Khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế tyrosine kinase trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện đại học y dược thành phố hồ chí minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ VÕ ĐẠI HOÀNG QUỐC KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ VÕ ĐẠI HOÀNG QUỐC KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Tất số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Võ Đại Hồng Quốc TĨM TẮT Luận văn thạc sĩ Dược học – Khóa 2017 – 2019 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Học viên: Võ Đại Hồng Quốc Thầy hướng dẫn: PGS.TS Đỗ Thị Hồng Tươi Đặt vấn đề: Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) ung thư chiếm tỷ lệ hàng đầu Việt Nam có tỷ lệ tử vong cao Gần đây, thuốc điều trị nhắm trúng đích tyrosine kinase inhibitor (TKI) liệu pháp sử dụng rộng rãi hiệu cho bệnh nhân NSCLC giai đoạn muộn Đề tài khảo sát đặc điểm bệnh nhân, tình hình sử dụng hiệu thuốc TKI điều trị NSCLC giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu thiết kế mô tả cắt ngang Số liệu thu thập Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ 1/2016 đến 6/2019, 66 bệnh án bệnh nhân điều trị thuốc TKI có xét nghiệm EGFR dương tính thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu tiêu chuẩn loại trừ Hiệu điều trị thuốc đánh giá dựa kết lâm sàng, cận lâm sàng, thời gian sống thêm toàn (OS), thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) tỷ lệ đáp ứng khối u qua giai đoạn khác tình trạng xuất tác dụng phụ thuốc TKI Kết quả: Có 66 bệnh nhân NSCLC điều trị TKI gồm erlotinib, gefitinib, afatinib osimertinib, chủ yếu erlotinib, gefitinib Bệnh nhân có OS 13,65 tháng PFS 11,87 tháng Tỷ lệ đáp ứng khối u đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 cho thấy TKI đáp ứng 68,18% Tác dụng phụ thường gặp điều trị NSCLC thuốc TKI ban da (37,8%), tăng enzym gan (25,76%) tiêu chảy (10,61%) Khơng có mối liên quan đặc điểm bệnh nhân với thời gian sống thêm sau 12 tháng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Kết luận: Đề tài mơ tả đặc điểm bệnh nhân, tình hình sử dụng hiệu thuốc TKI điều trị NSCLC giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Kết đề tài góp phần khẳng định vai trị tích cực TKI, nhóm thuốc triển vọng điều trị NSCLC Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, ức chế tyrosine kinase, thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng bệnh tiến triển, tỷ lệ đáp ứng khối u ABSTRACT Master thesis – Academic year 2017 - 2019 STUDY ON USE OF TYROSINE KINASE INHIBITOR IN THE TREATMENT OF NON SMALL CELL LUNG CANCER IN UNIVERSITY MEDICAL CENTER AT HO CHI MINH CITY Vo Dai Hoang Quoc Supervisor: Asso.Prof Do Thi Hong Tuoi, PhD Introduction: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most popular cancer types in Vietnam and it has a high mortality rate Recently, tyrosine kinase inhibitor drugs (TKI) have been widely used and given beneficial therapies for patients with advanced NSCLC This work study on the characteristics of NSCLC patients, the use and the effectiveness of TKI in the treatment advanced NSCLC with EGFR mutation in the university medical center at Ho Chi Minh City Methods: Cross-sectional descriptive study with analysis Data were collected in the university medical center at Ho Chi Minh City from 1/2016 to 6/2019 66 NSCLC patients with positive EGFR mutation treated with TKI drugs have met the sample selection and exclusion criteria Therapeutic effect of TKI was assessed based on the clinical and subclinical results, overall survival (OS), progression free survival (PFS), overall response rate as well as the side effects of TKI drugs Results: 66 NSCLC patients treated with TKI drugs including erlotinib, gefitinib, afatinib and osimertinib, almost erlotinib, gefitinib These patients had OS of 13.65 months and PFS of 11.87 months The overall response rate of TKIs evalutated base on the RECIST 1.1 criteria was 68.18% The