NGHIÊN cứu xây DỰNG QUY TRÌNH TỔNG hợp MAFENID ACETAT từ ALCOL BENZYLIC

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp N-benzylacetamid Để có nguyên liệu N-benzylacetamid 2 cho phản ứng tạo mafenid base, có thể tổng hợp nguyên liệu này bằng phản ứng Ritter từ alcol benzylic 1A và acet

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

Người hướng dẫn: 1 PGS.TS Nguyễn Đình Luyện

2.ThS Nguyễn Văn Giang

HÀ NỘI-2016

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình thực hiện đề tài tại phòng thực tập tổng hợp hóa dược trường Đại học Dược Hà Nội tôi đã nhận được sự giúp đỡ, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất của các thầy cô trong bộ môn Tổng

hợp hóa dược Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến thầy PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, ThS Nguyễn Văn Giang đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và

giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn thầy TS Nguyễn Văn Hải, CN Phan Tiến Thành đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất về sử dụng máy móc thí

nghiệm, dụng cụ, hóa chất trong phòng thí nghiệm tổng hợp hóa dược cho tôi

Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi và cơ quan tôi

đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn tốt nghiệp

Hà Nội, ngày 30 tháng 3 năm 2016

Học viên

Chu Ngọc Khánh

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về mafenid acetat 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học 2

1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học 3

1.1.3 Phương pháp định tính và định lượng 3

1.1.4 Dược động học, tác dụng dược lý và chỉ định 4

1.1.4.1 Dược động học 4

1.1.4.2 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng 4

1.1.4.3 Tác dụng không mong muốn 5

1.1.4.4 Chỉ định 5

1.1.4.5 Liều lượng và cách dùng 5

1.1.4.6 Biệt dược 5

1.1.5 Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid base 5

1.1.5.1 Phương pháp tổng hợp qua trung gian N-benzylacetamid của H………

.Bergeim và W Braker (1944) 5

1.1.5.2 Tổng hợp từ p-toluensulfoclorid của Angyal và Jenkin (1950) 7

1.1.5.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian p-cyanobenzensulfonamid 8

1.1.5.4 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid 9

1.1.5.5 Tổng hợp mafenid acetat từ phenylacetamid……… 11

1.1.6 Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base 12

1.2 Phản ứng Ritter 12

1.2.1 Cơ chế của phản ứng 13

1.2.2 Ứng dụng 13

1.2.3 Ứng dụng phản ứng Ritter trong tổng hợp mafenid 14

1.3 Phản ứng tạo base Schiff 14

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Nguyên liệu và thiết bị 16

2.1.1 Dung môi và hóa chất 16

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ 16

2.2 Nội dung nghiên cứu 16

2.2.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô thí nghiệm, 100g/mẻ và 500g/mẻ 17

2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc 19

2.3 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết 19

2.2.2 Xác định cấu trúc 20

2.2.3 Định lượng 20

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 21

3.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô phòng thí nghiệm 21

3.1.1 Tổng hợp N-benzylacetamid (2) bằng phản ứng Ritter 21

3.1.2 Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) 24

3.1.3 Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4) 27

3.1.4 Tổng hợp N-benzyliden-p-aminomethylbenzensulfonamid (4A) 28

3.1.5 Tạo muối mafenid acetat (1) từ chất (4) 31

3.1.6 Tạo muối mafenid acetat (1) từ chất (4A) 32

3.2 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 100g/mẻ 34

3.2.1 Tổng hợp N-benzylacetamid (2) 34

3.2.2 Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) 37

3.2.3 Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4) và N-benzyliden-p-aminomethylbenzensulfonamid (4A) 39

3.2.4 Tổng hợp mafenid acetat (1) 41

3.3 Tổng hợp mafenid acetat quy mô 500g/mẻ 43

3.3.1 Tổng hợp N-benzylacetamid (2) 44

3.3.2 Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) 45

3.3.3 Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4) và N-benzyliden-p-aminomethylbenzensulfonamid (4A) 47

3.4.4 Tổng hợp mafenid acetat (1) 49

3.4 Kiểm tra độ tinh khiết 52

3.5 Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được 52

3.5.1 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) 53

3.5.2 Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) 54

3.5.3 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) 54

3.5.4 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR) 56

3.6 Định lượng mafenid acetat 57

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 58

4.1 Về phản ửng Ritter 58

4.2 Phản ứng clorosulfo hóa 60

4.3 Các phản ứng khác 62

4.4 Về phổ của các chất 63

4.4.1 Phổ IR 63

4.4.2 Phổ khối (MS) 64

4.4.3 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR 65

4.4.3.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) 65

4.4.3.2 Phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) 66

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ……… 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

KLPT Khối lượng phân tử

MeONa Natri methylat

MS Phổ khối lượng (Mass spectroscopy)

Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor)

SKLM Sắc kí lớp mỏng (Thin layer chromatography)

t0nc Nhiệt độ nóng chảy

TsOH Acid p-toluensulfonic

clorosulfuric

26

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng 27 Bảng 3.6 Kết quả khảo sát tỉ lệ mol chất (3): benzaldehyd 29 Bảng 3.7 Kết quả khảo sát tỉ lệ mol chất (4A): acid acetic 33

Bảng 3.11 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp chất

(4) từ (3) và thu hồi chất (4A) từ nước cái

40

Bảng 3.12 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4)

40

Bảng 3.13 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình thu hồi chất

(4A) từ nước cái

mafenid acetat (1) từ chất (4A)

Bảng 3.16 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

Bảng 3.18 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp chất

(4) từ chất (3) và thu hồi chất (4A) từ nước cái

48

Bảng 3.19 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp chất

(4) từ chất (3)

48

Bảng 3.20 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình thu hồi chất

(4A) từ nước cái

48

Bảng 3.21 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

mafenid acetat (1) từ chất (4)

50

Bảng 3.22 Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

mafenid acetat (1) từ chất (4A)

