Nhận xét các phương pháp điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính tại bệnh viện đại học y hà nội

Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do căn bệnh này đang từng bước được cảithiện nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiện sớm và các tiến bộ trong điều trị, đặc biệt là các

Tỷ lệ mắc UTV ngày càng tăng do các yếu tố về môi trường, chế độ ăn,

di truyền và nội tiết Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội năm

1998, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 20,3/100.000 dân; giai đoạn 2001-2004, tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi là 29,7/100.000 dân, đứng đầu trong các ung thư ở nữ.Trong khi đó, tại thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ này là 17,1/100.000 vào năm

1998 và tăng lên đến 19,4/100.000 vào năm 2003, đứng hàng thứ hai sau ungthư cổ tử cung [1], [3], [7]

Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do căn bệnh này đang từng bước được cảithiện nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiện sớm

và các tiến bộ trong điều trị, đặc biệt là các tiến bộ trong điều trị hệ thống baogồm hóa chất, nội tiết và sinh học [8], [10]

Điều trị UTV là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp tại chỗbằng phẫu thuật, tại vùng bằng xạ trị, toàn thân bằng hóa chất, nội tiết và sinhhọc Việc lựa chọn phương pháp điều trị và cách phối hợp các phương pháp

dựa vào giai đoạn bệnh, tình trạng thụ thể nội tiết, mức độ bộc lộ Her2/neu,tình trạng kinh nguyệt, tuổi của bệnh nhân và các bệnh kèm theo [12].

Trên 60% bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết dương tính, những bệnhnhân này đáp ứng rất tốt với thuốc nội tiết và cải thiện đáng kể thời gian sốngthêm [50]

Trước đây, đã có nhiều nghiên cứu về các đặc điểm lâm sàng, mô bệnhhọc cũng như hiệu quả của các phương pháp điều trị đối với UTV có thụ thểnội tiết dương tính được tiến hành tại Bệnh viện K

Bắt đầu từ năm 2009, khoa Ung bướu Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đãtiếp nhận khám, điều trị nội trú và ngoại trú cho bệnh nhân UTV Với mongmuốn không ngừng nâng cao chất lượng khám, chữa bệnh cho bệnh nhân UTnói chung, UTV nói riêng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với haimục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung

thư vú có thụ thể nội tiết dương tính tại Bệnh viện đại học Y

Hà Nội.

2 Nhận xét các phương pháp điều trị ung thư vú có thụ thể nội

tiết dương tính tại Bệnh viện đại học Y Hà Nội.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẶC ĐIỂM MÔ VÚ BÌNH THƯỜNG

1.1.1 Giải phẫu tuyến vú

1.1.1.1 Vị trí, cấu trúc mô học

- Vị trí: vú nằm ở trước thành ngực, trải dài từ xương sườn thứ 2 đếnxương sườn thứ 6, hai bên được giới hạn bởi bờ ngoài xương ức và đườngnách trước Mô vú nằm trực tiếp ngay trên cơ ngực lớn, ngăn cách với cân cơbởi một lớp mô mỡ

- Cấu trúc mô học: tuyến vú là tuyến tiết chế đơn bào, gồm 15 đến 20tiểu thùy, không thông nhau, không đều và độc lập với nhau Mỗi tiểu thùy đổvào đầu núm vú qua một ống sữa tạo nên một phần mô tuyến vú có hình khốitháp Các ống dẫn lớn được lót bởi tế bào biểu mô lát tầng, lớp tế bào này nốitiếp với các tế bào hình trụ của các ống nhỏ hơn Phần ngoại biên của các ốngdẫn được lót bởi các tế bào hình trụ thấp, thường được sắp xếp thành hai lớpxen lẫn với các tế bào hình lập phương của tiểu thùy Ngay trong màng đáy củacác tế bào ống dẫn có các tế bào sợi nhỏ chuyển dạng từ tế bào cơ biểu mô

Mô đệm nâng đỡ các tiểu thùy có cấu trúc giống như mô liên kết trongtiểu thùy và nối liền với mô xung quanh các ống dẫn Chúng được xem nhưmột hỗn hợp mô xơ và mô mỡ có dạng lưới thưa hoặc dạng nhày, phân cách

rõ với mô tuyến dày đặc giữa hai tiểu thùy và chúng biến đổi tùy thuộc vàotừng thời kỳ hoạt động của tuyến vú Trong thời kỳ không mang thai vàkhông cho con bú, số lượng mô đệm nâng đỡ các tiểu thùy quyết định kíchthước và độ chắc của vú [16], [34], [61]

Hình 1.1 Cấu trúc tuyến vú (trích từ Atlas của Frank H Netter) 1.1.1.2 Hệ thống mạch máu và thần kinh tuyến vú

∗ Động mạch nuôi dưỡng:

Từ động mạch vú ngoài (tách ra từ động mạch nách) nuôi dưỡng cácphần ngoài của vú, các động mạch liên sườn nuôi dưỡng phần sau của vú.Động mạch vú trong tách ra từ động mạch dưới đòn nuôi dưỡng phần còn lạicủa vú [16]

∗ Tĩnh mạch: kèm theo động mạch đổ vào tĩnh mạch vú trong và tĩnh

∗ Hạch vùng và các đường bạch huyết:

Mạng lưới bạch huyết tuyến vú bắt nguồn từ các khoảng gian thùy và

từ thành của các ống dẫn sữa, được phân chia thành 2 lớp [16], [61]:

- Đám rối bạch huyết nông (đám rối bạch huyết dưới quầng vú): nhậnbạch huyết từ phần trung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi quanhóm hạch ngực ngoài trước khi đổ vào hạch nách trung tâm, sau đó đổ vàocác hạch dưới đòn

