Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin

Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin Tổng quan về thuốc chống đông máu và tiêu fibrin

\\Ể BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI LÊ THỊ HƯƠNG TỔNG QUAN VỂ THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006) Người hướng dẫn : TS. Nguyễn Văn Đồng Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa Sinh Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : Từ 2/2006 đến 5/2006 HÀ NỘI, THÁNG 5 - NĂM 2006 Hỉi If ' t OìJ f LỜI CẢM ƠN Đ ể có kết quả báo cáo ngày hôm nay, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Văn Đồng - Bộ môn Hoá sinh - Đại học Dược Hà Nội, là người thầy trực tiếp dìu dắt, tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong các bộ môn, đặc biệt là các thầy cô giáo trong Bộ môn Hoá sinh - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và truyền thụ cho tôi những kiến thức vô cùng quý báu trong suốt quá trình học tập và làm luận ván. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tập thể Thư viện - Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn nhiệt tinh giúp đỡ tôi trong quá trình tìm tài liệu và các phương tiện hỗ trợ làm luận vàn. Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè những đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, cũng như trong cuộc sống, Hà Nội, tháng 5 năm 2006 Sinh viên: Lê Thị Hương A2 K56 T rang ĐẶT VẤN Đ Ể 1 1. ĐẠI CƯƠNG VỂ MÁU 2 1.1. Vai trò của máu 2 1.2. Thành phần của m áu 2 1.3. Tính chất lý hoá của m áu 4 1.4. Sự lưu thông của máu 5 2. QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 7 2.1. Quá trình đông máu 7 2.2. Quá trình tiêu fibrin 10 3. HỘI CHÚNG TẢNG ĐÔNG MÁU 11 3.1. Phân loại 11 3.2. Bệnh sinh của huyết khối . 12 3.3. Điều hoà quá trình đông máu 13 3 .4. Một số xét nghiệm đông máu thường dùng 15 4. HOÁ DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN . 17 4.1. Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu 17 4.2. Thuốc ức chế các yếu tố đông máu 23 4.3. Thuốc tiêu fibrin 36 4.4. Thuốc mới . 41 5. ĐÔNG DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 46 5.1. Một số vị thuốc có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin 46 5 2. Một số bài thuốc chống đông máu và tiêu fibrin . 49 6. NHẬN ĐỊNH TổNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN . 54 6.1. Về cơ chế, tác dụng của thuốc chống đông máu và tiêu fibrin 54 6.1.1. Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu 54 6.1.2. Thuốc ức chế các yếu tố đông máu 58 6.1.3. Cơ chế tiêu fibrin 59 MỤC LỤC 6.1.4. Cơ chế tác dụng của thuốc đông dược 60 6 2. Cách sử dụng thuốc chống đông máu và tiêu fibrin an toàn hợp lý 60 6.3. Mối quan hệ giữa thuốc chống đông máu và thuốc hạ lipid máu 62 6.3.1. Tương quan về bệnh sinh 62 6.3.2. Tương quan về tác dụng của thuốc 62 6.3.3. Tương quan về thực tế điều trị 63 6.4. Phương hướng nghiên cứu các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin 64 6.4.1. Hoá dược . 64 6.4.2. Đông dược 64 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 66 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AT III Antithrombin III ADP Adenosin diphosphate AMP Adenosin monophosphate AMPv AMP vòng ATP Adenosin triphosphate CCĐ Chống chỉ định Choi Cholesterol CĐM Chống đông máu GPIIb/IIIa Glycoprotein Ilb/IIIa LMWH Heparin phân tử lượng thấp (low molecular weight heparin) PCA Protein c hoạt hoá. QTCĐM Quá trình chống đông máu QTĐM Quá trình đông máu TDKMM Tác dụng không mong muốn TTT Tương tác thuốc VitK