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid 6

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp mafenid từ nguyên liệu p-toluensulfoclorid 7

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp mafenid qua trung gian (11) 8

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid 10

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid 11

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp chất (3) từ alcol benzylic 17

Sơ đồ 3.6 Tổng hợp mafenid acetat (1) từ chất (4) 31

Sơ đồ 3.7 Tổng hợp mafenid acetat (1) từ chất (4A) 32

Sơ đồ 3.8 Kết quả tổng hợp mafenid acetat từ chất (3) 33

Sơ đồ 3.9 Kết quả quy trình tổng hợp (1) quy mô 500g/mẻ 51

Sơ đồ 4.1 Cơ chế phản ứng Ritter của alcol benzylic 58

Hình 4.1 Hình ảnh phổ 1H-NMR của (1) trong dung môi D2O 65

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị tác động bởi nhiệt, điện, hoá chất, ma sát hay bức xạ Những vết bỏng có thể có diện tích lớn và đây chính là nguyên nhân chính gây tử vong vì các bệnh nhiễm trùng

lớp vảy sừng và đặc biệt hiệu quả với Clostridia, Pseudomonas aeruginosa

[11,19,30]

Hiện nay trên thế giới có nhiều nghiên cứu để tổng hợp mafenid acetat

từ các nguồn nguyên liệu khác nhau nhưng đa phần các phương pháp đều có chi phí cao nên giá thành của thuốc cao và đặc biệt tại Việt Nam hiện nay chưa tự sản xuất được mafenid acetat, toàn bộ thuốc đang sử dụng điều trị và phòng ngừa nhiễm trùng do bỏng đều phải nhập khẩu

Vì vậy, để góp phần nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu làm thuốc và phát triển nền công nghiệp hóa dược nước nhà, chúng tôi thực hiện đề tài:

“Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat từ alcol benzylic” với mục tiêu sau:

1 Xây dựng được quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500g/mẻ

từ alcol benzylic

2 Tinh chế được mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP38

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về mafenid acetat

1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học

 Dạng tinh thể màu trắng [10]

 Nhiệt độ nóng chảy: 164-166o

C [32]

 Độ tan: tan tốt trong nước và methanol [32]

 Phổ UV: phổ hấp thụ tử ngoại của mafenid acetat được đo ở nồng

độ 1 mg/ml trong nước và trong methanol Đỉnh hấp thụ nằm giữa

220-267 nm, là đặc trưng cho vòng thơm có trong cấu trúc [10]

 Phổ IR: phổ hồng ngoại của mafenid acetat được đo bằng kỹ thuật viên nén KBr (0,5%)

1.1.3 Phương pháp định tính và định lượng

- Định tính:

+ Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với mẫu chuẩn

+ Đo nhiệt độ nóng chảy

+ Chạy sắc ký lớp mỏng (SKLM): giá trị Rf của mẫu thử tương ứng với giá trị Rf của mẫu chuẩn [31]

- Định lượng:

+ Bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 267 nm và so sánh với mẫu chuẩn, hàm lượng mafenid acetat phải đạt từ 98-102% tính theo sản phẩm khan [31]

Tiến hành: Cân chính xác khoảng 200 mg mafenid acetat, cho vào một bình định mức thể tích 100 ml, hòa tan và pha loãng bằng nước đến vạch, lắc đều Lấy 10 ml dung dịch này vào bình định mức 100 ml có chứa 1 ml HCl 1N, pha loãng bằng nước đến vạch, lắc đều Hòa tan một lượng chính xác của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch HCl 0,01N, và pha loãng với cùng dung môi để có được một dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 200 µg/ml Đồng thời xác định độ hấp thụ của cả hai dung dịch trong các curvet 1 cm tại bước sóng hấp thụ cực đại vào khoảng 267 nm, với

một máy quang phổ phù hợp, sử dụng dung dịch HCl 0,01N làm mẫu trắng Hàm lượng mafenid acetat có trong mẫu thử tính theo công thức:

KQĐL (%) = (A u / A s ) (C s / C u ).100 Trong đó: C s là nồng độ (µg/ml) của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch chuẩn, C u là nồng độ (µg/ml) của mafenid acetat trong dung dịch mẫu,

Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch chuẩn tương ứng [31]

1.1.4 Dƣợc động học, tác dụng dƣợc lý và chỉ định

1.1.4.1 Dược động học

Sau khi bôi, mafenid acetat khuếch tán vào máu Trong khoảng 4 giờ sau khi bôi (dung dịch 5%) khoảng 80% liều dùng được phân bố đến các mô

bị bỏng Nồng độ đỉnh đạt sau 2-4 giờ Sau khi hấp thu, được chuyển thành

p-carboxybenzensulfonamid - một chất chuyển hóa ức chế men carbonic anhydrase yếu và không có hoạt tính kháng khuẩn Khoảng 97% mafenid acetat đào thải qua thận trong 24 giờ Do mafenid và chất chuyển hóa của nó

ức chế men carbonic anhydrase, nên làm tăng đào thải bicarbonat và tăng lưu giữ ion clorid trong máu, gây toan chuyển hóa, thiếu hụt ammoniac trong nước tiểu, có thể dẫn đến hiện tượng tăng thông khí [32]

1.1.4.2 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

Mafenid là một sulfonamid, nên nó cũng có các dụng chung của sulfonamid: ức chế cạnh tranh enzym dihydropteroate synthetase - một enzym tham gia tổng hợp folat Do đó ức chế sự nhân lên của vi khuẩn chứ không tiêu diệt vi khuẩn Mafenid có tác dụng kháng khuẩn tốt với vết thương bỏng

độ 2 và độ 3 Phổ tác dụng của mafenid khá rộng, bao gồm cả vi khuẩn gram

âm và gram dương, Pseudomonas aeruginosa, nhưng không có tác dụng trên

nấm và virus [10, 24]

