Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐOÀN MINH SANG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANITIDIN HYDROCLORID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐOÀN MINH SANG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANITIDIN HYDROCLORID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, cho phép bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải - Trưởng môn Hóa Hữu Trường đại học Dược Hà Nội người tận tình hướng dẫn, bảo, giúp đỡ tạo điều kiện để hoàn thiện luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Hóa Hữu tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện để thuận lợi hoàn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn đồng nghiệp Phòng Quản lý sinh viên giúp đỡ, san sẻ công việc để hoàn thành khóa học Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè người thân yêu thương, động viên, khích lệ, chia sẻ với lúc khó khăn sống trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, tháng năm 2015 Học viên Đoàn Minh Sang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ranitidin 1.1.1 Đặc điểm chung 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Cơ chế tác dụng 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Các biệt dược thị trường 1.2 Các phương pháp tổng hợp ranitidin 1.2.1 Phương pháp tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow (1983) 1.2.2 Tổng hợp ranitidin theo phương pháp R M Strom (1997) 1.2.3 Tổng hợp ranitidin theo phương pháp Arne J Aasen (1998) 11 1.2.4 Phương pháp tổng hợp alcol furfurylic từ furfural công nghiệp 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1 Hóa chất 15 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Phương pháp tổng hợp ranitidin 16 2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết xác nhận cấu trúc sản phẩm tổng hợp 18 CHƯƠNG KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 20 3.1 Tổng hợp hóa học 20 3.1.1 Tổng hợp alcol furfurylic (2) 20 3.1.2 Tổng hợp 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3) 24 3.1.3 Tổng hợp 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thioethanamin (4) 29 3.1.4 Tổng hợp ranitidin hydroclorid 31 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết xác nhận cấu trúc sản phẩm tổng hợp 37 3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết 37 3.2.2 Xác nhận cấu trúc sản phẩm trung gian ranitidin tổng hợp 38 CHƯƠNG BÀN LUẬN 43 4.1 Bàn luận tổng hợp hóa học 43 4.2 Về xác định cấu trúc 48 4.2.1 Về phổ hồng ngoại (IR) 48 4.2.2 Về phổ khối lượng (MS): 49 4.2.3 Về phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) 50 4.2.4 Về dạng thù hình hỗ biến sản phẩm ranitindin hydroclorid 51 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử dd Dung dịch DMKT Dung môi khai triển DMSO Dimethylsulfoxid EtOH Ethanol IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) KLPT Khối lượng phân tử MeOH Methanol Me Methyl MS Mass spectroscopy (Phổ khối) NMR Nuclear magnetic resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) Ran Ranitidin Ran HCl Ranitidin hydroclorid SKLM Sắc ký lớp mỏng DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Một số hóa chất sử dụng 15 Bảng 3.1 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng điều chế alcol furfurylic (2) 21 Bảng 3.2 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol chất tham gia phản ứng tới hiệu suất phản ứng điều chế alcol furfurylic (2) 23 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng Mannich tổng hợp chất (3) 26 Bảng 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi tới hiệu suất phản ứng Mannich tổng hợp chất (3) 27 Bảng 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất tham gia phản ứng tới hiệu suất phản ứng tổng hợp (4) 30 Bảng 3.6 Kết tổng hợp chất trung gian ranitidin, ranitidin hydroclorid 34 Bảng 3.7 Kết sắc ký