Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của ranitidin tổng hợp được cho thấy trên phổ đồ xuất hiện đầy đủ 22 proton có trong phân tử. Tuy nhiên, các tín hiệu của các proton có độ chuyển dịch hóa học không phù hợp với các vị trí tương ứng của các proton và không theo quy luật chung (tham khảo trên phổ đồ phổ
1H-NMR của ranitidin ghi ở phụ lục 11). Theo các công bố của tài liệu [25] về phân tích đặc tính các dạng hỗ biến của ranitidin, chúng tôi đặt ra giả thiết có thể sản phẩm là hỗn hợp của các đồng phân hỗ biến. Cụ thể:
Trong cấu trúc của phân tử ranitidin có hợp phần ethenamin có thể hỗ biến thành các dạng đồng phân hỗ biến như hình sau:
Về mặt lý thuyết, trong cấu trúc của ranitidin thì hợp phần nitroethendiamin có thể tồn tại 3 dạng đồng phân hỗ biến là dạng enamin, dạng acid nitronic, dạng imin tất cả 3 dạng đồng phân hỗ biến này đều có thể tồn tại các đồng phân E/Z. Cũng theo tài liệu [25], thông thường, các phân tử ranitidin hydroclorid nếu ở dạng hỗ biến enamin thì có dạng thù hình Form 2, tuy nhiên, dữ liệu nghiên cứu đơn tinh thể của dạng thù hình Form 2 cho thấy nó là hỗn hợp cuả dạng hỗ biến dạng enamin và dạng acid nitronic [25]. Các phân tử HCl trong ranitidin hydroclorid thì đóng vai trò như một cầu nối để kết nối các phân tử ranitidin hydroclorid với nhau.
52
Hình 4.1. Các đồng phân hỗ biến có thể có của ranitidin
Cũng theo tài liệu này, nếu ranitidin tồn tại ở dạng hỗ biến imin (form 1) thì trong phổ sẽ xuất hiện dải hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị cuả liên kết imin (>C=N) trong khoảng 2400cm-1. Kết quả ghi phổ IR của ranitidin (xem phụ lục 9) không ghi nhận dải hấp thụ ở số sóng 2400cm-1 này. Vì vậy, chúng tôi kết luận sản phẩm ranitidin hydroclorid mà chúng tôi tổng hợp được không tồn tại ở dạng hỗ biến imin mà tồn tại ở dạng hỗn hợp của hai dạng đồng phân hỗ biến enamin và dạng acid nitronic. Kết quả nghiên cứu đã công bố
Dạng enamin
Dạng acid nitronic
53
trong tài liệu trên cũng cho thấy nếu ranitidin hydroclorid tồn tại hai dạng đồng phân hỗ biến enamin và dạng acid nitronic thì có dạng thù hình form 2.
Căn cứ vào kết quả ghi phổ IR của ranitidin hydroclorid (xem phụ lục 9) không ghi nhận dải hấp thụ ở số sóng 2400cm-1 này, chúng tôi sơ bộ kết luận dạng thù hình của ranitidin hydroclorid mà chúng tôi tổng hợp được là form 2. Để kết luận chính xác hơn về dạng thù hình của ranitidin hydroclorid thì cần phải làm các nghiên cứu tiếp theo như sử dụng các phương pháp vật lý X-ray (nhiễu xạ tia X), Solid-state NMR (cộng hưởng từ pha rắn), SEM (scaning electron microscopy), DSC (differential scaning colorimetry) và FTIR (Fourier transform infrared),...
Do dạng tồn tại hỗn hợp của hai dạng đồng phân hỗ biến này nên khi phân tích phổ 1H-NMR của ranitidin, chúng tôi nhận thấy trên phổ đồ xuất hiện đầy đủ tín hiệu của 22 proton tương ứng với 22 nguyên tử hydro có trong cấu trúc phân tử của ranitidin. Tuy nhiên, một số tín hiệu xuất hiện không phù hợp với quy luật, do hiện tượng phổ chồng phổ của các đồng phân hỗ biến này.