1.1.4.3 Tác dụng không mong muốn

 Dị ứng: phát ban, sưng mặt, môi Da bị nhạt màu, nước tiểu sẫm

màu, sốt

 Đau đầu, đau ngực, khó thở, tim đập nhanh, lo lắng

 Buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa

 Toan chuyển hóa, tăng clorid máu [25,32]

Lưu ý: Đặc biệt chú ý với bệnh nhân có tiền sử dị ứng với sulfonamid,

bệnh nhân thiếu hụt G6PD, bệnh nhân mắc bệnh về thận, phụ nữ có thai và

đang cho con bú

- Dạng kem: chỉ được dùng bôi tại chỗ [32]

- Không được tiêm

1.1.4.6 Biệt dược

Mafatate (Torii, Japan, 1980), Sulfamylon (Winthrop, US 1949), Mefamide (Bayer), Napaltan (Withrop, W Germany, 1969), Sulfamylon (Winthrop, UK, 1970), Mafylon (Winthrop), Mefamide (Bayer)… [32]

1.1.5 Các phương pháp tổng hợp mafenid base

1.1.5.1 Phương pháp tổng hợp qua trung gian N-benzylacetamid của H

Bergeim và W Braker (1944)

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid

Tiến hành phản ứng: Sulfocloro hóa N-benzylacetamid (2) bằng acid

clorosulfonic để tạo ra hợp chất p-acetylhomosulfanilyl clorid Sau đó dùng

dung dịch ammoniac amid hóa hợp chất acetylhomosulfanilyl clorid, để lạnh,

lọc và kết tinh lại trong ethanol 95% thu được sản phẩm

N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) Thủy phân (3) trong ethanol và dung dịch

acid hydrocloric, đun hồi lưu trong 6 h Cô cạn và kết tinh lại trong ethanol 95% thu được mafenid dạng muối hydroclorid với hiệu suất 83,6% [2,8]

Chuyển mafenid hydroclorid về dạng mafenid base (4) bằng cách hòa tan

trong nước rồi trung hòa về pH 9 bằng dung dịch ammoniac đặc

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp N-benzylacetamid

Để có nguyên liệu N-benzylacetamid (2) cho phản ứng tạo mafenid

base, có thể tổng hợp nguyên liệu này bằng phản ứng Ritter từ alcol benzylic

(1A) và acetonitril trong acid sulfuric đặc với hiệu suất khá cao [2,12], hoặc

theo phương pháp chiếu xạ của XiaN-Tao-Meng, XiN-Li-Zhai từ nguyên liệu

benzaldehyd oxim (1B) [22] Theo phương pháp này thì đầu tiên benzaldehyd oxim (1B) được khử hóa về benzylamin bằng bột kẽm trong acid acetic kết

hợp chiếu xạ siêu âm để giảm kích thước hạt và kích hoạt bề mặt hạt kẽm, sau

đó cho phản ứng với anhydrid acetic tạo thành N-benzylacetamid (2)

Quy trình tổng hợp mafenid base qua trung gian N-benzylacetamid

được thực hiện khá đơn giản và ít giai đoạn Tuy nhiên do nhóm bảo vệ acetyl nhỏ và ít cản trở không gian nên khi thực hiện phản ứng sulfocloro hóa có thể sinh sản phẩm phụ ortho, ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng

1.1.5.2 Tổng hợp từ p-toluensulfoclorid của Angyal và Jenkin (1950)

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp mafenid từ nguyên liệu p-toluensulfoclorid

Tiến hành phản ứng: Cloro hóa p-toluensulfonylclorid (5) bằng khí

clor ở 160oC trong 10h, thu được p-cloromethylbenzensulfonylclorid (6) Sau

đó amin hóa (6) bằng dung dịch ammoniac đặc trong alcol thu được

p-cloromethylbenzensulfonamid (7) Cho (7) phản ứng với hexamin trong cloroform để tạo muối hexamin bậc 4 (8) rồi thủy phân bằng đun hồi lưu với

acid hydrocloric trong ethanol thu được muối mafenid hydroclorid, đưa về

dạng base (4) bằng dung dịch ammoniac [6]

Với phương pháp tạo mafenid base từ p-toluensulfonylclorid, giai đoạn

đầu hiệu suất phản ứng thấp (23%), các giai đoạn sau hiệu suất phản ứng cao tuy nhiên giai đoạn tạo muối hexamin có nhược điểm là cần thời gian phản ứng kéo dài (9 ngày) nên phương pháp này không hiệu quả kinh tế

1.1.5.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian p-cyanobenzensulfonamid

E Miller và các cộng sự (1940) đã tổng hợp trực tiếp mafenid từ

p-cyanobenzensulfonamid (11) bằng phản ứng khử, dùng khí hydro với xúc tác

Pd/C trong dung môi ethanol và acid hydrocloric Sản phẩm thu được ở dạng muối hydroclorid, trung hòa về pH 9 bằng dung dịch ammoniac đặc thu được

mafenid base (4) [23]

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp mafenid base qua trung gian (11)

Năm 1949, K Ishifuku và H Sakurai cũng điều chế mafenid qua trung

gian p-cyanobenzensulfonamid (11) như sau: acid p-sulfamoylbenzoic (9) pha

trong PCl5 được cho vào bình phản ứng trong sự có mặt của POCl3 hoặc PCl5, đun nóng dưới 200oC đến khi POCl3 không thoát ra nữa, sản phẩm thu được

rửa bằng nước và kết tinh lại trong benzen thu được

p-cyanobenzensulfoclorid (10) Sau đó amid hóa bằng dung dich ammoniac đặc

thu được p-cyanobenzensulfonamid (11) Khử nhóm cyano về aminomethyl

bằng khử điện hóa cho mafenid base (4) với hiệu suất 56,4% [13]