lớp mỏng 38 Bảng 3.8 Số liệu phân tích phổ IR chất 39 Bảng 3.9 Số liệu phân tích phổ khối lượng chất 40 Bảng 3.10 Số liệu phân tích phổ 1H-NMR 41 Bảng 3.11 Số liệu phân tích phổ 13C-NMR 41 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Công thức cấu tạo ranitidin Hình 1.2 Cơ chế tác dụng ranitidin Hình 1.3 Các sản phẩm chuyển hóa thể ranitidin Hình 1.4 Biệt dược Zantac với hoạt chất ranitidin hydroclorid Hình 1.5 Sơ đồ đường tổng hợp ranitidin Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp ranitidin R M Strom 10 Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo cải tiến Arne Aasen 12 Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp alcol furfurylic pha khí 13 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến 17 Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid từ furfural 20 Hình 3.2 Biểu đồ biểu diễn thay đổi hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (2) theo nhiệt độ 22 Hình 3.3 Biểu đồ biểu diễn thay đổi hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (2) theo tỷ lệ furfural : NaBH4 23 Hình 3.4 Biểu đồ biểu diễn thay đổi hiệu suất phản ứng tổng hợp (3) theo nhiệt độ 26 Hình 3.5 Biểu đồ biễu diễn thay đổi hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (3) theo dung môi phản ứng 28 Hình 3.6 Biểu đồ biểu diễn thay đổi hiệu suất phản ứng tổng hợp chất (4) theo tỷ lệ chất tham gia phản ứng 30 Hình 4.1 Các đồng phân hỗ biến có ranitidin 52 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh viêm loét dày – tá tràng bệnh phổ biến, vấn đề thời y học nước ta giới Hàng năm bệnh loét dày – tá tràng ảnh hưởng đến gần triệu người giới [4], Tỷ lệ viêm loét dày – tá tràng ổn định nước Tây Âu vài thập kỉ báo cáo tỷ lệ mắc hàng năm – 11 100.000 người [4],[8] Ở miền Bắc Việt Nam, tỷ lệ ước tính 5- 7% dân số Tỷ lệ biến chứng gặp phải 10 - 20% bệnh nhân có -14% bệnh nhân loét dày - tá tràng tiến triển thành thủng dày gây đe dọa tính mạng dẫn đến tử vong [8], bệnh cần phát kịp thời xử trí cách Nhóm thuốc ức chế thụ thể H2 nhóm thuốc sử dụng điều trị loét dày - tá tràng có tác dụng giảm tiết HCl vào lòng dày Các thuốc thuộc nhóm ức chế thụ thể H2 thường sử dụng điều trị cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin Khác với cimetidin, ranitidin không bị chuyển hóa nhiều bị tương tác với thuốc khác [1] Do vậy, điều trị sử dụng ranitidin ảnh hưởng đến tác dụng thuốc dùng đồng thời Furfural thu từ pentozan, có lõi ngô, lõi bắp cải, vỏ hạt hướng dương, trấu, rơm, rạ thuộc họ lúa Nguồn nguyên liệu nước ta dồi nghiên cứu sản xuất quy mô công nghiệp [3] Nhằm hạ giá thành sản xuất chủ động việc sản xuất cung ứng ranitidin từ nguồn nguyên liệu furfural, thực đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid” với mục tiêu sau: - Xây dựng quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm - Tổng hợp ranitidin hydroclorid CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ranitidin 1.1.1 Đặc điểm chung Ranitidin: - Tên khoa học: N-{2-[({5-[(Dimethylamino)methyl]-2- furanyl}methyl) thiol]ethyl}-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin - Công thức phân tử: C13H22N4O3S - Công thức cấu tạo: Hình 1.1 Công thức cấu tạo ranitidin - Khối lượng phân tử: 314,40 đvC - Nhiệt độ nóng chảy: 69-70oC [9][34][36] Ranitidin hydroclorid: - Công thức phân tử: C13H22N4O3S.HCl - Khối lượng phân tử: 350,86 đvC - Nhiệt độ nóng chảy: 133 – 135oC [34][35] 1.1.2 Tác dụng dược lý Ranitidin thuốc thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin hệ thứ hai [1],[2], có khả làm giảm 90% acid dịch vị tiết sau uống liều điều trị,có tác dụng làm liền nhanh vết loét dày tá tràng, ngăn chặn bệnh tái phát Hơn nữa, chúng có vai trò quan trọng kiểm soát hội chứng Zollinger - Ellison trạng thái tăng tiết dịch vị mức [1] Ranitidin ức chế cạnh tranh với histamin thụ thể H2 tế