most popular side effects of TKI drugs in NSCLC patients were skin rash (37.8%), increased hepatic enzymes (25.76%) and diarrhea (10.61%) There was no correlation between on the characteristics of NSCLC patients and overall survival (OS), progression free survival (PFS) Conclusion: This study described the characteristics of NSCLC patients, reported the use and the effectiveness of TKI in the treatment advanced NSCLC with EGFR mutation in the university medical center at Ho Chi Minh City The results contributed in confirm of positive role of TKI drugs in the treatment of NSCLC Keywords: NSCLC, tyrosine kinase inhibitor, overall survival, progression-free survival, overall response rate MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ii LỜI CÁM ƠN Error! Bookmark not defined MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT i DANH MỤC BẢNG ii DANH MỤC HÌNH iii Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ .3 2.1.1 Định nghĩa 2.1.2 Dịch tễ học 2.2 YẾU TỐ NGUY CƠ 2.2.1 Thuốc 2.2.2 Radon 2.2.3 Tuổi 2.2.4 Tổn thương cũ 2.2.5 Amiăng 2.2.6 Nghề nghiệp 2.2.7 Ơ nhiễm khơng khí 2.2.8 Di truyền 2.3 CHẦN ĐOÁN, ĐÁNH GIÁ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 2.3.1 Các giai đoạn bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 2.3.2 Chẩn đoán 10 2.3.2.1 Chụp X quang 10 2.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính 10 2.3.2.3 Chụp MRI 10 2.3.2.4 Tế bào học đờm 11 2.3.2.5 Nội soi phế quản 11 2.3.2.6 Sinh thiết kim 11 2.3.2.7 Xét nghiệm phân tử 11 2.3.2.8 Kiểm tra chức phổi 12 2.3.3 Triệu chứng lâm sàng 13 2.4 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 13 2.4.1 Phẫu thuật 13 2.4.2 Xạ trị liệu 14 2.4.3 Hóa trị liệu 14 2.4.4 Phương pháp điều trị miễn dịch 14 2.4.5 Điều trị nhắm trúng đích 15 2.4.6 Nhóm thuốc thuốc dùng nghiên cứu 16 2.5 CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 18 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .23 3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .23 3.1.1 Phương pháp chọn mẫu 23 3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 3.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23 3.2.2 Cỡ mẫu 23 3.2.3 Phương pháp tiến hành 24 3.2.4 Trình bày số liệu 27 3.2.5 Vấn đề đạo đức 27 Chương KẾT QUẢ .28 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TRONG NGHIÊN CỨU 28 4.1.1 Đặc điểm chung 28 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 30 4.1.3 Vị trí ung thư phổi 30 4.1.4 Giai đoạn ung thư 31 4.1.5 Tình trạng di thăm khám lần đầu 32 4.1.6 Đặc điểm giải phẫu mô bệnh học 33 4.1.7 Đặc điểm đột biến gen EGFR 33 4.2 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG, HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÍNH AN TỒN CỦA THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 35 4.2.1 Tình hình sử dụng thuốc ức chế tyrosine kinase 35 4.2.2 Thời gian sống thêm toàn bệnh nhân nhóm nghiên cứu 36 4.2.3 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 37 4.2.4 Tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 38 4.2.5 Tác dụng không mong muốn trình điều trị 39 4.2.6 Mối liên quan đặc điểm bệnh nhân với thời gian sống thêm sau 12 tháng bệnh nhân 41 4.2.7 Mối liên quan đặc điểm bệnh nhân với thời gian sống thêm không bệnh tiến triển bệnh nhân 42 Chương BÀN LUẬN 43 5.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ .43 5.2 HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 47 5.2.1 Tình hình sử dụng thuốc TKI 47 5.2.2 Thời gian sống thêm bệnh nhân NSCLC 47 5.2.3 Tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 48 5.2.4 Tác dụng phụ thuốc TKI 49 5.2.5 Mối liên quan đặc điểm bệnh nhân với thời gian sống thêm sau 12 tháng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .51 Kết luận 51 Đề nghị 51 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ADE Adverse Drug Event Biến cố có hại thuốc NSCLC Non small cell lung cancer Ung thư phổi không tế bào nhỏ TKI Tyrosine kinase inhibitor Thuốc ức chế