- Đám rối bạch huyết sàn: là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngựclớn, chia làm hai phần, một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter, từ

đó đổ vào hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trongqua chuỗi hạch vú trong đến các hạch trung thất

Berg (1955) chia hệ hạch nách làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực bé:

- Tầng I (tầng nách thấp): gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên của cơngực bé

- Tầng II (tầng nách giữa): gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bêncủa cơ ngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter)

- Tầng III (tầng đỉnh nách): gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực

bé, bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [61]

Hình 1.2 Các mạch và hạch bạch huyết của tuyến vú (trích từ Atlas của

Frank H Netter)

1.1.2 Đặc điểm sinh lý của tuyến vú bình thường

Vú là một cơ quan thụ cảm của các Steroid buồng trứng trong máu,cũng như niêm mạc tử cung, vú phát triển tốt là kết quả của sự cân đối giữaEstrogen và Progesteron

- Estrogen: làm tăng sinh ống tuyến sữa, làm các tế bào tuyến sữa pháttriển và tăng cường sự phân bào tại nang sữa, tăng sự phân mạch, tăng tínhthẩm thấu qua thành mạch ở mô liên kết

- Progesteron: có tác dụng kháng Estrogen, chỉ có tác dụng trên tuyếnsữa khi trước đó tổ chức này đã được kích thích đủ bởi Estrogen

- Androgen có tác dụng giống với Estrogen

- Prolactin có tác dụng chính trong sự tiết sữa

Ngoài ra, vú còn chịu ảnh hưởng của các nội tiết tố khác nhưglucocorticoid, hormone tăng trưởng, hormone tuyến giáp ảnh hưởng đến sự

phát triển tuyến sữa, nội tiết tố hướng sinh dục, tuyến yên kiểm tra sự chuyểnhóa các Steroid.

Vì phụ thuộc vào nội tiết nên mọi rối loạn cơ chế phóng noãn gây mấtcân bằng Estrogen và Progesteron đều có tác động lên tình trạng của vú

Vú khác nhau về hình dáng, mật độ, thể tích ở mỗi người, sự sắp xếpcác thùy, các túi bình thường cũng thay đổi tùy người, tùy tuổi Vú thay đổitheo chu kỳ kinh nguyệt và thay đổi suốt từ khi còn là bào thai, khi mới sinh,đến tuổi dậy thì, thời kỳ thai nghén, khi sinh đẻ cho đến lúc mãn kinh Bệnh

lý của vú nói chung và ung thư vú nói riêng thường xuất hiện từ thời kỳ sinh

đẻ đến sau khi mãn kinh [7], [15]

1.2 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÚ

Ung thư vú không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ

mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước, tỷ lệ

tử vong thay đổi nhiều, từ 25-35/100.000 dân tại Anh, Đan Mạch, Hà Lan vàCanada đến 1-5/100.000 dân tại Nhật Bản, Mexico và Venezuela [14]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh

và một số tỉnh trong các năm, người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theotuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ Tại

Hà Nội theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006, UTV có tỷ lệ mắc chuẩntheo tuổi là 33,7/100.000 dân Tại thành phố Hồ Chí Minh theo ghi nhận năm

2003 tỷ lệ là 19,4/100.000 dân Năm 2004, tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh, thànhphố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là 10,5/100.000dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân Nói chung tínhtrên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu ở phụ nữ Việt Nam [26]

UTV hiếm gặp ở tuổi dưới 30, sau độ tuổi này, tỷ lệ mắc bệnh gia tăngmột cách nhanh chóng theo tuổi Theo hiệp hội phòng chống UT Hoa Kỳ, tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân ở độ tuổi từ 30-40 lên đến200/100.000 dân ở độ tuổi từ 45-49 [47], [49].

Nguy cơ mắc UTV theo suốt cuộc đời người phụ nữ Tuy nhiên, người

ta nhận thấy rằng nguy cơ mắc bệnh này tăng chậm ở độ tuổi từ 45-50 Điềunày gợi ý rằng UTV là loại ung thư có liên quan mật thiết với yếu tố nội tiết.Ước tính trung bình cứ 8 phụ nữ Mỹ thì có một người mắc UTV Tại Pháp, tỷ

lệ này là 1/10, tỷ lệ chết do UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc Tuy nhiên, ở một sốnước phát triển mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng nhưng tỷ lệ chết vẫngiữ được ở mức ổn định nhờ các tiến bộ trong sàng lọc phát hiện bệnh sớm vànhững thành tựu đạt được trong điều trị Người ta nhận thấy tỷ lệ mắc UTVtăng gấp 2 lần so với những năm 50 thế kỷ XX ở một số nước có nền côngnghiệp phát triển mạnh trong những năm qua như Nhật Bản, Singapore, một

số thành phố của Trung Quốc… Sự gia tăng nhanh chóng tỷ lệ mắc ở cácvùng này phần nào được giải thích do sự thay đổi về lối sống, kinh tế pháttriển, ngày càng có nhiều phụ nữ làm việc trong lĩnh vực công nghiệp, tuổithọ trung bình tăng, thay đổi về sinh sản, chế độ ăn…[13], [22], [26]

So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV trung bình ở phụ nữ ViệtNam trẻ hơn, tập trung chính ở độ tuổi từ 41-50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơntrước tuổi 30 và sau 60 tuổi [5]

1.3 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ

Mặc dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu

tố làm tăng nguy cơ phát triển UTV Trên thực tế có khoảng 70-75% bệnh nhânđược chẩn đoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [11], [60]

