỷ lệ mol của các hợp phần tham gia phản ứng là furfural/NaBH4

tới hiệu suất của phản ứng khử hóa Kết quả khảo sát cụ thể như sau:

cụ phản ứng Vừa khuấy, vừa nhỏ từ từ dung dịch NaBH4/NaOH trên phễu nhỏ giọt vào bình phản ứng, trong quá trình nhỏ, sử dụng đá, nước đá để đảm bảo duy trì nhiệt độ hỗn hợp phản ứng lần lượt là 0-5oC, 10oC, 20oC, nhiệt độ phòng Quá trình nhỏ dung dịch NaBH4/NaOH vào bình phản ứng mất khoảng 5 – 6 phút Sau khi thêm xong NaBH4, bỏ bát nước đá ra ngoài, tiếp tục khuấy thêm

10 phút Kết thức phản ứng, trung hòa hỗn hợp phản ứng với HCl Sau đó chuyển hỗn hợp phản ứng sang bình gạn, gạn lấy lớp hữu cơ có màu vàng ngà

ở lớp trên, rửa hai lần mỗi lần 5ml dung dịch NaCl bão hòa Làm khan bằng

Na2SO4 Lọc, cất quay để thu sản phẩm alcol furfurylic

Hiệu suất phản ứng được được thể hiện ở bảng sau

Bảng 3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của

phản ứng điều chế alcol furfurylic (2)

TT Nhiệt độ (oC) Khối lượng

22

Hình 3.2 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp (2)

theo nhiệt độ

Nhận xét: Nhiệt độ phản ứng càng tăng, hiệu suất phản ứng điều chế

alcol furfurylic (2) càng giảm Nhiệt độ thích hợp để tiến hành phản ứng tổng hợp alcol furfurylic (2) là 0-5oC

3.1.1.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng tới hiệu suất của phản ứng điều chế alcol furfurylic (2)

Cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100ml, 8,5 ml furfural mới cất (d = 1,16; 0,1mol), làm lạnh bình phản ứng bằng nước đá Hòa tan một lượng tương ứng lần lượt 0,95g, 1,89g, 2,84g, 3,78g, 4,73g NaBH4 (tỷ lệ Furfural:NaBH4 lần lượt

là 1:0,25; 1:0,5; 1:0,75; 1:1,0; 1:1,25) trong 10ml dung dịch NaOH 1M, rồi chuyển sang bình nhỏ giọt Lắp bộ dụng cụ phản ứng Vừa khuấy, vừa nhỏ từ

từ dung dịch NaBH4/NaOH trên phễu nhỏ giọt vào bình phản ứng, trong quá trình nhỏ, sử dụng nước đá để đảm bảo duy trì nhiệt độ hỗn hợp phản ứng là 0-

5oC Quá trình nhỏ dung dịch NaBH4/NaOH vào bình phản ứng mất khoảng 5 – 6 phút Sau khi thêm xong NaBH4, bỏ bát nước đá ra ngoài, tiếp tục khuấy

23

thêm 10 phút Kết thức phản ứng, trung hòa hỗn hợp phản ứng với HCl Sau đó chuyển hỗn hợp phản ứng sang bình gạn, gạn lấy lớp hữu cơ có màu vàng ngà

ở lớp trên, rửa hai lần mỗi lần 5ml dung dịch NaCl bão hòa Làm khan bằng

Na2SO4 Lọc, cất quay để thu sản phẩm alcol furfurylic

Hiệu suất phản ứng được thể hiện ở bảng sau

Bảng 3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng tới hiệu suất của phản ứng điều chế alcol furfurylic (2)

TT Tỷ lệ

furfural : NaBH 4

Khối lượng sản phẩm (g)

Hình 3.3 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp

chất (2) theo tỷ lệ furfural : NaBH 4

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

24

Nhận xét: Tăng tỷ lệ NaBH4 tham gia phản ứng, hiệu suất phản ứng tăng, tuy nhiên, từ tỷ lệ 1:1,0, khi tăng tỷ lệ NaBH4, hiệu suất phản ứng tăng không đáng kể Tỷ lệ furfural : NaBH4 thích hợp là 1,0 : 1,0

Sau khi xác định được thông số nhiệt độ và tỷ lệ mol thích hợp của phản

ứng điều chế alcol furfurylic (2) từ furfural Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp chất 2 theo quy trình sau:

Tiến hành phản ứng: cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100ml, 8,5 ml

furfural mới cất (d = 1,16; 0,1mol), làm lạnh bình phản ứng bằng nước đá Hòa tan 3,78g NaBH4 (0,1mol) trong 10ml dung dịch NaOH 1M, rồi chuyển sang bình nhỏ giọt Lắp bộ dụng cụ phản ứng Vừa khuấy, vừa nhỏ từ từ dung dịch NaBH4/NaOH trên phễu nhỏ giọt vào bình phản ứng Sử dụng nước đá để duy trì nhiệt độ ở mức 0-5oC Quá trình nhỏ dung dịch NaBH4/NaOH vào bình phản ứng mất khoảng 5 - 6phút Sau khi thêm xong NaBH4, bỏ bát nước đá ra ngoài, tiếp tục khuấy thêm 10 phút