bào vách, làm giảm lượng acid dịch vị tiết ngày đêm, tình trạng bị kích 29 Peters F (1978), “Method for the reduction of furfural and furan derivatives”, U.S patent US1906873 30 Price B J et al (1995), “Aminoalkyl furan derivatives”, U.S patent US4128658 31 Roy J (2011), An Introduction to Pharmaceutical Sciences: Production, Chemistry, Techniques and Technology, Biohealthcare Publishing, pp.280-287 32 Silverstein R.M., Webster F.X., David J.K (2005), Spectrometric identification of Organic compounds 7th edition, John Wiley & sons 33 Strom R.M (1997), “Processes for preparing ranitidin.” U.S patent US5672724, issued Sep 30, 1997 34 Urszula Lipnicka et al (2002), “A new method for synthesis of ranitidine”, Drug Synthesis, Acta Poloniae Pharmaceutica, Drug reseach, Polish Pharmaceutical Society, Vol 59, No.2, pp 121-125 35 USP 29 (2006), The United States Pharmacopeia, The United States Pharmacopeial convention, Inc., vol 30(6), p.2033 36 Vardanyan R., Hruby V (2006), Synthesis of Essential Drugs, Elsevier, pp.232 37 Vereshchagin L.I et al., (1967), “Synthesis of dialkylaminomethyl furfurals”, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.3, pp.12-13 38 WHO (2015), WHO Model Lists of Essential Medicines, pp.32 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại chất Phụ lục 2: Phổ khối chất Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại chất Phụ lục 4: Phổ khối chất Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại chất Phụ lục 6: Phổ khối chất Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR chất Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR chất Phụ lục 9: Phổ hồng ngoại ranitidin Phụ lục 10: Phổ khối ranitidin Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR ranitidin Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR ranitidin Phụ lục 13: Phổ hồng ngoại ranitidin hydroclorid Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại chất Phụ lục 2: Phổ khối chất Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại chất Phụ lục 4: Phổ khối chất Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại chất Phụ lục 6: Phổ khối chất Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR chất Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR chất Phụ lục 9: Phổ hồng ngoại Ranitidin Phụ lục 10: Phổ khối Ranitidin Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR Ranitidin Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR Ranitidin Phụ lục 13: Phổ hồng ngoại Ranitidin hydroclorid [...]... có tại Việt Nam 16 Chúng tôi đề xuất quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến như mô tả trong sơ đồ dưới đây Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến Quy trình tổng hợp được chia làm 5 giai đoạn, cụ thể như sau: - Giai đoạn 1: tổng hợp alcol furfurylic (2) - Giai đoạn 2: tổng hợp 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3) 17 - Giai đoạn 3: tổng hợp 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)... nghệ Việt Nam 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp tổng hợp ranitidin Sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ thông thường để tổng hợp các chất trong gian và sản phẩm cuối, cụ thể: Căn cứ vào các phương pháp đã được trình bày trong mục 1.2, tham khảo quy trình tổng hợp ranitidin theo phương pháp của J.W Clithrow, chúng tôi lựa chọn con đường tổng hợp ranitidin hydroclorid từ furfural, là một... Clitherow và cộng sự tổng hợp ranitidin từ alcol furfurylic, sau đó cũng có một số tác giả áp dụng phương pháp này để tổng hợp ranitidin [11],[12],[36] Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow Trong quy trình tổng hợp này, J.W Clitherow và cộng sự tổng hợp ranitidin từ chất đầu là alcol furfurylic Phương pháp tổng hợp này đi qua các giai đoạn như sau [11],[12],[36]: - Khuấy trộn hỗn hợp alcol