enzym tyrosine kinase VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu EGFR Epidermal growth factor receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì SCLC Small cell lung cancer Ung thư phổi tế bào nhỏ CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính OS Overall survival Thời gian sống thêm toàn PFS Progression free survival Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Response evaluation criteria in Tiêu chuẩn đánh giá đáp solid tumors ứng/tiến triển khối u MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ IASLC The International Association for Hội Nghiên cứu Ung thư Phổi RECIST the Study of Lung Cancer Thế giới ALK Anaplastic lymphoma kinase Bạch huyết bào kinase tự ghép FNA Fine-needle aspiration Sinh thiết kim PFT Pulmonary function testing Kiểm tra chức phổi PD-1 Programmed cell death protein Chết tế bào lập trình i DANH MỤC BẢNG Phân loại theo TNM 2018 Các giai đoạn lâm sàng ung thư phổi theo IASLC lần thứ 18 .9 Các nghiên cứu khảo sát hiệu điều trị thuốc nhắm trúng đích bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) 18 Các bệnh mắc kèm bệnh nhân NSCLC nghiên cứu .29 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân NSLCL nghiên cứu .30 Tỷ lệ sống thêm toàn bệnh nhân NSCLC thời điểm 3, 6, 9, 12, 18 24 tháng sau định thuốc TKI 37 Tỷ lệ đáp ứng khối u thời điểm 3, 6, 9, 12, 18 24 tháng sau định thuốc TKI 38 Tỷ lệ tác dụng không mong muốn mức độ khác bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ định thuốc TKI 40 Mối liên quan đặc điểm bệnh nhân với thời gian sống thêm toàn sau 12 tháng .41 Mối liên quan đặc điểm bệnh nhân với thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 42 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 47 Roger cộng [20], Arafat [63], Priyanka [19] nghiên cứu Nguyễn Minh Hà cho thấy tỉ lệ đột biến exon 19 cao đột biến exon 21 5.2 HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 5.2.1 Tình hình sử dụng thuốc TKI Trong 66 bệnh nhân, 35 bệnh nhân sử dụng erlotinib bước một, 29 bệnh nhân sử dụng gefitinib, bệnh nhân sử dụng afatinib bệnh nhân sử dụng osimertinib Tại bệnh viện erlotinib geftinib sử dụng nhiều năm lựa chọn bước bệnh nhân có đột biến EGFR Afatinib osimertinb đưa vào danh mục thuốc bệnh viện sử dụng số bệnh nhân NSCLC số lượng theo danh sách trúng thầu Kết phù hợp với hướng dẫn Bộ Y tế, theo thuốc sử dụng bước phù hợp với báo cáo Jang cộng cho thấy thời gian sống thêm không bệnh tiến triển erlotinib gefitinib tương đương [70] 5.2.2 Thời gian sống thêm bệnh nhân NSCLC Trung vị thời gian sống thêm toàn (OS) 66 bệnh nhân nghiên cứu 13,65 tháng, trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) 11,87 tháng Đề tài có OS thấp PFS tương tự báo cáo trước Nghiên cứu Lee cộng bệnh nhân sử dụng erlotinib gefitinib có OS 25,8 tháng, PFS 11 tháng [34]; nghiên cứu Ensure có OS 26,3 tháng, PFS 11,0 tháng; nghiên cứu Eurtac có OS 22,9 tháng, PFS 9,7 tháng [22] nghiên cứu Nguyễn Minh Hà có OS 15,8 tháng, PFS 10,6 tháng [7] Sự khác biệt OS giải thích nghiên cứu này, đa số bệnh nhân giai đoạn cuối, có tỷ lệ di cao, số bệnh nhân điều trị thời gian khảo sát ngắn, chưa thể ghi nhận xác OS bệnh nhân Ngồi ra, nhiều bệnh nhân khơng hóa trị dùng TKI liên tục điều kiện kinh tế bệnh nhân bệnh viện hết thuốc số thầu Trong nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân hóa trị có PFS dài so với báo cáo Lee [34], nghiên cứu Ensure [68] nghiên cứu Eurtac [47] có PFS 5,6; 5,5 5,2 tháng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 48 Tiêu chuẩn vàng so sánh hiệu thuốc điều trị ung thư nói chung TKI nói riêng PFS Với PFS, bệnh nhân NSCLC nghiên cứu có kết tốt (11,87 tháng); phù hợp với hiệu cao TKI (erlotinib, gefitinib) người châu Á so với người da trắng Theo nghiên cứu Ensure [68], PFS erlotinib người châu Á 13,1 so với người da trắng 11,0 tháng, nghiên cứu Eurtac [47] người da trắng sử dụng erlotinib đạt PFS 9,7 tháng Điều có ý nghĩa quan