54
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
KẾT LUẬN:
- Đã nghiên cứu khảo sát, cải tiến, xây dựng được quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid và tổng hợp được ranitidin hydroclorid phù hợp với điều kiện thực nghiệm tại Việt Nam từ nguồn nguyên liệu furfural:
+ Đã khảo sát và xác định được thông số phản ứng thích hợp cho phản ứng khử hóa furfural với NaBH4 điều chế alcol furfurylic.
+ Đã tiến hành cải tiến điều kiện phản ứng aminomethyl hóa điều chế chất trung gian(5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methanolở điều kiện áp suất thường với hiệu suất khá cao mà không cần thực hiện phản ứng ở áp suất cao.
+ Đã cải tiến quá trình xử lý hỗn hợp phản ứng điều chế chất 2-(((5- ((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio)ethanamin mà không sử dụng một lượng lớn dung môi ether ethylic để chiết sản phẩm rồi cất loại ether ethylic như tài liệu tham khảo đã công bố. Vì khi sản xuất quy mô lớn việc sử dụng một số lượng dung môi ether ethylic lớn có nhiều rủi ro về an toàn cháy nổ.
+ Đã thực hiện phản ứng tổng hợp ranitidin từ chất 4 và điều chế ranitidin hydroclorid vơi hiệu suất tương ứng 89% và 75% tương đương so với công bố trong các tài liệu tham khảo khác.
- Đã sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp được bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy.
- Đã tiến hành phân tích phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR từ đó khẳng định cấu trúc của các sản phẩm trung gian và ranitidin hydroclorid tổng hợp được.
55
KIẾN NGHỊ:
Dựa trên kết quả xây dựng quy trình tổng hợp ranitidin đã thực hiện, chúng tôi có đề xuất sau:
- Tiến hành kiểm nghiệm sản phẩm thu được theo tiêu chuẩn Dược điển.
- Nghiên cứu để đưa quy trình này vào sản xuất với quy mô lớn hơn, tiến tới sản xuất với quy mô công nghiệp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia, pp.2859-2867 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
2. Bộ Y tế (2013), Danh mục thuốc tân dược thiết yếu lần thứ VI, pp. 18 3. Trần Công Khanh và cộng sự (1995), báo cáo tổng kết đề tài NCKH cấp Bộ
KC06-16 “Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất furfurol đạt hiệu quả kinh tế khả thi”. Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội
4. Tạ Long (Chủ tịch hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam), Báo cáo Hội nghị Khoa học Tiêu hóa toàn quốc lần thứ 19 (tháng 11/2013), tại Hà Nội. 5. Trần Văn Sung (2012), “Nghiên cứu tổng hợp vinblastin từ catharanthin và vindolin chiết tách từ lá dừa cạn”, Tạp chí hóa học, pp.211-215
Tiếng Anh
6. Aasen A. J., Jan S. (1998), “An Improved Synthesis of the Antiulcer Drug ranitidin from,” Arch. der Pharm. - Pharm. Med. Chem., pp. 228-229. 7. Arthur L.W., “Process for hydrogenating furfural”, U.S. patent US2077422
8. Bertleff M.J., Lange J.F. (2010), “Perforated peptic ulcer disease: a review of history and treatment”, Dig Surg, 27, pp. 161-169.
9. Bradley J.C., Williams A.; Lang A. (2014): Jean-Claude Bradley Open Melting Point Dataset., figshare.
10. Ciborowski S. et. al. (1976), “A process for the production of furfuryl alcohol”, Germany patent DE2526198
11. Clitherow J.W. (1983), “Intermediates in the preparation of ranitidin”, U.S. patent US4413135, issued Nov 1, 1983.
12. Clitherow J.W. (1977), “Aminoalkyl Furan derivatives”, U.S. patent US4128658, issued July 25, 1977.
13. Clitherow J.W. (1991), “Salts of ranitidine and complexes of bismuth with carboxylic acids, and pharmaceutical compositions thereof”, US patent US5008256
14. Day G.S., Moorman C. (2010), Strategy from the Outside In, McGraw Hill. 183-4
15. Eloi R., Martin G.H. (1973), “Process for the manufacture of furfuryl alcohol and methylfurane”, U.S. patent US1739919
16. Frainier L.J., Fineberg H., “Preparation of furfuryl alcohol from furfural”,
U.S. patent US4302397
17. Frainier L.J., Fineberg H., “By complexing a hydroxide, a copper salt, and chromium salt, and decomposing”, U.S. patent US4251396.