Xử lý hỗn hợp phản ứng: kết thức phản ứng, trung hòa hỗn hợp phản ứng

với HCl Sau đó chuyển hỗn hợp phản ứng sang bình gạn, gạn lấy lớp hữu cơ

có màu vàng ngà ở lớp trên, rửa hai lần mỗi lần 5ml dung dịch NaCl bão hòa Làm khan bằng Na2SO4 Lọc, cất quay để thu sản phẩm alcol furfuryl là chất lỏng trong suốt, màu hơi vàng Có nhiệt độ sôi ở 170oC

Hiệu suất: 86% Nhiệt độ sôi: 170oC

3.1.2 Tổng hợp 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3)

Phản ứng aminomethyl hóa alcol furfurylic để điều chế chất 3, về bản

chất đây là phản ứng Mannich, một phản ứng đa thành tố mà nhóm nghiên cứu

đã có kinh nghiệm thực nghiệm đối với rất nhiều dãy chất nhưng chủ yếu là các phản ứng Mannich theo kiểu N-aminomethyl hóa (hợp phần có nguyên tử hydro

25

linh động là hydro của nhóm - NH) Trong phản ứng này là phản ứng Mannich theo kiểu C-aminomethyl hóa (hợp phần có nguyên tử hydro linh động là hydro của C5-H)

Các hợp phần tham gia phản ứng trong phản ứng nay gồm có: dimethylamin (CH3)2NH là một amin bậc hai no mạch thẳng, có lực base mạnh,

có tính ái nhân cao, có khả năng tham gia phản ứng tạo cation aminomethyl dễ dàng; formaldehyd (HCHO) cũng là một aldehyd đầu dãy có khả năng tham gia phản ứng cộng hợp ái nhân tốt do nhóm >C=O không bị cản trở không gian, không bị ảnh hưởng của hiệu ứng +I bởi gốc R như các đồng đẳng khác có số carbon lớn hơn; Hợp phần chứa nguyên tử hydro linh động là alcol fururylic cũng có nguyên tử hydro của C5-H tương đối linh động Vì vậy, phản ứng này không cần thiết phải sử dụng xúc tác mà vẫn xảy ra tương đối dễ dàng

Chúng tôi đã tiến hành khảo sát các yếu tố có thể ảnh hưởng tới hiệu suất của phản ứng như nhiệt độ phản ứng, dung môi phản ứng

Kết quả khảo sát cụ thể như sau:

3.1.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của phản ứng Mannich tổng hợp chất 3

Cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100ml, 1,75ml alcol fururylic (0,02mol)

và 10ml ethanol Lắp bộ dụng cụ phản ứng Khuấy đều hỗn hợp trên, vừa khuấy vừa thêm từ từ 1,6ml formol (0,02mol), thêm tiếp 2,0ml dimethylamin (0,02mol ) Khuấy đều và đun cách thủy trong 2 giờ, duy trì nhiệt độ phản ứng lần lượt là 50oC, 70oC, nhiệt độ hồi lưu Kết thúc phản ứng, chuyển hỗn hợp phản ứng sang bình gạn, gạn lấy lớp hữu cơ có màu vàng ngà ở lớp trên, rửa hai lần mỗi lần 5ml dung dịch NaCl bão hòa Làm khan bằng Na2SO4 Lọc Dịch lọc đem cất quay thu được sản phẩm 5-(dimethylamino)furan-2-

yl]methanol (3) là chất lỏng trong suốt, màu vàng nhạt

26

Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết: bằng SKLM với hệ DMKT là MeOH: dd

NH4OH 28% (79:1; v/v) cho một vết rõ, gọn dưới ánh sáng đèn tử ngoại, Rf = 0,38

Hiệu suất phản ứng được thể hiện trong bảng sau

Bảng 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của

3 Nhiệt độ hồi lưu 2,27 73

Hình 3.4 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp (3) theo nhiệt độ

Nhận xét: Nhiệt độ hỗn hợp phản ứng tăng, hiệu suất phản ứng tổng hợp

(3) cũng tăng lên và nhiệt độ thích hợp tiến hành phản ứng là nhiệt độ hồi lưu

0 10 20 30 40 50 60 70 80

27

3.1.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của dung môi phản ứng tới hiệu suất của phản ứng Mannich tổng hợp chất 3

Cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100ml, 1,75ml alcol fururylic (0,02mol)

và 10ml dung môi, dung môi lần lượt là isopropanol, methanol, ethanol Lắp

bộ dụng cụ phản ứng Khuấy đều hỗn hợp trên, vừa khuấy vừa thêm từ từ 1,6ml formol (0,02mol), thêm tiếp 2,0ml dimethylamin (0,02mol ) Khuấy đều và đun hồi lưu, cách thủy trong 2 giờ Kết thúc phản ứng, chuyển hỗn hợp phản ứng sang bình gạn, gạn lấy lớp hữu cơ có màu vàng ngà ở lớp trên, rửa hai lần mỗi lần 5ml dung dịch NaCl bão hòa Làm khan bằng Na2SO4 Lọc Dịch lọc đem

cất quay thu được sản phẩm 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3) là chất

lỏng trong suốt, màu vàng nhạt

Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết: bằng SKLM với hệ DMKT là MeOH: dd

NH4OH 28% trong nước (79:1; v/v) cho một vết rõ, gọn dưới ánh sáng đèn tử ngoại, Rf = 0,38

Hiệu suất phản ứng được thể hiện trong bảng sau

Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất của

28

Hình 3.5 Biểu đồ biễu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp

chất (3) theo dung môi phản ứng

Nhận xét: Hiệu suất khi sử dụng dung môi ethanol và methanol cao hơn

khi sử dụng dung môi isopropanol Dung môi thích hợp tiến hành phản ứng là ethanol

Từ kết quả khảo sát xác định được các thông số nhiệt độ, dung môi phản ứng và sử dụng tỷ lệ mol thích hợp theo tài liệu tham khảo [11],[11] của phản

ứng tổng hợp 3 Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp chất 3 theo quy trình sau:

Tiến hành phản ứng: cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100ml, 1,75ml

alcol fururylic (0,02mol) và 10ml ethanol Lắp bộ dụng cụ phản ứng Khuấy đều hỗn hợp trên, vừa khuấy vừa thêm từ từ 1,6ml formol (0,02mol), thêm tiếp 2,0ml dimethylamin (0,02mol ) Khuấy đều và đun hồi lưu, cách thủy trong 2 giờ

Xử lý hỗn hợp phản ứng: kết thúc phản ứng, chuyển hỗn hợp phản ứng

sang bình gạn, gạn lấy lớp hữu cơ có màu vàng ngà ở lớp trên, rửa hai lần mỗi

0 10 20 30 40 50 60 70 80

29

lần 5ml dung dịch NaCl bão hòa Làm khan bằng Na2SO4 Lọc Dịch lọc đem

cất quay thu được 2,28g sản phẩm 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3)

là chất lỏng trong suốt, màu vàng nhạt

Hiệu suất: 74%

Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết: bằng SKLM với hệ DMKT là MeOH: dd

NH4OH 28% (79:1; v/v) cho một vết rõ, gọn dưới ánh sáng đèn tử ngoại, Rf = 0,38

3.1.3 Tổng hợp 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio- ethanamin (4)

Giai đoạn tổng hợp này, theo công bố của tài liệu [10, 11] phản ứng tổng hợp chất 4 được thực hiện bằng cách cho alcol 5-

(dimethylaminomethyl)furfurylic (3) phản ứng với 2-aminoethanethiol trong môi trường acid hydroclorid đậm đặc ở nhiệt độ thấp sẽ thu được sản phẩm 4

Đây là phản ứng thế ái nhân đơn giản trong môi trường acid, đồng thời cũng đã

có rất nhiều tài liệu công bố về kết quả khảo sát của phản ứng này Vì vậy, ở giai đoạn này kết hợp với tài liệu [37], chúng tôi chỉ khảo sát tỷ lệ các chất của

phản ứng điều chế chất 4 như sau:

Tiến hành phản ứng: cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100 ml lần lượt

0,39g; 0,58g; 0,77g; 1,16g 2-aminoethanthiol (0,005mol; 0,0075mol; 0,01mol;

0,0125mol tương ứng tỷ lệ (3):2-aminoethanthiol là 1:0,5; 1:0,75; 1:1; 1:1,25)

và 15ml HCl 10%, sau đó làm lạnh bình phản ứng bằng nước đá Khuấy đều

hỗn hợp phản ứng, nhỏ từ từ 1,5g chất (3) (0,01mol) vào hỗn hợp trên, duy trì

nhiệt độ hỗn hợp phản ứng

Xử lý hỗn hợp phản ứng: kết thúc phản ứng, làm lạnh, trung hòa hỗn hợp

phản ứng bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa Chuyển hỗn hợp phản ứng sang bình gạn, chiết 2 lần mỗi lần 10ml CH2Cl2, gộp dịch chiết và rửa hai lần mỗi

30

lần 5ml dung dịch NaCl bão hòa Làm khan bằng Na2SO4 Lọc Cất quay loại

dung môi để thu được sản phẩm (4) là chất lỏng trong suốt, màu vàng tươi

Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết: bằng SKLM với hệ dung môi MeOH: NH3