trọng điều trị theo nghiên cứu Pioneer, tỷ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến người châu Á 51,4%, đặc biệt Việt Nam, tỷ lệ 64,2% [54] So với nghiên cứu Mok 1242 bệnh nhân châu Á bị ung thư thất bại với điều trị trước đó, PFS 5,78 tháng thấp PFS đề tài [41] 5.2.3 Tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 Nghiên cứu ghi nhận 45 bệnh nhân có đáp ứng phần, khơng có bệnh nhân có đáp ứng hồn toàn, tỷ lệ đáp ứng toàn ORR 68,18% Kết tương đương với nghiên cứu Interest bệnh nhân sử dụng gefitinib bước có ORR 67% [31]; cao nghiên cứu Eurtac bệnh nhân châu Âu sử dụng erlotinib có ORR 58% [47] nghiên cứu Kelly bệnh nhân di có ORR 47,9% [32] thấp nghiên cứu Optimal bệnh nhân châu Á dùng erlotinib có ORR 82% [73] Sau năm, tỷ lệ bệnh nhân sống tiếp tục điều trị với TKI 56,06% 22,72% Tỉ lệ đáp ứng cao tháng (50%) Ở tháng 24, không bệnh nhân đáp ứng Tỉ lệ bệnh ổn định, cao tháng 12 với 80,8% Sáu tháng 1, tỉ lệ bệnh tiến triển thấp, tháng 6,1% tháng 5% Điều cho thấy TKI kiểm soát khối u tốt tháng từ dùng thuốc Ở tháng 9, tỷ lệ bệnh tiến triển tăng với 44,28% bệnh nhân điều trị TKI có khối u tăng 20% theo tiêu chuẩn RECIST Bệnh tiến triển thể trạng yếu, thuốc hiệu kháng TKI Sau 24 tháng, tỉ lệ bệnh tiến triển 60%, hiệu TKI thấp xuất đột biến gen kháng TKI đột biến exon 20 T790 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 49 5.2.4 Tác dụng phụ thuốc TKI Các ADE thường gặp điều trị TKI ban da nhẹ mức độ 1-2, phần lớn xuất mặt (37,8%), tăng enzym gan (25,76%, xảy bệnh nhân dùng erlotinib, 6,1% mức độ 3-4, phải thay gefinitib), mệt mỏi (25,76%), viêm miệng (13,64%)… Kết phù hợp với nghiên cứu trước hướng dẫn sử dụng Tarceva (erlotinib), Iressa (gefitinib), tác dụng phụ thoáng qua, không nghiêm trọng thường gặp TKI điều trị ung thư phổi ban, tiêu chảy, tăng enzym gan [27], [52] Nghiên cứu Stepherd cộng 731 bệnh nhân sử dụng erlotinib báo cáo 12% bệnh nhân bị ban da mức độ từ trở lên [52] Nghiên cứu BR.21 cho thấy 75% tác dụng phụ thường gặp sử dụng erlotinib ban, 9% mức độ [67] Dữ liệu gộp từ thử nghiệm lâm sàng pha III ISEL, INTEREST IPASS 2462 bệnh nhân điều trị với Iressa, tác dụng phụ ghi nhận 20% bệnh nhân tiêu chảy phản ứng da (nổi mẩn, mụn, da khô ngứa) Tiêu chảy tác dụng phụ đáng ý Trong đề tài, 7/66 bệnh nhân (10,7%) bị tiêu chảy độ 1-2 điều trị TKI, thấp nghiên cứu BR.21, theo 54% bệnh nhân sử dụng erlotinib bị tiêu chảy, 6% mức độ 3-4 1% phải ngừng thuốc tiêu chảy [67] Nghiên cứu Saturn báo cáo 433 bệnh nhân điều trị erlotinib có 20,3% bị tiêu chảy, 1,8% tiêu chảy mức độ [12] 5.2.5 Mối liên quan đặc điểm bệnh nhân với thời gian sống thêm sau 12 tháng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Kết nghiên cứu cho thấy khơng có mối liên quan đặc điểm bệnh nhân giới tính, tuổi 65, loại TKI, giai đoạn ung thư, loại đột biến EGFR, loại di căn, bệnh mắc kèm với thời gian sống thêm sau 12 tháng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Kết tương tự với nghiên cứu Faruk cộng (2013), Yushi cộng cho thấy tuổi 60, giới tính, giai đoạn ung thư khơng liên quan với thời gian sống thêm bệnh nhân [55], [60] Hastings cộng báo cáo thời gian sống thêm bệnh nhân có đột biến EGFR khơng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 50 liên quan đến genotype [24] Theo Yang, không khác biệt thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm khơng bệnh tiến triển erlotinib gefitinib [70] Nghiên cứu Badawy cộng (2018) báo cáo khơng có khác biệt thời gian sống thêm sau 12 tháng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển nhóm bệnh nhân có khơng có di não, di xương ung thư phổi không tế bào nhỏ [9] Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu từ 3/2019 đến ngày 8/2019, đề tài thu số kết sau: - Có 66 bệnh nhân NSCLC điều trị thuốc TKI gồm erlotinib, gefitinib, afatinib osimertinib, chủ yếu erlotinib, gefitinib - Bệnh nhân NSCLC điều trị TKI bước có thời gian sống thêm toàn 13,65 