1.3.1 Tiền sử gia đình

Nguy cơ bị UTV tăng từ 1,5-3 lần nếu người phụ nữ có mẹ hoặc chị emgái mắc bệnh này Đặc biệt khi mẹ và/hoặc chị em gái bị UTV cả hai bên ở tuổitiền mãn kinh thì nguy cơ mắc UTV ở ngay thế hệ sau lên tới đỉnh điểm [54]

1.3.2 Tiền sử sinh sản

Tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tiền sử mang thai là những yếu tố liênquan chặt chẽ với UTV Người ta đã chứng minh được ở những phụ nữ cókinh lần đầu sớm có hàm lượng Estradiol cao hơn so với nhóm chứng,hormon này đóng vai trò trung tâm trong quá trình phát triển UTV Một sốnghiên cứu ca chứng khác cũng cho thấy cứ chậm có kinh lần đầu 1 năm thìnguy cơ phát triển UTV sẽ giảm 20% Mãn kinh muộn sau tuổi 55 và tổngthời gian có kinh nguyệt trong cuộc đời người phụ nữ cũng là những yếu tốquan trọng trong nguy cơ UTV Phụ nữ chưa mang thai có nguy cơ mắc UTVcao gấp 1,4 lần so với phụ nữ có mang thai, sinh con sau tuổi 30 có nguy cơcao gấp 2-5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19 [51]

1.3.3 Thuốc tránh thai và điều trị các hormon thay thế

Có sự liên quan giữa dùng thuốc tránh thai trong thời gian dài và UTV.Nếu dùng thuốc tránh thai trên 8 năm nguy cơ tăng 1,7 lần, dùng trên 10 nămnguy cơ tăng 4,1 lần Dùng hormon thay thế ở phụ nữ mãn kinh là an toàn khidùng trong thời gian ngắn Nếu dùng với liều trung bình trong thời gian từ 10-

20 năm nguy cơ mắc UTV tăng từ 1,5-2 lần [58]

1.3.4 Chế độ ăn

Liên quan giữa chế độ ăn, đặc biệt là chất béo trong khẩu phần ăn vớiUTV hiện vẫn còn nhiều tranh cãi Uống rượu 1-2 lần/ngày có nguy cơ pháttriển UTV gấp 1,2 lần so với người không uống Rượu có ảnh hưởng nhiềunhất trong phát triển UTV ở phụ nữ dưới 30 tuổi [33], [56]

1.3.5 Các yếu tố môi trường

Khi tiếp xúc với tia bức xạ ion hóa từ nguồn tự nhiên hay nhân tạo sẽlàm tăng nguy cơ phát triển UTV với mối liên quan giữa liều, hậu quả, tuổitiếp xúc đặc biệt là tuổi thanh niên [39]

1.4 SINH BỆNH HỌC UNG THƯ VÚ

Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây cho phépthấy rõ được một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phát triển UTV

1.4.1 Thụ thể hormon Estrogen và Progesteron

Estrogen có tác dụng điều hòa quá trình nhân lên và biệt hóa của các tếbào đích bằng các Receptor đặc hiệu Việc phát hiện ra thụ thể hormonEstrogen đánh dấu một bước ngoặt trong nghiên cứu sinh bệnh học UTV bằngviệc chỉ ra sự khác biệt trên lâm sàng giữa hai nhóm UTV có thụ thể hormonEstrogen âm tính và Estrogen dương tính Bệnh nhân UTV có thụ thể hormonEstrogen (ER+) đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng hormon, tỷ lệ tái phát thấphơn và thời gian sống thêm lâu hơn với nhóm có ER (-) Thụ thể hormoonProgesteron (PR) cũng là một yếu tố tiên lượng đáp ứng với điều trị hormontrong UTV [7], [22]

1.4.2 Cathepsin D

Cathepsin D là một protein điều hòa Estrogen, đóng vai trò thúc đẩy sựnhân lên và xâm lấn của tế bào u Có sự liên quan giữa Cathepsin D và tỷ lệ dicăn trong UTV [7], [22]

1.4.3 Yếu tố phát triển biểu mô (EGF)

Là chất đóng vai trò gián tiếp trong quá trình tăng sinh tế bào, cần thiếtcho sự hoạt động bình thường của biểu mô tuyến vú Khi hàm lượng EGF caolàm tăng nguy cơ mắc UTV [7], [22]

1.4.4 Gen sinh ung thư (Oncogene)

Hai gen gây ung thư được đề cập nhiều nhất trong UTV là:

- C-erb B2 (còn gọi là C-neu hay HER-2): nằm ở nhánh dài của nhiễmsắc thể 17, sự khuếch đại gen này được quan sát thấy ở tất cả các giai đoạncủa UTV và được thấy ở các vị trí di căn cũng như u nguyên phát

- C-myc: sự khuếch đại gen này thấy ở 25% UTV nguyên phát, thườngxuất hiện hơn ở UTV thể ít biệt hóa.