Năm 2006, S Lateef và cộng sự cũng thực hiện khử điện hóa

p-cyanobenzensulfonamid (11) với catod Ni Raney, anod platin và tác nhân khử

là khí hydro, được thực hiện trong bình điện phân không có vách ngăn, dung dịch bao gồm 10 mmol nitril trong 40 ml MeOH khan có chứa 0,1 mol MeONa và 1 g Ni Raney mới sinh xúc tác, O2 và N2 được sục liên tục trong vòng 15-20 phút Sau đó tiến hành điện phân dung dịch với mật độ dòng điện không đổi là 10mA/cm2

.Cho bốc hơi dung môi và phần còn lại được xử lý với dung dịch HCl 10%, chiết lấy lớp nước với diethyl ether Dịch thu được mang kiềm hóa với NaOH và tiếp tục chiết liên tục 3 lần với diethyl ether, mỗi lần 25ml diethyl ether Lấy lớp hữu cơ và làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi sẽ thu được sulfonamid

Phương pháp này có lợi thế là phản ứng diễn ra đơn giản và cho hiệu suất cao (85%) khi thực hiện ở điều kiện lý tưởng nhiệt độ 45oC và mật độ dòng điện là 10 mA/cm2 Tuy nhiên điều kiện nghiên cứu của phương pháp này khá phức tạp khi cần thực hiện trong bình điện phân không vách ngăn, cần có xúc tác Ni Raney mới sinh Nếu không có chất xúc tác, hiệu suất của các quá trình tổng hợp thấp, chỉ đạt khoảng 15-20% [18]

1.1.5.4 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid

Phương pháp này đã được tiến hành bởi T.N Nikulina và các cộng sự:

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid

N-benzylphthalimid (16) được tổng hợp từ benzylclorid (15) và

phthalimid (14) bằng phản ứng Gabriel [20] Sau đó sulfocloro hóa chất (16)

bằng acid clorosulfonic ở nhiệt độ dưới 40oC thu được sản phẩm (17), kết tinh lại trong benzen cho tinh thể không màu Amid hóa chất (17) bằng dung dịch ammoniac 20% thu được sản phẩm (18) Thủy phân imid (18) bằng đun nóng

với N2H4.H2O trong ethanol thu được mafenid base (4) kết tinh dưới dạng tinh

thể trắng, hình kim [26]

Năm 1950, Kusami và Masao cải tiến phản ứng thủy phân imid (18), sử

dụng acid hydroclorid bốc khói, đun nóng ở 200oC trong 1 h, dùng nước để kết tủa và loại đi acid phthalic, dịch lọc cất kiệt và sản phẩm được kết tinh lại trong dimethylether thu được mafenid hydroclorid

Phương pháp này tuy có nhiều giai đoạn nhưng nhóm thế cồng kềnh

nên hạn chế được phản ứng thế vào vị trí ortho-

1.1.5.5 Tổng hợp mafenid acetat từ phenylacetamid

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid Tiến hành thoái phân Hoffman phenylacetamid (19) bằng natri hypoclorid trong methanol tạo ra methyl benzylcarbamat (20) Sulfocloro hóa

và amid hóa (20) thu được methyl (p-sulfamoylbenzyl)carbamat (21) Thủy

phân hợp chất trên trong dung dịch natri hydroxid 42%, sau đó đưa về pH 9

thu được mafenid base Do imin (4A) ít tan trong nước nên tác giả sử dụng

benzaldehyd để tinh chế mafenid Cho mafenid base phản ứng với

benzaldehyd thu được (4A), đem thủy phân (4A) bằng acid acetic ta thu được

mafenid acetat [26]

Ưu điểm của phương pháp này so với các phương pháp khác là cho hiệu suất khá cao (94%)

1.1.6 Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp muối mafenid acetat

Tiến hành phản ứng: Hòa tan một phần khối lượng mafenid base (4)

vào 4 phần khối lượng ethanol 95%, thêm từ từ 0,34 phần khối lượng acid acetic băng rồi đun hồi lưu 30 phút Sau đó để lạnh, lọc và rửa bằng isopropanol lạnh, làm khô ở 65oC dưới áp suất giảm, thu được 1,3 phần khối

lượng mafenid acetat (1) dưới dạng tinh thể trắng (hiệu suất 90% ) [25]

Ngoài ra, mafenid acetat được tổng hợp từ imin (4A) theo phương pháp

của Nikulima với hiệu suất 87,4%

1.2 Phản ứng Ritter

Phản ứng Ritter được đưa ra lần đầu bởi John J Ritter và các cộng sự

vào năm 1948 như một phương pháp mới để tổng hợp amid, xảy ra giữa nitril

và alken với sự có mặt của acid sulfuric [28]

Ưu điểm của phản ứng Ritter là ổn định và cho hiệu suất phản ứng cao

dù thực hiện ở quy mô nhỏ hay quy mô công nghiệp Tuy nhiên phản ứng này

có nhược điểm là cần acid đặc làm chất xúc tác nên gây ăn mòn thiết bị và nguy hiểm cho môi trường Hiện nay nhược điểm này đang được nghiên cứu cải thiện với các phương pháp tạo carbocation thân thiện hơn, ví dụ phương pháp chuyển dịch điện tử dựa vào sự nhạy cảm quang học [19], hiện tượng quang phân [17]

Nguồn nitril cũng rất phong phú, không những là acid hydrocyanic, nitril no mà các cyanohydrin, acid cyano và ester của chúng, các nitril thế cũng được sử dụng Các hợp chất khác chứa nhóm nitril ái nhân như biure, cyanogen, 1-cyano formamid, dicyanodiamid và các phức hợp cyano vô cơ cũng được sử dụng thành công

Một ứng dụng quan trọng khác của phản ứng Ritter đó là tổng hợp polyamid và hợp chất dị vòng Polyamid được tạo nên từ alkadien hoặc glycol

và dinitril Hợp chất dị vòng được tạo nên từ nguyên liệu vừa có nhóm cyano thế, vừa có nhóm chức dễ dàng tạo được carbocation trong môi trường acid mạnh [16]