Vitamin K VXĐM Vữa xơ động mạch YTOM Yếu tố đông máu ĐẶT VÂN ĐỂ Hội chứng tăng đông máu, huyết khối thường là nguyên nhân dẫn đến một số bệnh tim mạch như: nhồi máu cơ tim, đột qụy, vữa xơ động mạch, các bệnh van tim Những bệnh này chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu ở các nước phát triển và xu hướng này càng ngày càng tăng. Do đó các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin được sử dụng ngày càng nhiều. Cho đến nay, nhiều loại thuốc chống đông máu và tiêu fibrin mới với các cơ chế tác dụng khác nhau đã ra đời. Do vậy việc biết cách sử dụng hợp lý các thuốc trong từng bệnh cảnh cụ thể là cần thiết. Trong vài chục năm trở lại đây, việc điều trị huyết khối cũng được quan tâm hơn trong y dược học cổ truyền, đó là xu thế tăng cường các thuốc có nguồn gốc tự nhiên, sử dụng cây, con làm thuốc. Mặc dù đã có nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy nhiều vị thuốc và một số bài thuốc cổ truyền có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin, nhưng hầu hết chưa được nghiên cứu rõ về mặt cơ chế và chưa được ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng. Thuốc chống đông máu và tiêu fibrin trẽn thị trường ngày càng nhiều, cơ chế tác dụng ngày càng sâu và phức tạp, nhu cầu thuốc ngày càng lớn dẫn tới việc cập nhật các thông tin về thuốc là rất cần thiết để có thể sử dụng thuốc một cách hiệu quả Xuất phát từ tính cấp thiết trên, mục tiêu của luận văn này là: - Thu thập thông tin và hệ thống hoá các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin - Rút ra những nhận xét tổng quát về tác dụng, cơ chế tác dụng để việc điều trị có cơ sở khoa học và hợp lý hơn Từ đó rút ra phương hướng phát triển thuốc chống đông máu và tiêu fibrin mới. 1. ĐẠI CƯƠNG VỂ MÁU 1.1. Vai trò của máu [4] Máu là thành phần tổ chức của cơ thể, lưu thông trong hệ thống tuần hoàn (tim, động mạch, tĩnh mạch và mao mạch) tới khắp tất cả các cơ quan trong một cơ thể thống nhất. Máu tham gia vào nhiều chức năng sinh lý quan trọng sau: - Chức năng dinh dưỡng: Máu vận chuyển các chất dinh dưỡng (acid amin, acid béo, vitamin, muối khoáng ) được hấp thu từ bộ máy tiêu hoá tới các tổ chức để chuyển hoá tiếp tục. - Chức năng hô hấp: máu vận chuyển oxy từ phổi tới các tổ chức và vận chuyển C02 từ tổ chức tới phổi để thải ra ngoài. - Chức năng bài tiết: Máu vận chuyển các chất cặn bã (những sản phẩm độc hay không cần thiết của chuyển hoá các chất) từ tổ chức tới các cơ quan bài tiết (thận, da, phổi ruột) để thải ra ngoài. - Chức năng bảo vệ: Máu có bạch cầu làm nhiệm vụ thực bào, các kháng thể, kháng độc tố để chống yếu tố ngoại lai, có hệ thống đông máu và chống đông máu(CĐM) để đảm bảo máu được lưu thông và không mất đi khi tổn thương mạch. - Chức năng điều hoà: Máu có nhiều hệ đệm để điều hòa pH và thăng bằng acid-base làm cho nội mô ổn định. Máu vận chuyển các chất chuyển hoá trung gian và các hormon để điều hoà chuyển hoá các chất và hoạt động của các cơ quan. Máu có khả năng điều hoà thân nhiệt nhờ khả năng điều hoà lưu thông máu thích hợp, máu còn tham gia điều hoà chuyển hoá muối nước, áp suất thẩm thấu 1.2. Thành phần của máu [4], [5] Các thành phần của máu người thường luôn được hoà trộn với nhau nhờ sự chuyển động liên tục trong hệ thống tuần hoàn. Mặc dù nhiều chất khác nhau không ngừng được đưa vào máu và đào thải khỏi máu nhưng thành phần hoá học của máu lúc đói khá ổn định (sau bữa ăn 6-9 giờ). Thành phần của máu gồm hai phần: thành phần huyết cầu chiếm 40-45% thể tích máu, thành phần huyết tương