tháng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 11,87 tháng - Tỷ lệ đáp ứng khối u đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 cho thấy TKI đáp ứng 68,18% - Tác dụng phụ thường gặp điều trị NSCLC thuốc TKI ban da (37,8%), tăng enzym gan (25,76%) tiêu chảy (10,61%) - Khơng có mối liên quan đặc điểm bệnh nhân tuổi, giới, giai đoạn bệnh, loại thuốc TKI, bệnh mắc kèm, loại di với thời gian sống thêm sau 12 tháng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Nghiên cứu góp phần đánh giá khẳng định vai trị tích thuốc TKI, nhóm thuốc đầy triển vọng điều trị NSCLC ĐỀ NGHỊ Nghiên cứu đề xuất số hướng sau đây: - Tiến hành nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn, thực nhiều bệnh viện để nâng cao độ tin cậy nghiên cứu; - Thực nghiên cứu tiến cứu với nhóm bệnh nhân, nhóm sử dụng thuốc TKI nhóm sử dụng hóa trị, nhóm bệnh nhân điều trị vừa phát bệnh; - Phương pháp đánh giá bệnh nhân kiểm soát chặt chẽ thông qua vấn trực tiếp lần tái khám để tăng độ xác, tin cậy kết nghiên cứu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Giới thiệu số bệnh ung thư thường gặp (2012), Nhà xuất Y Học, Bộ Y Tế Hồng Anh Vũ C V Đ., Ngơ Thị Tuyết Hạnh, Đặng Hoàng Minh, Phan Thị Xinh Hứa Thị Ngọc Hà (2011), "Đột biến gen EGFR KRAS bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ", Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh 14, pp 166-172 Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (2018), Bộ Y Tế, pp 8-10 Lê Thu Hà (2017), "Đánh giá hiệu thuốc Erlotinib điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn" Lê Thượng Vũ T V N (2013), "Kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa erlotinib (tarceva) khoa phổi bv chợ rẫy", Y Học TP Hồ Chí Minh Tập 17 -Phụ Số -2013 Nguyễn Hữu Huy, "Xét nghiệm đột biến Gien EGFR – Bước tiến điều trị ung thư phổi", Tạp chí sống khỏe Số 23 Nguyễn Minh Hà (2014), "Erlotinib bước bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR", Tạp chí nghiên cứu Y học Phụ trương 91(5) TÀI LIỆU TIẾNG ANH Alberg A J et al (2013), "Epidemiology of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines", Chest 143 (5 Suppl), pp e1Se29S Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Ashour Badawy A et al (2018), "Site of Metastases as Prognostic Factors in Unselected Population of Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer", Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 19 (7), pp 1907-1910 10 Barros-Dios J M et al (2002), "Exposure to residential radon and lung cancer in Spain: a population-based case-control study" 156 (6), pp 548-555 11 Bray F et al (2018), "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA Cancer J Clin 68 (6), pp 394-424 12 Cappuzzo F et al (2010), "Erlotinib as maintenance treatment in advanced nonsmall-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase study", The Lancet Oncology 11 (6), pp 521-529 13 Cohen M H et al (2005), "FDA drug approval summary: erlotinib (Tarceva) tablets", Oncologist 10 (7), pp 461-466 14 Cohen M H et al (2003), "FDA drug approval summary: gefitinib (ZD1839) (Iressa) tablets", Oncologist (4), pp 303-306 15 Common Terminology Criteria for Adverse Events (2018), National Cancer Institute, https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm# ctc_40 16 Chang F Y et al (2012), "Prevalence of functional gastrointestinal disorders in Taiwan: questionnaire-based survey for adults based on the Rome III criteria", Asia Pac J Clin Nutr 21 (4), pp 594-600 17 Chen Z et al (2014), "Non-small-cell lung cancers: a heterogeneous set of diseases", Nature reviews Cancer 14 (8), pp 535-546 18 Dungo R T et al (2013), "Afatinib: first global approval", Drugs 73 (13), pp 1503-1515 19 Gaur P et al (2018), "EGFR Mutation Detection and Its Association With Clinicopathological Characters of Lung Cancer Patients", World journal of oncology (5-6), pp 151-155 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 20 Gejman R et al (2019), "Prevalence of EGFR Mutations and ClinicoPathological Characteristics of Chilean Lung Cancer Patients", Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 20 (1), pp 1-4 21 Greig S L (2016), "Osimertinib: First Global Approval", Drugs 76 (2), pp 263-273 22 Groot P M et al (2018), "The epidemiology of lung cancer", Translational lung cancer research (3), pp 220-233 23 Grose D et al (2014), "Comorbidities in lung cancer: prevalence, severity and links with socioeconomic status and treatment", Postgrad Med journal 90 (1064), pp 305-310 24 Hastings K et al (2019), "EGFR mutation subtypes and response to immune checkpoint blockade treatment in non-small-cell lung cancer", Annals of Oncology 30 (8), pp 1311-1320 25 Health Effects of Asbestos (April 18, 2017), Agency for Toxic Substances and Disease Registry 26 Hien H A et al (2018), "Prevalence, Awareness, Treatment, and Control of Hypertension and Its Risk Factors in (Central) Vietnam", International journal of hypertension 2018, pp 6326984-6326984 27 IRESSA -Astra zaneca, MIMS.com 28 Islam K M M et al (2015), "Comorbidity and Survival in Lung Cancer Patients" 24 (7), pp 1079-1085 29 Jamnik S et al (2006), "Location of lung carcinoma in relation to the smoking habit and gender", J Bras Pneumol 32 (6), pp 510-514 30 Janssen-Heijnen M L et al (1998), "Prevalence of co-morbidity in lung cancer patients and its relationship with treatment: a population-based study", Lung Cancer 21 (2), pp 105-113 31 Kazandjian D et al (2016), "FDA Approval of Gefitinib for the Treatment of Patients with Metastatic Mutation–Positive Non–Small Cell Lung Cancer" 22 (6), pp 1307-1312 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 32 Kelly R J et al (2019), "A Phase 3, Randomized, Open-label Study of ASP8273 Versus Erlotinib or Gefitinib in Patients With Advanced Stage IIIB/IV Non-Small Cell Lung Cancer", Ann Oncol 33 Kim E S et al (2008), "Gefitinib versus docetaxel in previously treated nonsmall-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial" 372 (9652), pp 1809-1818 34 Lee C K et al (2017), "Gefitinib or Erlotinib vs Chemotherapy for EGFR Mutation-Positive Lung Cancer: Individual Patient Data Meta-Analysis of Overall Survival", JNCI: Journal of the National Cancer Institute 109 (6) 35 Li Y et al (2019), "Real-world management of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non–small-cell lung cancer in the USA", PLOS ONE 14 (1), pp e0209709 36 Lung Cancer - Non-Small Cell: Types of Treatment (1/2019), Cancer.net 37 Lung Cancer - Non-Small Cell: Types of Treatment Approved (2019), American Society of Clinical Oncology (ASCO) 38 McPhail S et al (2015), "Stage at diagnosis and early mortality from cancer in England" 112 (s1), pp S108 39 Mezquita L et al (2018), "Safety of osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer", Expert Opin Drug Saf 17 (12), pp 1239-1248 40 Mills K T et al (2016), "Global Disparities of Hypertension Prevalence and Control: A Systematic Analysis of Population-Based Studies From 90 Countries", Circulation 134 (6), pp 441-450 41 Mok T et al (2010), "Efficacy and safety of erlotinib in 1242 East/South-East Asian patients with advanced non-small cell lung cancer", J Thorac Oncol (10), pp 1609-1615 42 Non-Small Cell Lung Cancer Risk Factors (2016), American Cancer Society 43 Non-Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®)–Health Professional Version (2019), National cancer institute Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 44 Patricia M de Groot1 C C W., Brett W Carter1 , Reginald F Munden2 (2018), The epidemiology of lung cancer America cancer society 45 Pershagen G et al (1994), "Residential radon exposure and lung cancer in Sweden" 330 (3), pp 159-164 46 Peters S et al (2014), "Molecular profiling of non-small cell lung cancer by histologic subtype" 32 (15_suppl), pp 8057-8057 47 Rosell R et al (2012), "Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase trial", Lancet Oncol 13 (3), pp 239-246 48 Sagerup C M T et al (2011), "Sex-specific trends in lung cancer incidence and survival: a population study of 40 118 cases" 66 (4), pp 301-307 49 Sandelin M et al (2015), "Patients with Non-small Cell Lung Cancer Analyzed for EGFR: Adherence to Guidelines, Prevalence and Outcome", Anticancer Res 35 (7), pp 3979-3985 50 SEER Cancer Statistics Review (1975-2011), National Cancer Institute 51 SEER stat fact sheets: lung and bronchus cancer (2014), National Cancer Institute, 52 Shepherd F A et al (2005), "Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer" 353 (2), pp 123-132 53 Shi Y et al (2014), "A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)", J Thorac Oncol (2), pp 154-162 54 Shi Y et al (2015), "Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study", PLOS ONE 10 (11), pp e0143515 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 55 Shi Y et al (2019), "Factors Affecting the Survival of Patients with Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis", Canadian respiratory journal 2019, pp 2153170-2153170 56 Shopland D (1995), "Tobacco use and its contribution to early cancer mortality with a special emphasis on cigarette smoking", Environ Health Perspect 103 (Suppl 8), pp 131-142 57 Siegel R L et al (2016), "Cancer statistics, 2016" 66 (1), pp 7-30 58 Soria J.-C et al (2017), "Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer" 378 (2), pp 113-125 59 Tamiya M et al (2018), "Metastatic site as a predictor of nivolumab efficacy in patients with advanced non-small cell lung cancer: A retrospective multicenter trial", PLOS ONE 13 (2), pp e0192227 60 Tas F et al (2013), "Age is a prognostic factor affecting survival in lung cancer patients" (5), pp 1507-1513 61 Team T A C S m a e c (2016), Signs and Symptoms of Lung Cancer, America Cancer Society 62 Tests for Non-Small Cell Lung Cancer (June 23, 2017), American Cancer society 63 Tfayli A et al (2017), "Prevalence of EGFR and ALK Mutations in Lung Adenocarcinomas in the Levant Area - a Prospective Analysis", Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP 18 (1), pp 107-114 64 Tseng C.-H et al (2017), "EGFR mutation, smoking, and gender in advanced lung adenocarcinoma", Oncotarget (58), pp 98384-98393 65 Walter F M et al (2015), "Symptoms and other factors associated with time to diagnosis and stage of lung cancer: a prospective cohort study", British journal of cancer 112 Suppl (Suppl 1), pp S6-S13 66 What Causes Non-Small Cell Lung Cancer? (2016), American Cancer Society Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 67 Wheatley-Price P et al (2008), "Erlotinib for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in the Elderly: An Analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21" 26 (14), pp 2350-2357 68 Wu Y.-L et al (2015), "First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study†", Annals of Oncology 26 (9), pp 1883-1889 69 Wu Y L et al (2012), "Phase III, randomized, open-label, first-line study in Asia of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer: evaluation of patients recruited from mainland China", Asia Pac J Clin Oncol (3), pp 232-243 70 Yang J J et al (2017), "A phase III randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations", Br J Cancer 116 (5), pp 568-574 71 Zappa C et al (2016), "Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances", Transl Lung Cancer Res (3), pp 288-300 72 Zhang Y.