18. GSK (2009), Zantac® prescribing information, updated April 2009
19. Heinz L., Klaus M, et al (2005), Color atlas of pharmacology 3th, Thieme, p.172.
20. Kijenski J., Winiarek P., (2000) Applied Catalysis A: General, 193 L1-L4 21. Law V., Knox C., Djoumbou Y. et al. (2014), DrugBank 4.0: shedding new
light on drug metabolism, Wishart DS.Nucleic Acids Res.;42(1):D1091-7. 22. Lipnicka U., Jasztold-Howorko R., Witkiewicz K., and Machon Z. (2002),
“A new method for the synthesis of ranitidin,” Acta Pol. Pharm. - Grug Res., vol. 59, pp. 121-125.
23. Mascal M., Dutta S. (2011), “Synthesis of ranitidin (Zantac) from cellulose- derived 5- ( chloromethyl ) furfural”,Green Chem., pp. 1-8.
24. McCabe T.T., Stagner R.A., Sutton J.E.Jr. (1992), U.S. patent US5098715, issued Mar 24, 1992 expried Dec 20, 2010.
25. Mirmehrabi M., Rohani S., Murthy K.S. K, Radatus B. (2004),“Characterization of tautomeric forms of ranitidine hydrocloride: thermal analysis, solid-state NMR, X-ray”, Journal of Crystal Growth, 260, pp. 517 -526.
26. Osterwalder A., Pigneur Y. (2010), Business Model Generation: A Handbook for Visionaries, Game Changers, and Challengers, Wiley. 113 27. Oydonckx H., Rhijn W.V. et. al. (2012), Furfural and Derivatives, vol. d,
pp. 285-300.
28. Paimela H., Tuompo P.K., et al. (1991), “Peptic ulcer surgery during the H2-receptor antagonist era: a population-based epidemiological study of ulcer surgery in Helsinki from 1972 to 1987”, Br J Surg, 78, pp. 28-31.
29. Peters F. (1978), “Method for the reduction of furfural and furan derivatives”, U.S. patent US1906873
30. Price B. J. et. al. (1995), “Aminoalkyl furan derivatives”, U.S. patent US4128658
31. Roy J. (2011), An Introduction to Pharmaceutical Sciences: Production, Chemistry, Techniques and Technology, Biohealthcare Publishing, pp.280-287 32. Silverstein R.M., Webster F.X., David J.K. (2005), Spectrometric identification of Organic compounds 7th edition, John Wiley & sons (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
33. Strom R.M. (1997), “Processes for preparing ranitidin.” U.S. patent US5672724, issued Sep 30, 1997.
34. Urszula Lipnicka et al. (2002), “A new method for synthesis of ranitidine”,
Drug Synthesis, Acta Poloniae Pharmaceutica, Drug reseach, Polish Pharmaceutical Society, Vol. 59, No.2, pp 121-125.
35. USP 29 (2006), The United States Pharmacopeia, The United States Pharmacopeial convention, Inc., vol. 30(6), p.2033.
36. Vardanyan R., Hruby V. (2006), Synthesis of Essential Drugs, Elsevier, pp.232.
37. Vereshchagin L.I. et. al., (1967), “Synthesis of dialkylaminomethyl furfurals”, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.3, pp.12-13
PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại của chất 2 Phụ lục 2: Phổ khối của chất 2 Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại của chất 3 Phụ lục 4: Phổ khối của chất 3 Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại của chất 4 Phụ lục 6: Phổ khối của chất 4 Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR của chất 4 Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR của chất 4 Phụ lục 9: Phổ hồng ngoại của ranitidin Phụ lục 10: Phổ khối của ranitidin Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của ranitidin Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR của ranitidin