chiếm 55-60% thể tích máu. • Thành phần huyết cầu gồm có: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu - Hồng cầu: Là thành phần chủ yếu của huyết cầu, hình đĩa, không có nhân, chứa huyết sắc tố làm nhiệm vụ vận chuyển khí oxy tới tổ chức và đào thải C02 qua phổi. Thành phần của hồng cầu gồm: nước chiếm 57-68%, các chất khô: 32-43% bao gồm: protein (chủ yếu là hemoglobin và một số lượng nhỏ các enzym như phosphatse, catalase ), glucid, lipiđ và các chất điện giải. - Bạch cầu; là những tế bào có nhân, ty thể, nồng độ acid nucleic cao. Bach cầu có 3 loại: bạch cầu lympho (26%), bạch cầu mono (7%) và bạch cầu đa nhân (67%). Chức năng của bạch cầu là bảo vệ cơ thể bằng cơ chế miễn dịch tế bào và dịch thể. Trong bạch cầu có chứa nhiều glycogen, proteid, đặc biệt nucleoproteid, nhiều enzym (enzym phân huỷ đường, catalase ) nhiều kẽm và vitamin Bj. - Tiểu cầu: là tế bào không nhân, không có aciđ nucleic. Chức năng cơ bản của tiểu cầu là tham gia quá trình đông máu (QTĐM). Tiểu cầu có tính chất thu hút chọn lọc nhiều yếu tố đông máu của huyết tương tới chỗ bị tổn thương. Đó là fibrinogen, prothrombin, globulin chống ưa chảy máu A và B, yếu tố làm bền vững fibrin, serotonin. Các chất đó thường được gọi là yếu tố tiểu cầu 1, 2, 3 và tham gia vào nhiều giai đoạn của QTĐM [37]. Protein trong tiểu cầu ngoài các yếu tố đông máu (YTĐM) còn có nhiều enzym khác: proteinase tác dụng theo cơ chế giống như pepsin, trypsin, fibrinolysin, catepsin A, Các lipid trong tiểu cầu chủ yếu là cephalin, lecithin và sterol ở dưới dạng liên quan đến quá trình đông máu ( arachidonic, linoleic ) Hàm lượng glucid trong tiểu cầu rất nhỏ, chưa được nghiên cứu nhiều. • Thành phần của huyết tương; gồm có 91% nước và 9% chất khô. - Thành phần khí gồm có: khí CO2 và O2. - Các chất vô cơ gồm có; các cation, anion, các nguyên tố vi lượng. - Các chất hữu cơ gồm có: + Protein: là chất hữu cơ quan trọng nhất, có hàm lượng cao nhất trong huyết tưoíng. Có nhiều loại protein như: albumin, globulin, fibrinogen hầu hết các protein được tổng hợp ở gan và tổ chức liên võng. + Enzym huyết tuofng; có hai loại: Các enzym huyết tương có chức năng: Là các enzym được tiết vào máu và thực hiện các chức năng sinh lý của huyết tưoíig. Các enzym này thường có hoạt độ trong máu rất cao so vói tổ chức. Điển hình cho các enzym nhóm này là các enzym tham gia QTĐM và chống đông máu (CĐM), pseudocholin esterase, lipoprotein lipase. Các enzym huyết tương không có chức năng: Là những enzym của các tổ chức được bài tiết vào huyết tưoíng. Bình thường hoạt độ các enzym này ỏ huyết tương rất thấp so vói ở tổ chức vì không có cơ chất ở trong huyết tương. Ngoài ra thành phần hữu cơ của máu còn có glucose và các chất nitơ phi protein, lipid. 1.3. Tính chất lý hoá của máu [4] - Tỷ trọng: tỷ trọng của máu người bình thường trung bình là 1,056. Tỷ trọng của máu tăng lên khi máu bị cô đặc và giảm khi máu bị hoà loãng. - Độ nhớt: nếu lấy độ nhớt của nước ở 38°c làm đơn vị thì độ nhớt của máu là 4-6 đơn vị. Độ nhớt của máu phụ thuộc chủ yếu vào số lượng huyết cầu vì chúng làm tăng ma sát. Độ nhớt của huyết tưoíng bằng 1,6-2,1 đofn vị, phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ các protein, khi nồng độ protein tăng thì độ nhớt tăng và ngược lại. Do đó khi tăng đông máu, nồng độ các protein đông máu tăng, làm tăng độ nhớt của máu. - Áp suất thẩm thấu (Po): của máu phụ thuộc vào nồng độ các ion và phân tử hữu cơ có phân tử lượng nhỏ như Na^, cr, HCO^', urê, glucose nhưng chủ yếu là Na'^, cr. Pq