1.4.5 Gen chặn ung thư

Mặc dù nhiều giả thuyết cho rằng có nhiều gen chặn ung thư nằm trêncác NST số 1, 3, 11 và 16, nhưng trên thực tế người ta chỉ xác định được 2gen đặc hiệu: Gen Rb nằm trên NST 13 và gen P53 nằm trên NST 17

- Gen Rb: trong UTV người ta thấy sự mất đoạn hoặc chuyển đoạn gen

Rb, sự thay đổi này thường thấy hơn ở giai đoạn muộn của bệnh

- Gen P53: hơn 50% BN UTV có sự đột biến hoặc mất gen P53, chủyếu thấy ở loại UT biệt hóa

- Gen nm 23 (nonmetastasis clone #23): gen nm 23 nằm trên NST17q21 Sự có mặt nhiều hay ít gen này có liên quan tới nguy cơ di căn thấphay cao Các trường hợp UTV di căn hạch nách có hàm lượng gen nm 23 thấphơn so với nhóm BN UTV chưa có di căn hạch

1.4.6 Gen BRCA-1 và BRCA-2

Đây là 2 gen chặn UT, sự đột biến hoặc mất đoạn gen này đồng nghĩavới tăng nguy cơ mắc UTV Hai gen này có liên quan tới khoảng 80% UTV

có tiền sử gia đình [36], [55]

1.5 BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ

1.5.1 Đặc điểm của ung thư vú

Là loại bệnh diễn biến chậm, chỉ có < 3% UTV diễn tiến nhanh, đưađến tử vong trong vòng vài tháng Thời gian diễn tiến khác nhau tùy thuộctừng BN

Người ta ước tính từ khi tế bào chuyển biến ác tính đầu tiên đến khiphát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất khoảng thời gian từ 7-8năm, vào lúc này số lượng tế bào UT có đến 1 tỷ tế bào Khi khối u từ 1cmphát triển để có kích thước 2cm thì nó đã có 30 lần nhân đôi số lượng tế bào

với thời gian trung bình khoảng 4 tháng Ở thời điểm này, nếu không đượcphát hiện và điều trị thì sau 2 năm tế bào ung thư đã di căn vào hạch, vào máu

và đi khắp cơ thể [7], [36]

1.5.2 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ

Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của ống tuyến hay của tiểu thùytuyến vú, xâm lấn sang mô lân cận, rồi vượt khỏi mô tuyến vú xâm nhiễm môxung quanh đến các cấu trúc lân cận như da làm co rút da, sần da cam, phù nề

da, đỏ và loét da Khi xâm nhiễm đến cân cơ ngực và thành ngực tạo nên mộtkhối dính, cứng [7], [55]

1.5.3 Giai đoạn lan tràn

Tế bào UT theo đường bạch huyết đến các nhóm hạch để vào máu, khi

tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát sẽ theo mạng bạch huyết nông để đếncác tầng hạch nách theo thứ tự (tầng dưới, tầng giữa và tầng trên), tiếp theo làhạch thượng đòn, rồi hòa nhập vào tuần hoàn tĩnh mạch dưới đòn Tuy nhiêncũng có một số trường hợp hạch di căn theo kiểu nhảy cóc (Skip metastasis)thấy ở 3-3,8% các trường hợp Ngoài ra, tế bào UT còn theo mạng bạch huyếtsâu để đến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo độngmạch vú trong, từ đó vào bạch huyết của trung thất [7], [36], [55]

- Vị trí: thường là 1 bên, có khi ở cả 2 bên

- Mật độ: thường chắc hoặc cứng như gỗ

- Bề mặt: có thể lồi lõm không đều

- Ranh giới: thường không rõ ràng vì tình trạng xâm lấn của u vào các

tổ chức xung quanh

- Kích thước: có thể to hoặc nhỏ tùy trường hợp

- Độ di động: kém do dính vào tổ chức xung quanh, đặc biệt là da và cơngực lớn

- Thường không đau

- Các biến đổi ở da vùng có khối u:

•Da trên khối u có thể bị lõm xuống do dính vào khối u, quan sát được

rõ nhất khi cho bệnh nhân dang thẳng cánh tay bên có khối u ra, trong điềukiện ánh sáng thích hợp

•Dấu hiệu da sần “vỏ cam”: nhìn rõ một mảng da bị phù nề, đổi màu

đỏ xẫm, và có những điểm bị lõm sâu xuống ở lỗ chân lông

•Những trường hợp đến muộn có thể thấy vùng da trên khối u đã bịloét, chảy máu, bội nhiễm…

Cần lưu ý là có loại carcinom tuyến vú có biểu hiện lâm sàng giốngnhư 1 trường hợp viêm tuyến vú: da trên tuyến vú phù nề, đỏ, nhiễm cứng,đau…

1.6.1.2 Những biến đổi ở núm vú

- Chảy dịch đầu vú: chảy dịch đầu vú tự phát có thể gặp ở khoảng 20%các case Dịch vú có thể là: dịch nước trong, máu, dịch thanh tơ, hoặc dịchthanh tơ lẫn máu

- Đầu núm vú co vẹo hoặc tụt sâu vào trong : do khối u xâm nhiễm vàkéo rút các ống tuyến sữa về phía u

- Trong thể bệnh Carcinome Paget: vùng núm vú thường có biểu hiệnnhư một tổn thương Eczema của núm vú

1.6.1.3 Hạch nách

Hạch nách cùng bên to ra chứng tỏ đã có di căn ung thư tới phạm vikhu vực Khi thăm khám lâm sàng, cần xác định các tính chất của hạch náchnhư: số lượng, kích thước, mật độ, độ di động, tình trạng dính của hạch vàonhau và vào các tổ chức xung quanh Cần khám cả hạch nách bên đối diện đểxác định di căn xa

1.6.2 Cận lâm sàng

1.6.2.1 Chụp X-quang tuyến vú (Mammography)

Là phương pháp có giá trị, với tỉ lệ phát hiện UTV lên đến 85%, kể cảcác u chưa sờ thấy trên lâm sàng Đây là phương pháp sàng lọc UTV và đánhgiá sơ bộ ban đầu một trường hợp UTV

Các dấu hiệu tổn thương ác tính:

• Đám mờ hình sao hoặc hình khối

• Bờ không đều, mật độ không đều

• Cấu trúc bị biến dạng: hình các ống tuyến vú bị xoắn vặn hoặc khôngcân đối, da vùng tuyến vú và núm vú dày lên

• Có đốm canxi nhỏ hơn 5mm hay nhiều đốm tụ thành đám

1.6.2.2 Siêu âm tuyến vú

• Có tác dụng với những trường hợp có mật độ tuyến vú dày, BN trẻ,hoặc có kèm theo xơ nang vú

• SÂ giúp chẩn đoán phân biệt giữa khối u đặc và u nang

• SÂ còn hướng dẫn cho sinh thiết chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học

sau, giới hạn không rõ, bờ đa cung

1.6.2.3 Tế bào học

Chọc hút khối u, hạch nách bằng kim nhỏ hoặc lấy dịch tiết núm vúphết lên lam kính tìm tế bào ác tính

1.6.2.4 Mô bệnh học

Xét nghiệm từ bệnh phẩm sinh thiết, tuy nhiên thông tin bệnh học đầy

đủ thường có sau khi bệnh nhân đã phẫu thuật với mô vú có khối u và hạchnách được vét

Với các phương pháp nhuộm thông thường có thể phân loại được cácthể mô bệnh học, độ mô học Hiện nay, hệ thống phân loại Scarff – Bloom –Richardson đang được sử dụng rộng rãi

1.6.2.5 Xét nghiệm hóa mô miễn dịch

Xác định tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR và mức độ bộc lộHER2/neu…

Có thể chỉ định để đánh giá mức độ di căn của khối u

• X-quang ngực: phát hiện di căn phổi, màng phổi

• SÂ ổ bụng: phát hiện di căn gan

• Xạ hình xương: thường chỉ làm khi nghi ngờ có di căn xương hoặctăng photphatase kiềm

Ngoài ra, xét nghiệm chất chỉ điểm u CA15-3 có ý nghĩa trong việctheo dõi sau điều trị

1.6.3 Chẩn đoán giải phẫu bệnh

Chẩn đoán mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú gồm các thể:

- UTBM thể ống xâm nhập với thành phần nội ống trội.

- UTBM thể tiểu thùy xâm nhập

Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể xâm lấn chiếm >80%, trong

đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn ( invasive ductal carcinoma ) [7], [21]

Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên, một số phương pháp khác nhưsinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, xét nghiệm chất chỉ điểm u CA15-3 được áp dụng tùy theo từng trường hợp [12].

1.6.5 Chẩn đoán giai đoạn ung thư vú

1.6.5.1 Giai đoạn theo TNM

Theo AJCC (Ủy ban liên kết chống ung thư Mỹ) năm 2002, hệ thốngxếp giai đoạn ung thư vú theo TNM được áp dụng như sau [6], [44]:

- T4 : U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thước (thành ngựcgồm xương sườn, cơ gian sườn, cơ răng cưa trước, không tính cơ ngực).

+ N2a : Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau

+ N2b : Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

- N3 : Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùngbên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc

di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vútrong cùng bên

+ N3a : Di căn hạch hạ đòn cùng bên

+ N3b : Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên+ N3c : Di căn hạch thượng đòn cùng bên

M: Di căn xa

- Mx : Không xác định được di căn xa hay không

- Mo: Không di căn xa

- M1: Có di căn xa

M0M0M0

T3

N1N0

M0M0

IIIA

T0T1T2T3T3

N2N2N2N1N2

M0M0M0M0M0

IIIB

T4T4T4

N0N1N2

M0M0M0

1.7 THỤ THỂ NỘI TIẾT VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG

Sự tăng sinh tế bào là cần thiết cho sự tăng trưởng và phát triển củatuyến vú Sự phân chia tế bào trong mô tuyến vú của loài gặm nhấm và ngườithay đổi tùy theo sự biệt hóa nhu mô vú Tuyến vú là cơ quan đã được chứngminh đáp ứng với nội tiết, điều này thể hiện bởi sự có mặt đồng thời của thụthể estrogen và progesteron trong biểu mô vú bình thường Việc phát hiện ER

và PR trong các cấu trúc tiểu thùy của vú bằng phương pháp hóa mô miễndịch đã xác định được hàm lượng của hai loại thụ thể này liên quan trực tiếpvới sự tăng sinh mô tuyến vú [6], [19], [27], [28], [43]

Nhờ tiến bộ về kỹ thuật hóa mô miễn dịch, xét nghiệm TTNT đã có thểthực hiện trên các mẫu bệnh phẩm cố định trong formol và chuyển đúc trongparafin với mục đích điều trị và tiên lượng bệnh.

Ngoài ra, kỹ thuật hóa mô miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọngtrong việc đánh giá các dấu ấn sinh học khác có ý nghĩa tiên lượng trong điềutrị ung thư biểu mô tuyến vú như Her-2/neu (c-erB-2), protein p53 [6], [27]

Trên thực tế lâm sàng, ER và PR được sử dụng như là yếu tố tiên lượngquan trọng trong UTV và dự báo khả năng đáp ứng với phương pháp điều trịbằng nội tiết [28], [29], [30], [35], [38] Người ta thấy rằng 50-85% các khối

u nguyên phát và 45-55% các u di căn của UTV có ER dương tính Trong sốnhững BN có ER dương tính, trên 60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết so vớinhững BN có ER âm tính là 8% Sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng với điềutrị nội tiết lên khoảng 80% Có nhiều nghiên cứu cho thấy giảm tỷ lệ tử vong

và tái phát từ 20-30% ở những BN có ER dương tính được điều trị nội tiết bổtrợ Những u độ biệt hóa càng cao thì tỷ lệ dương tính với ER và PR cao.Những UTBM tuyến vú dương tính với ER và PR có tiên lượng tốt hơn so vớinhững trường hợp âm tính với hai loại thụ thể này [6], [14], [27], [46]