1.2.3 Ứng dụng phản ứng Ritter trong tổng hợp mafenid

Như đã trình bày ở phần 1.1.5, có rất nhiều phương pháp tổng hợp

mafenid từ các nguồn nguyên liệu khác nhau đã được nghiên cứu, trong đó phản ứng Ritter có những ưu điểm nổi trội hơn cả Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp mafenid đi từ nguồn nguyên liệu rẻ tiền là alcol benzylic qua trung gian N-benzylacetamid theo sơ đồ như sau:

1.3 Phản ứng tạo base Schiff

Năm 1964, Hugo Schiff và cộng sự đã đưa ra một hợp chất mới mà trong công thức có chứa nhóm azomethin (-HC = N-), được ngưng tụ giữa aldehyd hoặc ceton với amin bậc 1, xúc tác có thể là acid hoặc base, phản ứng tạo ra chất trung gian bền là carbinolamin, ông gọi là base Schiff Chúng thường là tinh thể rắn, có tính base yếu, trở về dạng ban đầu khi thủy phân trong môi trường acid Base Schiff được biết tới là một hợp chất trung gian để tổng hợp acid amin, tạo phức với các ion kim loại để tạo thành những hợp chất có hoạt tính sinh học [32]

Cơ chế phản ứng

Kết hợp giữa hai cơ chế : cộng hợp ái nhân và tách loại E2, được minh họa qua sơ đồ phản ứng sau:

Sơ đồ 1.9 Cơ chế phản ứng tạo base Schiff

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

Sử dụng một số hóa chất, dung môi và thiết bị của phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược - Bộ môn Công Nghiệp Dược - Trường Đại học Dược

Hà Nội

2.1.1 Dung môi và hóa chất

Bảng 2.1 Danh mục các dung môi và hóa chất

9 Dung dịch ammoniac đặc (25%) Trung Quốc

20 lít

4 Bình chiết 100 ml, 250 ml, 1000 ml Trung Quốc

7 Cân kỹ thuật Sartorius BP 2001S, độ nhạy 10-2g Thụy Sỹ

8 Cốc có mỏ 50 ml, 100 ml, 250 ml, 1000 ml Đức

12 Máy cất quay chân không Buchi R210 Thụy Sỹ

14 Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker 500MHz

16 Máy đo phổ khối lượng LC-MS/MS AGILENT Mỹ

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô phòng thí nghiệm, 100g/mẻ và

500g/mẻ

Quá trình tổng hợp các chất theo sơ đồ như sau:

 Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) từ alcol benzylic

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp chất (3) từ alcol benzylic

- Tìm điều kiện tối ưu phản ứng tổng hợp chất 2:

+ Tiến hành khảo sát tỉ lệ mol alcol benzylic : acetonitril, theo dõi tiến triển phản ứng bằng SKLM với pha động ethylacetat: n-hexan = 7:3, tỉ lệ mol alcol benzylic: acid sulfuric là 1:1

+ Khảo sát tỉ lệ mol alcol benzylic - acid sulfuric

+ Tiến hành khảo sát thời gian phản ứng, theo dõi tiến triển phản ứng bằng SKLM với pha động ethylacetat: n-hexan = 7:3 Các phản ứng khảo sát được thực hiện trong điều kiện quy mô giống nhau

- Tìm điều kiện tối ưu phản ứng tổng hợp chất 3:

+ Khảo sát tỷ lệ mol N- benzylacetamid (2) : acid clorosulfonic

- Xác định cấu trúc các chất 2, 3, 4, 1, 4A bằng phổ hồng ngoại (IR),

phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và carbon 13 (13C-NMR)

- Định lượng chất 1 bằng phương pháp đo quang theo USP 38 tại bước

sóng 267 nm

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết

Sử dụng phương pháp tổng hợp hóa học, dựa trên các phản ứng:

 Phản ứng Ritter tạo N-benzylacetamid

 Phản ứng sulfocloro hóa và amid hóa tạo

N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid

 Phản ứng thủy phân tạo p-(aminomethyl)benzensulfonamid

 Phản ứng tạo base Schiff và phản ứng tạo muối mafenid acetat

Dùng sắc ký lớp mỏng để theo dõi tiến triển của phản ứng, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm

Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM Đo nhiệt độ nóng chảy bằng máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ-Melt

2.3.2 Xác định cấu trúc

Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được dựa trên kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và carbon 13 (13C-NMR)

 Phổ hồng ngoại (IR)

Tại bộ môn Hóa học vô cơ, Khoa Hóa học - Trường Đại học Tự Nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, các chất đã được ghi phổ hồng ngoại (IR) trên máy Shimadzu với kỹ thuật viên nén KBr ghi trong vùng 4000-400 cm-1 Mẫu rắn được phân tán trong KBr đã sấy khô với tỷ lệ khoảng 1:200 rồi ép dưới dạng

viên nén dưới áp lực cao có hút chân không để loại bỏ hơi ẩm [1]

 Phổ khối lượng (MS)

Tại phòng phân tích, kiểm nghiệm và tương đương sinh học Viện Công

nghệ Dược phẩm quốc gia, các chất được ghi phổ khối lượng trên máy LCMS/MS AGILENT 1290/6460 với chế độ đo ESI [5]

 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1

H-NMR và 13 C-NMR)

Được ghi trên máy Bruker AV-500MHz Ascend tại phòng thí nghiệm Hóa dược, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, sử dụng dung môi là DMSO-d6 hoặc MeOD [1]

2.3.3 Định lượng

Định lượng Mafenid acetat bằng phương pháp đo quang tại phòng thí

nghiệm Bào chế Công nghiệp, Bộ môn Công nghiệp Dược, trường Đại học Dược Hà Nội theo quy trình của Dược Điển Mỹ với chất chuẩn số lô GOL

535 hàm lượng 99,4% USP38 [31]

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 3.1 Tổng hợp mafenid acetat quy mô phòng thí nghiệm

3.1.1 Tổng hợp N-benzylacetamid (2) bằng phản ứng Ritter

Sơ đồ phản ứng:

Sơ đồ 3.1 Tổng hợp N-benzylacetamid (2)

Tiến hành phản ứng: Cho 50,0 mL (0,96 mol) acetonitril (d=0,786

g/ml) vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 mL, lắp sinh hàn và khuấy từ, làm lạnh bên ngoài bằng nước đá Sau đó nhỏ giọt từ từ 11,2 mL (0,21 mol) acid sulfuric đặc (d=1,83 g/ml) vào bình phản ứng Sau khi nhỏ giọt xong, bỏ làm lạnh, đun nóng khối phản ứng đến khoảng 75-80oC thì bắt đầu nhỏ giọt chậm 21,7 mL (0,21 mol) alcol benzylic (d=1,044 g/ml) (đảm bảo khối phản ứng luôn sôi ở 80- 82oC trong suốt quá trình) Sau khi nhỏ xong alcol benzylic, khuấy tiếp ở nhiệt độ phòng 1,5-2 h (theo dõi tiến triển phản ứng bằng SKLM với hệ n-hexan : EtOAc = 3 : 7)

Đổ khối phản ứng vào 50,0 g nước đá, trung hòa bằng dung dịch natri carbonat bão hòa đến pH 7 Hỗn hợp sau đó được chiết bằng ethylacetat 3 lần (mỗi lần 50ml) Gộp dịch ethylacetat, rửa bằng dung dịch natri clorid bão hòa (2 lần, mỗi lần 40ml) và rửa lại bằng nước cất (2 lần, mỗi lần 40ml) rồi làm khan bằng 10,0 g bột natri sulfat khan, để qua đêm Lọc bỏ natri sulfat, cất

loại ethylacetat thu được sản phẩm 2 ở dạng sánh như dầu, màu vàng nhạt

Để 2 để ở nhiệt độ phòng trong 4 h sẽ kết tinh thành những tinh thể

hình kim màu trắng

Kết quả:

Cảm quan: Tinh thể hình kim, màu trắng, có mùi thơm đặc trưng.Khối lượng sản phẩm: 23,8g (hiệu suất đạt 76,1%)

Nhiệt độ nóng chảy: 55-570C (Tài liệu [14]:60-610C)

Rf = 0,50 (hệ dung môi n-hexan : EtOAc = 3 : 7)

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng:

 Khảo sát thời gian phản ứng:

Sau khi nhỏ xong alcol benzylic, chúng tôi duy trì phản ứng trong những khoảng thời gian khác nhau, theo dõi tiến triển phản ứng bằng SKLM với pha động ethylacetat: n-hexan = 7:3

Kết quả được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.1: Kết quả khảo sát thời gian phản ứng STT Thời gian

phản ứng (h)

Sắc kí lớp mỏng Khối lượng sản

phẩm (g)

Hiệu suất (%)

Nhận xét: Qua khảo sát thời gian phản ứng, chúng tôi nhận thấy phản ứng

đạt hiệu suất tốt nhất khi ta duy trì trong vòng 1,5 h Nếu chưa đạt thời gian 1,5h hiệu suất phản ứng sẽ giảm đi đáng kể (mỗi nửa giờ giảm khoảng 2%), nếu quá thời gian, hiệu suất giảm nhẹ, chúng tôi lý giải rằng khi đun càng lâu, sản phẩm sinh ra sẽ bị oxy hóa tạo ra tạp chất Do đó chúng tôi chọn thời gian tối ưu cho phản ứng là 1,5h

 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa acetonitril – alcol benzylic Chúng tôi nhận thấy tỉ lệ mol của acetonitril, alcol benzylic và acid sulfuric có ảnh hưởng lớn đến hiệu suất của phản ứng Ritter Mặc dù việc khảo sát tỉ lệ mol giữa alcol benzylic: acetonitril đã được bước đầu khảo sát ở một số nghiên cứu của bộ môn Công nghiệp Dược-trường Đại học Dược Hà

Nội, tuy nhiên đều là những nghiên cứu tiến hành ở qui mô nhỏ (2,1ml alcol benzylic) Với mục tiêu là tổng hợp được ở qui mô 500g/mẻ, chúng tôi quyết định tiến hành khảo sát lại tỉ lệ mol giữa alcol benzylic: acetonitril với quy

mô 21,7 ml alcol benzylic và giữ nguyên tỉ lệ mol giữa alcol benzylic : acid sulfuric là 1:1, theo dõi tiến triển phản ứng bằng SKLM với pha động EtOAc: n-hexan = 7:3, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa acetonitril – alcol benzyl đến hiệu suất phản ứng tạo benzylacetamid được thể hiện trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Kết quả khảo sát tỉ lệ mol alcol benzylic: acetonitril

STT Acetonitril

(ml)

Tỉ lệ mol

Sắc kí lớp mỏng KL sản phẩm (g),

thể chất

Hiệu suất (%)

1 21,9 1:2 Còn nguyên liệu 21,90 Thể chất nhão 70,1

2 32,9 1:3 Còn nguyên liệu 22,65 Thể chất nhão 72,4

3 43,8 1:4 Hết nguyên liệu 23,71 Thể chất rắn 75,8

4 50,0 1:4,5 Hết nguyên liệu 23,81 Thể chất rắn 76,1

5 54,8 1:5 Hết nguyên liệu 23,81 Thể chất rắn 76,1

6 60,6 1:5,5 Hết nguyên liệu 23,84 Thể chất rắn 76,2 Nhận xét: Qua bảng kết quả của 6 lần khảo sát tỉ lệ mol khác nhau

chúng tôi thấy khi tăng tỉ lệ mol từ 1:2 đến 1:4,5 thì hiệu suất phản ứng tăng lên, tuy nhiên khi tăng tiếp tỉ lệ mol từ 1:4,5 đến 1:5,5 thì hiệu suất phản ứng không có sự thay đổi nhiều Vì vậy chúng tôi quyết định chọn tỉ lệ mol tối ưu giữa alcol benzylic: acetonitril là 1:4,5