(79:1) cho một vết rõ, gọn dưới ánh sáng đèn tử ngoại, Rf = 0,42

Hiệu suất phản ứng được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng tới hiệu suất phản ứng tổng hợp (4)

TT Tỷ lệ

(3):2-aminoethanthiol

Khối lượng sản phẩm (g)

Hình 3.6 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp

chất (4) theo tỷ lệ các chất tham gia phản ứng

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Theo quy trình tổng hợp ranitidin của J.W Clithrow và cộng sự đề xuất

ở giai đoạn tổng hợp ranitidin từ

2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio) ethanamin (4) và N-methyl-1-methylthio-2-nitro-ethenamin

được đun nóng ở nhiệt độ 100-120oC trong 30 phút dưới áp suất cao Sản phẩm thu được được tách bằng sắc ký cột (silica/methanol:ammonia), kết tinh lại bằng acetonitril

Căn cứ vào điều kiện thực nghiệm tại bộ môn, kết hợp với tham khảo tài liệu [6],[23] chúng tôi đã thực hiện cải tiến quy trình tiến hành phản ứng điều chế ranitidin và xử lý hỗn hợp sau phản ứng như sau:

- Tiến hành phản ứng: cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 250 ml 0,74g

1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylen (0,005mol) và 30ml nước cất, khuấy

đều tạo thành hỗn dịch đồng nhất Sau đó nhỏ từ từ dung dịch 1,07g chất 4

(0,005mol) trong 60ml nước cất vào hỗn hợp trên Sau khi thêm hết dung dịch

chất 4 hỗn hợp phản ứng có màu vàng tươi Đun nóng hỗn hợp trên cách thủy

ở nhiệt độ 55oC, trong 12 giờ

- Xử lý hỗn hợp phản ứng: sau khi kết thúc phản ứng, đổ sang bình gạn

dung tích 250ml, thêm vào hỗn hợp phản ứng 90ml dd NaCl bão hòa, lắc đều Chiết sản phẩm 3 lần với CHCl3 mỗi lần 20ml Gộp dịch chiết thu được và làm khan với Na2SO4 Cất quay loại dung môi thu được ranitidin thô ở dạng dầu màu vàng sậm Tinh chế bằng methanol, xử lý màu với than hoạt tính, thu được 1,58g sản phẩm tinh thể màu vàng ngà, nhiệt độ nóng chảy 69-70oC

Hiệu suất: 89%

32

Nhiệt độ nóng chảy: 68 - 70 oC

Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết: bằng SKLM với hệ DMKT là MeOH: dd

amoniacetat 2M (79:1; v/v) cho một vết rõ, gọn dưới ánh sáng đèn tử ngoại, Rf

= 0,52

3.1.4.2 Điều chế ranitidin hydroclorid

Tham khảo quy trình điều chế ranitidin hydroclorid của J.W Clithrow

và cộng sự [12], chúng tôi thấy các phương pháp này tương đối phức tạp sử dụng nhiều dung môi hữu cơ đắt tiền hoặc áp dụng các điều kiện phản ứng phức tạp khó triển khai khi tiến hành quy mô lớn, phương pháp tinh chế sử dụng là phương pháp sắc ký cột Vì vậy, chúng tôi đã cải tiến việc thực hiện phản ứng điều chế ranitidin monohydroclorid bằng cách tiến hành phản ứng của ranitidin với HCl trong dung môi ethanol ở nhiệt độ thấp, pH trong khoảng 4,5 - 6,0 để giảm thiểu phản ứng tạo thành dihydroclorid Vì chế phẩm dược dụng sử dụng

là ranitidin monohydroclorid

Trong bình cầu 3 cổ, khuấy trộn hỗn hợp của 1,0g ranitidin (0,003mol) trong 10ml ethanol khan Làm lạnh bình phản ứng với nước đá Thêm từ từ dung dịch HCl 38% trong ethanol vào hỗn hợp trên vừa thêm vừa khuấy trộn cho tới khi hỗn hợp đạt pH = 5,0 (khoảng 0,35ml)

Tiếp theo thêm vào hỗn hợp trên 10ml ethyl acetat, khuấy trộn hỗn hợp

ở 0oC, sau 15 phút hỗn hợp bắt đầu xuất hiện huyền phù đục mờ, duy trì nhiệt

độ hỗn hợp ở 0oC trong vòng 12 giờ Xuất hiện kết tủa màu trắng Lọc loại dung môi Thu được tủa thô màu vàng ngà Tinh chế lại bằng ethanol tuyệt đối Thu được 0,82g sản phẩm ranitidin hydroclorid Tinh thể mà vàng ngà

Hiệu suất đạt 75%

Nhiệt độ nóng chảy: 133 - 135oC