bình thường từ 7,2-8,1 atmosphe ở 31^c. P() có ý nghĩa lófn khi đưa một lượng lớn dung dịch thuốc vào cơ thể. - PH và các hệ đệm: PH máu tương đối hằng định bằng 7,4 ± 0,02. PH máu luôn được giữ hằng định nhờ có nhiều hệ đệm trong máu và sự điều tiết của phổi, thận. - Tốc độ máu lắng Máu chống đông để yên các hồng cầu sẽ lắng xuống theo xu hướng sắp xếp đều đặn với nhau như một cọc tiền bằng kim loại. Trạng thái bệnh lý có hiện tượng ngưng kết hồng cầu, vón lại thành từng đám làm cho tốc độ máu lắng thay đổi. Nồng độ cao của các protein quá bất đối giữa chiều ngang và chiều dài (dạng sợi) như fibrinogen (1/50) hay Ỵ-globulin làm cho tốc độ máu lắng tăng. ƠIO nên trong những bệnh viêm nhiễm; lao, thấp khớp loại viêm có tốc độ máu lắng tăng rất cao. 1.4. Sự lưu thông của máu [16] Lưu thông huyết mạch là sự luân chuyển của máu trong hệ tuần hoàn. Tốc độ luân chuyển máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố như yếu tố huyết động (tim, mạch) và huyết biến. Tim có cơ tim và thần kinh tim ảnh hưcmg đến lưu lượng tim gây nên áp lực đẩy máu trong mạch. Khi tim co bóp mạnh thì máu được đẩy vào động mạch nhiều hơn do đó lưu lượng tăng, tim đập nhanh thì lưu lượng tim cũng tăng. Mạch máu với thiết diện của lòng mạch và tính đàn hồi của thành mạch ảnh hưỏng đến sức cản ngoại vi. Mạch máu có tính đàn hồi tốt làm cho dòng máu chảy liên tục mặc dù tim co bóp tống máu vào động mạch theo từng đợt và cũng làm tăng lưu lượng máu mỗi lần co bóp của tim. Cả hai yếu tố tim, mạch được coi là yếu tố huyết động. Yếu tố huyết biến là những yếu tố làm thay đổi thành phần và tính chất lý hoá của máu, ví dụ huyết khối và độ nhớt của máu. Các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin có vai trò ngăn cản và làm giảm huyết khối trong mạch. Độ nhớt của máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhưng trong đó nồng độ của lipid máu đóng vai trò quan trọng cho nên tác dụng CĐM và hạ lipid máu có tác dụng tương hỗ. Trong điều trị, một số thuốc chống đông máu làm giảm độ dính của máu, giảm kết dính tiểu cầu, thúc đẩy sự lưu thông máu trong mạch được dễ dàng cũng làm giảm sự lắng đọng lipid ở thành mạch, tránh được nguy cơ vữa xơ động mạch (VXĐM), đó là những thuốc vừa có tác dụng CĐM, vừa có tác dụng hạ lipid máu. Nguyên nhân dẫn đến sự ứ trệ lưu thông huyết mạch: + Do suy tim làm giảm áp lực đẩy máu trong thành mạch. + Do tổn thương và viêm nhiễm làm tắc mạch. + Do biến đổi và các YTĐM và tiêu fibrin làm máu dễ đông. + Do thay đổi các thành phần của máu làm tăng lipid đặc biệt là cholesterol, P-lipoprotein gây ra lắng đọng lipid tạo ra các mảng vữa xơ ở thành động mạch trong VXĐM. Như vậy, có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự lưu thông huyết mạch trong đó có vai trò rất lớn của các thuốc CĐM và tiêu fibrin. [...]... tiờn l fibrinogen mt i mt hay nhiu peptid to thnh fibrin hot hoỏ (fibrin n phõn), cht ny trựng hp tc khc, nhng thun nghch, thnh fibrin a phõn (dng ho tan) cú phõn t lng ln hofn nhiu so vúi fibrinogen ban u Vai trũ thrombin l mt enzym proteolytic Thrombin cú th lm ụng mt lng fibrinogen rt ln (bng 10^ trng lng ca nú) Cho nờn thc t s lng fibrin to thnh ớt ph thuc vo s lng thrombin, nhng thi gian to fibrin. .. khụng kt hp vi fibrinogen m sau khi cc mỏu hỡnh thnh, nú b hỳt (phn ng thun nghch) bi mt khỏng thrombin III bin thnh metathrombin khụng bn vng, d b phõn hu bi kim hay acid Fibrin a phõn (fibrin ho tan, fibrin- S) khụng bn vng do phn ng trựng hp cú tớnh cht thun nghch, c xỳc tỏc bi yu t XlIIa