 Khảo sát tỉ lệ mol alcol benzylic - acid sulfuric:

Sau khi đã tìm ra tỉ lệ mol tối ưu của acetonitril và alcol benzylic, chúng tôi tiếp tục khảo sát tỉ lệ mol giữa alcol benzylic : acid sulfuric Để tiến hành chúng tôi giữ nguyên các điều kiện phản ứng, tỉ lệ mol giữa alcol benzylic và

SKLM với pha động EtOAc: n-hexan = 7:3, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm

Bảng 3.3: Kết quả khảo sát tỉ lệ mol alcol benzylic - acid sulfuric

sulfuric (ml)

Tỉ lệ mol

Sắc kí lớp mỏng KL sản

phẩm (g)

Hiệu suất (%)

Nhận xét: Chúng tôi nhận thấy, khi tăng tỉ lệ mol alcol benzylic : acid

sulfuric từ 1:1 đến 1:1,3 thì đều hết nguyên liệu, tuy nhiên càng tăng tỉ lệ lên thì hiệu suất phản ứng càng giảm, ở tỉ lệ 1:1 đến 1:1,15 hiệu suất phản ứng thay đổi không đáng kể Từ đó chúng tôi kết luận tỉ lệ mol tối ưu giữa alcol benzylic: acid sulfuric là 1 : 1

3.1.2 Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3)

Sơ đồ phản ứng:

Sơ đồ 3.2 Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3)

Tiến hành phản ứng: Cho 53,3 mL (0,8 mol) acid clorosulfonic (d=1,753

g/ml) vào bình cầu ba cổ dung tích 250 mL có trang bị khuấy từ, sinh hàn, đường sục nitơ và ống dẫn khí ra dung dịch NaOH 20% Sục nitơ, làm lạnh hệ

phản ứng Đun chảy 29,80 g (0,2 mol) N-benzylacetamid (2), sau đó nhỏ từ từ

vào bình phản ứng (duy trì làm lạnh dưới 20oC kết hợp khuấy từ) Sau khi nhỏ giọt xong, đun nóng hỗn hợp đến 70oC trong khoảng 2 giờ (theo dõi

SKLM với hệ dung môi khai triển n-hexan : EtOAc = 3 : 7, quan sát vết bằng đèn tử ngoại có bước sóng 254 nm)

Đổ khối phản ứng vào 200 g nước đá, khuấy mạnh (cần chú ý nhiệt độ của hỗn hợp cần duy trì không quá 20oC), sau khoảng nửa giờ thì gạn bỏ pha nước

p-(acetamidomethyl)benzensulfonylclorid Rửa 3 lần bằng nước lạnh

Đổ chậm p-(acetamidomethyl)benzensulfonylclorid vào hỗn hợp gồm

48,0 mL dung dịch amoniac đặc (25%) và 24,0 mL nước cất, khuấy mạnh và duy trì nhiệt độ không quá 40oC (theo dõi SKLM với hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước = 9,0 : 2,0 : 2,5, quan sát vết bằng đèn tử ngoại có λ= 254 nm) Sau 2 h khuấy ở nhiệt độ phòng thì bắt đầu xuất hiện tủa, hỗn hợp được đun nóng 65- 700

C trong 30 phút Để lạnh, lọc lấy tinh thể, hòa tan trong 50

ml ethanol 96% nóng, lọc nóng loại muối vô cơ, để lạnh dịch lọc cho kết tinh

hoàn toàn Lọc, sấy khô tinh thể thu được sản phẩm

p-(acetamidomethyl)benzensulfonamid (3)

Kết quả:

Cảm quan: chất rắn màu ngà vàng

Khối lượng sản phẩm: 17,6 g (hiệu suất 38,6%)

Nhiệt độ nóng chảy: 167-169 oC (tài liệu [8]: 168-169 oC)

Rf = 0,75 (hệ dung môi n-butanol: acid acetic: nước = 9:2:2,5)

Rf = 0,44 ( hệ dung môi MeOH: CHCl3 = 1:9)

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng:

Nhằm đạt được hiệu suất cao nhất chúng tôi tiến hành khảo sát tìm điều kiện tối ưu cho phản ứng

 Khảo sát tỉ lệ mol N-benzylacetamid : acid clorosulfuric:

Chúng tôi giữ nguyên các điều kiện phản ứng, chỉ thay đổi tỉ lệ mol

acid clorosulfuric và N-benzylacetamid thông qua việc thay đổi lượng acid

clorosulfonic, bảng kết quả thu được như sau:

Bảng 3.4 Kết quả khảo sát tỉ lệ mol N-benzylacetamid:acid clorosulfuric

Nhận xét: Qua bảng kết quả khảo sát trên, chúng tôi thấy khi tăng tỉ lệ

mol N-benzylacetamid : acid clorosulfonic từ 1:3 đến 1:4 thì hiệu suất phản

ứng tăng lên, nhưng khi tăng tỉ lệ từ 1:4,5 lên 1:6 chúng tôi nhận thấy hiệu suất tăng không đáng kể Từ đó chúng tôi chọn tỉ lệ mol tối ưu của N-benzylacetamid : acid clorosulfonic là 1:4

 Khảo sát nhiệt độ phản ứng:

Sau khi chọn xong tỉ lệ mol tối ưu cho hai chất phản ứng, chúng tôi tiến hành khảo sát nhiệt độ phản ứng sulfocloro hóa Các phản ứng khảo sát được thực hiện trong điều kiện và quy mô giống nhau, chỉ khác nhau ở nhiệt độ

phản ứng sau khi đã nhỏ xong 29,8 g N-benzylacetamid

Kết quả khảo sát như sau:

Bảng 3.5: Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng STT Nhiệt độ KL sản phẩm