-L et al (2016), "The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis", Oncotarget (48), pp 78985-78993 73 Zhou C et al (2011), "Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase study" 12 (8), pp 735-742 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Phụ lục PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN THÔNG TIN CHUNG Số hồ sơ bệnh án: Họ tên: Địa chỉ: Số điện thoại:………………………………………………………………………… Tuổi: Giới tính:  Nam  Nữ TIỀN SỬ: Tiền sử dị ứng: Tiền sử bệnh: THA: DD-RUỘT: ĐTĐ: COPD: Tim mạch: Khác: Đã phẫu thuật cắt khối u: Khơng  Có  Ngày Ngày bắt đầu dùng thuốc TKI: Ngày bệnh nhân dừng điều trị:……………………………………………………… LÂM SÀNG Triệu chứng lúc nhập viện: Ho: Ho máu: Đàm: Hạch cổ: Khó thở: Đau ngực: Khác Bệnh mắc kèm THA: DD-RUỘT: ĐTĐ: COPD: Tim mạch: CHẨN ĐOÁN Ung thư phổi Phải: Trái: Hai bên: Giai đoạn: IIIA: IIIB: IV: Khác: T N M Di Não: Xương: Tuyến thượng thận: Màng phổi: Gan: Hạch: Xương: Phần phổi khác: Khác CẬN LÂM SÀNG XN mô bệnh học: Ung thư biểu mô TB tuyến: Ung thư biểu mô TB vẩy: Ung thư biểu mô TB lớn: XN đột biến gen: LREA Exon 19: L858R Exon 21: L861Q Exon 21: Tình trạng tổn thương thứ phát: Biến  Xuất thêm  Khác  Ngày bệnh bắt đầu tiến triển: Ngày BN dừng điều trị/tử vong: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Theo dõi ADR thuốc Cơ quan Phản ứng dị ứng/quá mẫn Neurophile Tiểu cầu Hgb Độ Độ Đỏ mặt, ngứa Đỏ mặt, ngứa, thống qua, ban da, cần khơng sốt thuốc truyền, phù mạch liên quan đến dị ứng, hạ huyết áp < BT-1,5x109/L 1,5-1x109/L < BT-75x109/L 75-50x109/L 10 g/dl 8-10 g/dl Bilirubin AST ALT Creatinin Mệt BT-1,5 x BT BT-3,0 x BT BT-3,0 x BT BT-1,5 x BT Nhẹ Ban da Các sẩn mụn mủ, chiếm 10% diện tích bề mặt thể, có khơng liên quan với triệu chứng ngứa đau Rụng tóc Tiêu chảy Tóc rụng lưa thưa < lần/ngày Nơn/ ói lần/24h Chán ăn- Mất ngon miệng Sụt cân 1,5-3,0 x BT 3,0-5,0 x BT 3,0-5,0 x BT 1,5-3,0 x BT Vừa, hạn chế hoạt động ngày Sẩn mụn mủ, chiếm 1030% diện tích bề mặt thể, có khơng liên quan đến triệu chứng ngứa đau Ảnh hưởng hạn chế đến sống hàng ngày Độ Sốc phản vệ Độ Tử vong Độ 1-0,5x109/L 50-25x109/L < g/dl < 0,5x109/L < 25x109/L Đe dọa tính mạng >10,0 x BT >10,0 x BT >20,0 x BT > 6,0 x BT Người tàn tật Tử vong Tử vong Tử vong 3,0-10,0 x BT 5,0-20,0 x BT 5,0-20,0 x BT 3,0-6,0 x BT Nặng,ảnh hưởng hoạt động hàng ngày Sẩn mụn mủ, chiếm 30% diện tích bề mặt thể, có khơng liên quan với triệu chứng ngứa đau Hạn chế hoạt động tự chăm sóc sống hàng ngày Liên quan đến bội nhiễm cục bộ, với kháng sinh đường uống định Rụng hoàn toàn 4-6 lần/ngày, cần ≥ lần/ngày, cần truyền dịch định nhập viện, truyền dịch 2-5 lần/24h, cần ≥ lần/24h, cần truyền dịch truyền dịch Ăn khơng kèm Sụt cân đáng kể, sụt cân dinh dinh dưỡng kém, dưỡng kém, cần cần truyền dịch, bổ sung dinh nuôi ăn qua ống Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Tử vong Sẩn Đe dọa mụn mủ, bao tính phủ tỷ mạng lệ diện tích bề mặt thể nào, có khơng liên quan với triệu chứng ngứa đau, có liên quan đến bội nhiễm rộng rãi, với kháng sinh tiêm TM định Đe dọa tính Tử vong mạng Đe dọa tính Tử vong mạng Đe dọa tính Tử vong mạng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Hội chứng bàn taybàn chân TK ngoại vi- cảm giác dưỡng đường miệng Thay đổi da Thay đổi da (vd hồng ban), (phồng rộp, chảy không đau máu, phù) đau, khơng ảnh huonwr Khơng triệu Tê bì, ảnh hưởng chứng, phản chức năng, xạ gần sâu không ảnh tê bì, khơng ảnh hưởng sống hưởng chức Viêm da dạng loét thay đổi da kèm đau ảnh hưởng chức Tê bì ảnh hưởng Người tàn tật sôngs ADR khác Đánh giá sau đợt dùng thuốc Kết CT Sử dụng thuốc Đợt 1: Ngày Ngày Đợt 2: Đợt 3: Đợt 4: Đợt 5: Đợt 6: Đợt 7: Đợt 8: Đợt 9: Đợt 10: Theo dõi Lần theo dõi cuối Ngày: Tình trạng: Bệnh ổn định □ Tái phát, di Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn □ Tử vong ... TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ VÕ ĐẠI HOÀNG QUỐC KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y. .. nhỏ Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh? ?? với mục tiêu cụ thể sau: - Khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế tyrosine kinase điều trị NSCLC Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. .. tình hình sử dụng thuốc ức chế tyrosine kinase điều trị NSCLC hạn chế Từ sở nêu trên, đề tài thực ? ?Khảo sát tình hình sử dụng thuốc ức chế tyrosine kinase điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