1.8 ĐIỀU TRỊ

Các phương pháp điều trị UTV bao gồm phương pháp tại chỗ bằngphẫu thuật, tại vùng bằng xạ trị, toàn thân bằng hóa chất, nội tiết và sinh học.Việc lựa chọn phương pháp điều trị và cách phối hợp các phương pháp dựavào giai đoạn bệnh, tình trạng thụ thể nội tiết, mức độ bộc lộ Her2/neu, tìnhtrạng kinh nguyệt, tuổi của bệnh nhân [12]

1.8.1 Giai đoạn 0

Các trường hợp ở giai đoạn rất sớm này thường được phát hiện khisàng lọc

1.8.1.1 UTBM thể tiểu thùy tại chỗ

- Chỉ cần lấy bỏ tổn thương và theo dõi Nguy cơ chuyển thành thể xâmlấn chỉ khoảng 21% trong 15 năm Sử dụng Tamoxifen giúp làm giảm nguy

- Nếu tổn thương ≥ 0,5 cm, xạ trị toàn bộ vú và tăng cường liều tại diện

u sau phẫu thuật

- Nếu tổn thương < 0,5 cm, đơn ổ, độ mô học thấp hoặc thể mô học áctính thấp, có thể xạ trị hoặc không cần xạ trị

∗Nếu BN có chống chỉ định bảo tồn hoặc BN không muốn bảo tồn, nênphẫu thuật cắt tuyến vú, không cần vét hạch nách

Điều trị bằng Tamoxifen sau khi đã điều trị tại chỗ làm giảm nguy cơxuất hiện UTV nguyên phát thứ hai, giảm khả năng tái phát tại chỗ

1.8.2 Giai đoạn I, II và T3N1M0

1.8.2.1 Phẫu thuật

∗ Giai đoạn I, II (u dưới 2 cm): có thể chọn phẫu thuật Patey (cắt bỏtuyến vú và vét hạch nách) hoặc phẫu thuật bảo tồn (cắt thùy tuyến vú, véthạch nách) nếu không có chống chỉ định

- Phẫu thuật bảo tồn: cần kiểm tra diện cắt khi phẫu thuật bảo tồn, nếudiện cắt dương tính, cần cắt lại Sau phẫu thuật bảo tồn, nhất thiết phải xạ trị

- Phẫu thuật Patey: chỉ định nếu BN có chống chỉ định bảo tồn

- Vét hạch nách là thủ thuật thường quy Với các trường hợp khôngthấy di căn hạch nách trên lâm sàng, chỉ cần vét ở tầng I và II Những trườnghợp khi vét thấy di căn hạch ở tầng I và II nên vét tiếp ở tầng III.

∗ Giai đoạn IIA, IIB và T3N1M0: có thể xem xét điều trị bảo tồn nếu

đủ tiêu chuẩn và BN có nhu cầu ngoại trừ trường hợp u lớn Với các trườnghợp này cần sinh thiết kim nhỏ, điều trị hóa chất trước mổ Nếu có thể, nênđánh dấu ranh giới u trước khi điều trị hóa chất dưới hướng dẫn của chụp X-quang vú hoặc SÂ tuyến vú Nếu khối u đáp ứng với điều trị hóa chất, xemxét điều trị bảo tồn khi đủ tiêu chuẩn Nếu sau vài đợt hóa chất, khối u đápứng ít, không đáp ứng hoặc bệnh tiến triển, cần phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú,vét hạch nách

1.8.2.2 Xạ trị

∗ Các trường hợp đã phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt căn, khối u nhỏ,diện cắt âm tính, hạch nách âm tính không cần phải xạ trị thành ngực

∗ Chỉ định xạ trị:

- Nếu di căn từ 1-3 hạch nách cần xem xét xạ trị thành ngực và thượng đòn

- Nếu di căn trên 3 hạch nách thường có nguy cơ tái phát tại chỗ cao,cần xạ trị thành ngực và hạch vùng

- Các trường hợp khối u > 5 cm nhất thiết phải xạ trị

- Xạ trị các hạch vú trong cho các trường hợp trên hiện đang còn tranhcãi nên có thể cân nhắc xạ hoặc không

1.8.2.3 Bổ trợ toàn thân

Sau phẫu thuật, điều trị bổ trợ toàn thân cần được xem xét Quyết địnhđiều trị dựa trên cân nhắc giữa lợi ích giảm được tái phát, di căn với nguy cơ

về độc tính của điều trị, tác động của các bệnh kèm theo

- Các trường hợp u ≤ 0,5 cm, không di căn hạch thường ít có lợi khiđiều trị hóa chất và nội tiết

- Trường hợp đường kính u từ 0,6 - 1 cm có thể cân nhắc điều trị hóachất đối với các đối tượng có nguy cơ như xâm lấn bạch mạch trong vú, độ

mô học cao, Her-2/neu dương tính, TTNT âm tính

- Các trường hợp khối u có đường kính > 1 cm hoặc di căn hạch nênđược điều trị hóa chất

Có nhiều phác đồ hóa chất khác nhau có thể áp dụng điều trị bổ trợ.Phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate, 5FU) trước đây đã chứngminh được là kéo dài thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống toàn

bộ khi điều trị bổ trợ sau mổ so với không điều trị hóa chất

Các phác đồ có anthracycline (trong UTV thường dùng một trong haithuốc thuộc nhóm này là doxorubicin và epirubicin) cho kết quả cao hơn phác