furfurylic,... (dimethylamino)methyl ở vị trí số 5 của vòng furan Hình 1.5 Sơ đồ các con đường tổng hợp ranitidin 1.2.1 Phương pháp tổng hợp ranitidin theo J.W Clitherow (1983) J.W Clithrow và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp ranitidin được mô tả theo sơ đồ theo sơ đồ ở hình sau Như đã nói ở trên, phương pháp 7 này tổng hợp ranitidin bằng con đường thứ nhất: tổng hợp nhánh (dimethylamino)methyl trước, sau đó, tiến hành hoàn... dạng bào chế khác nhau, kết hợp với các hoạt chất khác nhau, nhằm thực hiện chiến lược kéo dài bản quy n, thời gian bảo hộ sản phẩm, GSK còn đưa ra thị trường các sản phẩm có chứa các dạng thù hình form 1, form 2 [31] 1.2 Các phương pháp tổng hợp ranitidin Có nhiều phương pháp để tổng hợp ranitidin và có thể chia thành hai hướng chính sau [6],[11],[12],[22],[23],[33]: - Tổng hợp nhánh (dimethylamino)methyl... đoạn 4: tổng hợp ranitidin N-(2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan2-yl)methyl)thio)ethyl)-N-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin - Giai đoạn 5: tổng hợp ranitidin hydroclorid 2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết và xác nhận cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được 2.2.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết * Nhiệt độ nóng chảy: Đo bằng máy đo điểm chảy nhiệt điện (Electrothermal digital), tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy của ranitidin. .. trong phân tử hợp chất, độ dịch 13 chuyển hóa học và bậc của các carbon, từ đó cũng góp phần xác định cấu tạo của hợp chất cũng như vị trí các nhóm thế Độ dịch chuyển hóa học của carbon (δ13C) được lấy tới số thập phân thứ 2 (tần số đo 125MHz) 19 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 3.1 Tổng hợp hóa học Chúng tôi tiến hành tổng hợp ranitidin hydroclorid từ nguyên liệu đầu là furfural theo sơ đồ tổng hợp dưới đây:... với (CH3)2NH / NaBH3CN Trong thí nghiệm này, Arne Aasen và cộng sự thu được ranitidin có độ tinh khiết trên 90% và chưa tối ưu hóa hiệu suất phản ứng [6] 11 Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo cải tiến của Arne Aasen 1.2.4 Phương pháp tổng hợp alcol furfurylic từ furfural trong công nghiệp Hiện nay, trong công nghiệp, để tổng hợp alcol furfurylic (2) từ furfural (1) bằng H2 với sự xuất hiện của xúc... Mannich tổng hợp chất (3) TT Nhiệt độ (oC) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 1 50 1,85 60 2 70 2,14 69 3 Nhiệt độ hồi lưu 2,27 73 80 70 Hiệu suất (%) 60 50 40 30 20 10 0 50oC 70oC Nhiệt độ hồi lưu Nhiệt độ Hình 3.4 Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp (3) theo nhiệt độ Nhận xét: Nhiệt độ hỗn hợp phản ứng tăng, hiệu suất phản ứng tổng hợp (3) cũng tăng lên và nhiệt độ thích hợp. .. môi ethanol và methanol cao hơn khi sử dụng dung môi isopropanol Dung môi thích hợp tiến hành phản ứng là ethanol Từ kết quả khảo sát xác định được các thông số nhiệt độ, dung môi phản ứng và sử dụng tỷ lệ mol thích hợp theo tài liệu tham khảo [11],[11] của phản ứng tổng hợp 3 Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp chất 3 theo quy trình sau: Tiến hành phản ứng: cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 100ml, 1,75ml alcol ... tổng hợp ranitidin hydroclorid với mục tiêu sau: - Xây dựng quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm - Tổng hợp ranitidin hydroclorid CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ranitidin. .. xuất quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến mô tả sơ đồ Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến Quy trình tổng hợp chia làm giai đoạn, cụ thể sau: - Giai đoạn 1: tổng hợp. .. 3.1 Tổng hợp hóa học Chúng tiến hành tổng hợp ranitidin hydroclorid từ nguyên liệu đầu furfural theo sơ đồ tổng hợp đây: Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid từ furfural 3.1.1 Tổng hợp