thnh mng li fibrin bn vng do cỏc liờn kt ngang ni cỏc si fibrin- s vi nhau 2.2 Quỏ trỡnh tiờu fibrin [4] Bờn... ụng gi l quỏ trỡnh tiờu fibrin Quỏ trỡnh ny cựng vi cỏc cht CM lm thnh h thng CM, luụn cõn bng vi h thng ụng mỏu, chng li hin tng ụng lan to khi ó hỡnh thnh cc mỏu ụng, v thụng mch khi cỏc tn thng mch mỏu ó phc hi, lm cho mỏu c lu thụng Trong huyt tng v huyt thanh cú mt cht gi l Profibrinolysin (plasminogen), cht ny cú th c hot hoỏ thnh fibrinolysin (plasmin) l mt enzym tiờu fibrin Cú nhiu cỏch hot... hoỏ gi l fibrinolyso-kinase (fibrino kinase); trong nc tiu cú cht hot hoỏ l urokinase Trong mt s vi khun cng cú cht hot hoỏ plasminogen nh staphylokinase v streptokinase V hin nay, Urokinase, staphylokinase, streptokinase ó tr thnh cỏc bit dc tiờu fibrin Cỏc yu t hot hoỏ ny bin i plasminogen (TLPT khong 143.000) thnh plasmin (TLPT khong 120.000) Plasmin cú tỏc dng thu phõn liờn kt peptid ca fibrin lm... theo quy nh ca Hi ngh Quc t v tiờu chun hoỏ sinh hc C ch quỏ trỡnh ụng mỏu Qua cỏc kt qu nghiờn cu v cu to, tớnh cht, vai trũ cỏc mi liờn quan ca cỏc YTM, CM ngi ta ó xỏc nh c c ch ca QTM v h thng tiờu fibrin, c biu th theo s di õy: C chờ' ụng mỏu H thng enzym tiờu fibrin Tip XC b m t H thng ngoi mch H th ụ n g n i m c h XII -^ -I-Xiia i k {H agem an factoi) H M W Kinlnogen, PrekaớHkrein XI... thromboplastin mụ cú ý ngha quan trng trong giai on u ca QTM Cỏc yu t t mụ hỡnh thnh con ng ụng mỏu ngoi mch - Giai on 2: l giai on chuyn prothrombin (yu t II) thnh thrombin (yu t Ila) di tỏc dng ca cỏc yu t Xa, Va, IV S thiu hn mt yu t no ú u lm cho s bin i prothrombin khụng hon ton Do ú, trong huyt thanh vn cũn mt lng prothrombin tha sau cc mỏu ụng hỡnh thnh - Giai on 3 ; l giai on to fibrin t fibrinogen, di... bi tiu cu v thnh mch khi mch mỏu b tn thng Theo Howell, QTM chia lm 3 giai on ; Giai on 1 : S hỡnh thnh thromboplastin Giai on 2 : S hỡnh thnh thrombin t prothrombin Giai n 3 : S hỡnh thnh fibrin t fibrinogen Theo quan im hin i , QTM cú s tham gia ca cỏc YTM (ca huyt tng, tiu cu v t chc) Hu ht cỏc YTM cú bn cht l protein (tr yu t IV l Ca^'^) cú vai trũ nh nhng enzym Bỡnh thng cỏc YTM cú trong huyt tofng,... cc mỏu ụng Ngoi ra plasmin cũn cú tỏc dng hu cỏc yu fibrinogen, yu t V, yu t VII Cho nờn nú cũn c coi l mt yu t CM Cỏc sn phm do fibrin b hu phõn cũn cú tỏc dng khỏng thrombin, c ch kt vún tiu cu ngn cn QTM Cng cú nhng yu t c ch hot hoỏ plasminogen, ú l acid 3 aminocaproic, c ch s hot hoỏ plasminogen ca ngũi v bũ bi Streptokinase, Urokinase v cú th c fibrinokinase 10 3 HI CHNG TNG ễNG MU 3.1 Phõn loi... truyn s lng hoc cht lng AT III dn n tng cng to fibrin khụng iu ho c gõy nờn tỡnh trng tng ụng Trong tng s tt c cỏc bnh nhõn tc tnh mch, thiu ht AT III chim khon 1% nhng t l ny li l 2,5% nhng bnh nhõn tc tnh mch tỏi phỏt hoc tui cũn tr ( . CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN 46 5.1. Một số vị thuốc có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin 46 5 2. Một số bài thuốc chống đông máu và tiêu fibrin . 49 6. NHẬN ĐỊNH TổNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN. của thuốc đông dược 60 6 2. Cách sử dụng thuốc chống đông máu và tiêu fibrin an toàn hợp lý 60 6.3. Mối quan hệ giữa thuốc chống đông máu và thuốc hạ lipid máu 62 6.3.1. Tương quan về bệnh. DƯỢC CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN . 17 4.1. Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu 17 4.2. Thuốc ức chế các yếu tố đông máu 23 4.3. Thuốc tiêu fibrin 36 4.4. Thuốc mới . 41 5. ĐÔNG DƯỢC CHỐNG ĐÔNG