đồ CMF với giảm nguy cơ tái phát hàng năm 12% và giảm nguy cơ tử vonghàng năm 11% Đối với các BN Her-2/neu dương tính, hiệu quả của phác đồ

có anthracycline còn cao hơn nữa Các phác đồ có anthracycline thông dụnghiện nay là AC, CAF, FAC, FEC Các thuốc thuộc nhóm Taxane (hiện gồmpaclitaxel, docetaxel) cũng được kết hợp vào các phác đồ bổ trợ bởi có hoạttính cao đối với UTV giai đoạn muộn

∗Điều trị nội tiết có thể áp dụng cho hầu hết BN có thụ thể nội tiếtdương tính hoặc không rõ Với BN chưa mãn kinh, có thể phối hợp cắt buồngtrứng và sử dụng Tamoxifen Tamoxifen là thuốc thông dụng, phù hợp vớiđiều kiện kinh tế của đa số BN, có thể sử dụng cho cả phụ nữ chưa mãn kinh

và đã mãn kinh Thời gian dùng thuốc hợp lý là 5 năm, bắt đầu sau khi đãhoàn tất điều trị hóa chất Những BN đã mãn kinh có thể sử dụng thuốc ứcchế men aromatase (Arimidex) nếu điều kiện kinh tế cho phép

∗Herceptin (Trastuzumab) là kháng thể đơn dòng gắn đặc hiệu với thụthể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu Chỉ định cho các BN có Her-2/neu (+++)

1.8.3 Giai đoạn III (trừ T3N1M0)

UTV giai đoạn này được chia làm hai loại chính: loại mổ được ngay vàkhông mổ được Đối với các trường hợp u chưa dính sát vào thành ngực, hạchnách còn di động chưa dính vào các tổ chức xung quanh nên tiến hành phẫuthuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hóa chất Tia xạ diện thành ngực bên

có u 50 Gy Các trường hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vàothành ngực, hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, BNđược điều trị hóa chất tân bổ trợ 3-4 đợt Nếu bệnh đáp ứng với hóa chất sẽchuyển bệnh từ giai đoạn không mổ được sang giai đoạn mổ được BN đượcphẫu thuật sau hóa chất tân bổ trợ và hóa trị liệu được bổ sung từ 4-6 đợt sauphẫu thuật Kết thúc hóa trị liệu, BN được tia xạ diện vú và hạch

Trong trường hợp bệnh không đáp ứng với hóa chất, có thể chuyểnsang điều trị tia xạ nhằm giảm kích thước, mức độ xâm lấn của u và hạch, sau

đó tiến hành phẫu thuật và hóa chất bổ trợ với phác đồ khác phác đồ ban đầu[6], [12]

Các BN có TTNT dương tính hoặc không rõ tình trạng TTNT nên đượcđiều trị nội tiết

1.8.4 Giai đoạn IV

Đối với UTV di căn, điều trị nhằm mục đích kéo dài thời gian sống vànâng cao chất lượng sống mà không phải điều trị khỏi hoàn toàn Vì vậy, cácphương pháp có độc tính thấp nên được áp dụng

Điều trị nội tiết có thể được sử dụng ở BN có TTNT dương tính có tổnthương ở xương, phần mềm hoặc ở tạng nhưng nhỏ, vô triệu chứng

Các BN có TTNT âm tính, di căn tạng có triệu chứng hoặc đã khángvới điều trị nội tiết nên được điều trị hóa chất Có thể dùng đơn hoặc đa hóatrị liệu

Herceptin có thể được chỉ định nếu BN có độ bộc lộ Her-2/neu (+++),điều kiện kinh tế cho phép.

Đối với BN có di căn xương có thể sử dụng các thuốc bisphosphonatecùng với điều trị nội tiết hoặc hóa chất

Các phương pháp điều trị triệu chứng cần được tiến hành cùng với cácbiện pháp điều trị đặc hiệu nhằm nâng cao chất lượng sống của BN

1.8.5 Ung thư vú đã điều trị tái phát, di căn

1.8.5.1 Tái phát tại chỗ

Đối với BN đã được phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú, có thể lấy bỏ u tái phát

và xạ trị tại chỗ (nếu đợt trước chưa xạ trị hoặc liều xạ thêm này vẫn an toàn).Nếu không thể phẫu thuật cắt bỏ có thể xạ trị nếu như vùng thành ngực đóchưa được xạ trị Đối với BN đã điều trị bảo tồn vú nên phẫu thuật cắt bỏtuyến vú Sau điều trị tại chỗ nên xem xét điều trị hệ thống (hóa chất, nội tiết)

1.8.5.2 Di căn xa

Điều trị như những BN giai đoạn IV

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu bao gồm 40 bệnh nhân nữ được chẩn đoán là ungthư vú có TTNT dương tính, được xác chẩn bằng mô bệnh học, soi nhuộmhóa mô miễn dịch và điều trị tại Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội trong khoảngthời gian từ tháng 1/2010 đến tháng 3/2012

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư vú, xác chẩn bằng môbệnh học là UTBM tuyến vú qua sinh thiết kim hoặc mô bệnh học sau mổ

- Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính, xác định bằng nhuộm hóa

mô miễn dịch bệnh phẩm sinh thiết kim hoặc bệnh phẩm sau mổ

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Chưa can thiệp ở tuyến trước

- Không bị ung thư khác trước đó

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Kết quả mô bệnh học không phải là UTBM tuyến vú

- Bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính

- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ

- BN cũ từ trước 2010 đến điều trị tiếp vì tái phát, di căn hoặc quay lạitheo hẹn

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu

Lấy ngẫu nhiên 40 trường hợp được chẩn đoán xác định là UTBMtuyến vú có thụ thể nội tiết dương tính điều trị tại khoa Ung bướu Bệnh việnđại học Y Hà Nội trong khoảng thời gian từ tháng 1/2010 đến tháng 3/2012

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

+ Tiền sử sinh sản: tuổi có kinh, tuổi mãn kinh, tiền sử sản khoa

+ Dùng thuốc tránh thai kéo dài

+ Điều trị hoormon thay thế

- Tiền sử gia đình: có người bị UTV

+ Da, niêm mạc: nhợt hay không

+ Phù và xuất huyết dưới da: có hay không

- Thực thể:

+ Vị trí và tính chất tổn thương tại u:

•Phải hay trái, 1/4 trên trong, dưới trong, trên ngoài hay dưới ngoài

•Tính chất:

- Mật độ

- Ranh giới: rõ hay không

- Đau hay không

•UTBM thể ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

•UTBM tiểu thùy xâm nhập

- Độ mô học: I, II, III

- Xét nghiệm hóa mô miễn dịch:

•Tình trạng thụ thể nội tiết: ER và/hoặc PR dương tính hay âm tính

•Độ bộc lộ Her2/neu

- Chất chỉ điểm u CA 15-3

- Các xét nghiệm phát hiện di căn xa (phổi, xương, gan, não ) như: siêu

âm, X-quang tim phổi, CLVT hoặc MRI

2.2.3.2 Điều trị

* Điều trị phẫu thuật: nhận xét tỉ lệ các phương pháp điều trị phẫu thuật đối

với u và hạch

• Đối với u:

- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey)

- Phẫu thuật bảo tồn

• Đối với hạch: nạo vét hạch nách cùng bên

* Điều trị xạ trị.

* Điều trị hóa chất: đơn hay đa hóa trị liệu, phác đồ lựa chọn tùy thuộc giai

đoạn bệnh, thể trạng của BN

* Điều trị nội tiết:

- Cắt buồng trứng 2 bên nội soi (với BN chưa mãn kinh)

- Thuốc nội tiết bậc 1 (Tamoxifen) và/hoặc bậc 2 (Arimidex)

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

- Phân tích kết quả theo phương pháp thống kê y học So sánh các đạilượng bằng test χ2, các trường hợp giá trị tuyệt đối nhỏ dùng test χ2 có hiệuchỉnh Yates

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

3.1.1 Tuổi bệnh nhân

Biểu đồ 3.1 Phân bố BN theo tuổi Nhận xét:

- Tuổi mắc bệnh trung bình là 54,88 Thấp nhất là 25 tuổi, cao nhất là 82 tuổi

- Độ tuổi 40-59 hay gặp nhất, chiếm 60%

3.1.3 Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi được chẩn đoán xác định

Bảng 3.2 Thời gian phát hiện bệnh

- Vị trí hay gặp nhất là khối u 1/4 trên ngoài (52,5%); tiếp theo là vị trí1/4 trên trong (27,5%), ung thư 1/4 dưới ngoài chiếm 10% và không cótrường hợp nào khối u 1/4 dưới trong Có 1 trường hợp u trung tâm bên trái(2,5%)

- Về tính chất xâm lấn của khối u: xâm lấn da, dính da có 13 BN, chiếm

tỷ lệ 32,5% Tỷ lệ xâm lấn thành ngực là 7,5%

- Về những biến đổi ở núm vú: có 30% số BN có những thay đổi bấtthường như: tụt núm vú (20%), chảy dịch hoặc máu đầu vú (17,5%), hay cokéo lệch núm vú (22,5%)

>3-4 cm

>4-5 cm

3.1.7 Đặc điểm di căn hạch trên lâm sàng

Trong 40 ca bệnh được ghi nhận, chúng tôi chỉ đánh giá được tình trạng

di căn hạch nách và hạch thượng đòn, không đánh giá được hạch vú trong.Mối liên quan giữa kích thước khối u và tình trạng di căn hạch trên lâm sàngđược trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 3.5 Liên quan giữa T và N

3.1.8 Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM

- Tỷ lệ di căn hạch N0 chiếm chủ yếu 52,5%, tiếp theo là N1 với tỷ lệ 17,5%

- Hầu hết BN không có di căn xa, tỷ lệ M0 chiếm 85% Có 3 trườnghợp di căn được xác định, chiếm tỷ lệ 7,5%, trong đó có 2 trường hợp di căn

vú đối bên và 1 trường hợp di căn phổi

3.1.9 Phân loại giai đoạn bệnh

Biểu đồ 3.3 Xếp loại giai đoạn bệnh Nhận xét :

- Số BN ở giai đoạn II và III là chủ yếu với 82,5%, số BN ở giai đoạn I

là 4 BN (10%), giai đoạn IV chỉ chiếm 7,5% Kết quả này cho thấy đa số BNđến khám ở giai đoạn II và III

Ung thư BM thể ống xâm nhập 33 82,5

Ung thư BM thể ống có thành phần nội ống trội 1 2,5

Nhận xét:

- Ung thư loại xâm nhập chiếm đa số (97,5%), trong đó ung thư biểu

mô thể ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao nhất: 82,5%, còn lại là các thể ít gặpkhác như: UTBM tiểu thùy xâm nhập (2,5%), UTBM thể ống nhỏ (2,5%),UTBM thể nhày (2,5%)

- Chỉ có 2,5% là ung thư loại không xâm nhập (UTBM thể nội ống)