Nhận xét: Qua bảng kết quả khảo sát, chúng tôi nhận thấy khi tăng

nhiệt độ đến 700C hiệu suất của phản ứng tăng mạnh, tuy nhiên khi tăng lên trên 700C thì hiệu suất phản ứng giảm đi đồng thời phản ứng rất dễ trào lên trong bình phản ứng do khi nhiệt độ tăng làm khí thoát ra nhiều dẫn đến tràn phản ứng Vì vậy chúng tôi lựa chọn nhiệt độ phản ứng đun sau khi nhỏ xong N-benzylacetamid là 65-700C

Kết luận: Sau khi khảo sát chúng tôi chọn ra được các điều kiện tối ưu

cho phản ứng sulfocloro hóa như sau:

- Tỉ lệ mol N-benzylacetamid:acid clorosulfuric là 1:4

- Nhiệt độ sau khi nhỏ xong N-benzylacetamid duy trì ở 65 -700C

ứng ở 110-120o

C kết hợp khuấy từ trong 2,5 giờ (theo dõi SKLM với hệ dung môi n-butanol: acid acetic: nước =9:2:2,5, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm) Kiềm hóa khối phản ứng bằng dung dịch amoniac đặc (25%)

về pH 9-10, sau đó làm lạnh <10oC để qua đêm Lọc lấy tủa, kết tinh lại trong

ethanol thu được sản phẩm mafenid base (4)

Kết quả: Cảm quan: tinh thể màu trắng

Khối lượng sản phẩm: 12,19 g (hiệu suất 59,7% )

Nhiệt độ nóng chảy: 149-151oC (tài liệu [15]: 153oC)

Rf = 0,27 (hệ dung môi n-butanol: acid acetic: nước - 9:2:2,5)

3.1.4 Tổng hợp N-benzyliden-p-aminomethylbenzensulfonamid (4A)

Để làm tăng hiệu suất tổng hợp mafenid acetat (1), từ nguyên liệu

N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) vừa tổng hợp được ở mục 3.1.2 chúng tôi thực

hiện phản ứng tạo base Shiff, sơ đồ phản ứng:

Sơ đồ phản ứng:

Sơ đồ 3.4 Tổng hợp chất (4A)

Tiến hành phản ứng:

Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 250 mL hỗn hợp gồm: 25,0 g (0,11

mol) N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3), 25,0 mL (0,25 mol) acid

hydrocloric đặc và 25,0 mL nước cất Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở

110-120oC kết hợp khuấy từ trong 2,5 giờ (theo dõi SKLM với hệ dung môi butanol: acid acetic: nước = 9:2:2,5, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng

n-254 nm)

Trung hòa bằng dung dịch NaOH 20% đến pH 9-10 Cho 12,18 ml (0,12 mol) benzaldehyd (d=1,044 g/ml) vào khối phản ứng (đun nóng kết hợp khuấy từ trong 3h) Sau đó làm lạnh đến 200C Để kết tinh qua đêm thu được

sản phẩm là tủa imin (4A)

Kết quả: Cảm quan: tinh thể màu trắng

Khối lượng sản phẩm: 28,63 g (hiệu suất 95,0% ) Nhiệt độ nóng chảy: 156-157oC (tài liệu [26]: 149-151,5oC)

Rf = 0,61 (ethylacetat : n-hexan = 7:3)

Nhận xét: Ưu điểm của phản ứng tạo base Schiff là cho hiệu suất khá cao

(95,0%), do đó làm tăng nguyên liệu để tổng hợp mafenid acetat từ chất 4A

Khảo sát yếu tố ảnh hưởng:

 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất 3 và benzaldehyd:

Chúng tôi giữ nguyên các điều kiện phản ứng, chỉ thay đổi tỉ lệ mol giữa

N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid và benzaldehyd bằng cách thay đổi số mol

của benzaldehyd, theo dõi bằng SKLM trên hệ dung môi ethylacetat : n-hexan

= 7:3, hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254nm Kết quả:

Bảng 3.6 Kết quả khảo sát tỉ lệ mol chất (3): benzaldehyd

STT benzaldehyd

(ml)

Tỉ lệ mol

4A (g)

Hiệu suất (%)

Nhận xét: Qua bảng kết quả khảo sát trên, chúng tôi thấy ở tỉ lệ mol

N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3): benzaldehyd = 1:1 thì vẫn còn nguyên liệu,

nhưng khi tăng lên tỉ lệ 1:1,1 thì nguyên liệu hết đồng thời hiệu suất của phản ứng tăng lên, khi chúng tôi tiếp tục tăng lên tỉ lệ 1:1,2 và 1:1,3 mặc dù hiệu suất có tăng hơn so với tỉ lệ 1:1 nhưng không đáng kể Từ đó chúng tôi chọn

tỉ lệ mol tối ưu của N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3): benzaldehyd là1:1,1

Phản ứng tạo imin mặc dù cho hiệu suất khá cao (95,0%), cao hơn so với phương pháp tạo mafenid base (59,6%) tuy nhiên phải sử dụng nhiều lượng benzadehyd cho phản ứng tạo imin, hơn nữa khi chấm kiểm tra dịch lọc của phản ứng tạo mafenid base (mục 3.1.3) bằng SKLM (pha động n-butanol: acid acetic: nước = 9:2:2,5 hiện màu bằng đèn tử ngoại bước sóng 254nm)

chúng tôi thấy vẫn còn vết của mafenid base (4) Vì vậy nhằm tiết kiệm

benzaldehyd đồng thời nâng cao hiệu suất sản xuất nguyên liệu cho phản ứng

tiếp theo tạo mafenid acetat, chúng tôi tiến hành cải tiến qui trình ở mục 3.1.3 bằng cách kết hợp phương pháp tạo mafenid base (mục 3.1.3) với phương pháp tạo imin (mục 3.1.4) theo sơ đồ phản ứng (qui trình 3):

Kiềm hóa khối phản ứng bằng dung dịch amoniac đặc (25%) về pH

9-10, sau đó làm lạnh <10o

C để qua đêm Lọc lấy tủa, kết tinh lại trong ethanol

thu được 12,2 g mafenid base (4)