6. NHẬN ĐỊNH TổNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN
6.1.4. Cơ chế tác dụng của thuốc đông dược
Qua các kết quả của các nghiên cứu cho thấy hầu hết các vị thuốc có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin đều thuộc nhóm thuốc hoạt huyết. Tuy nhiên trong các y văn cổ cũng như một số tài liệu nghiên cứu mới, hầu hết các vị thuốc và bài thuốc mới chỉ nêu được công năng của chúng mà chưa nêu được cơ chế tác dụng. Các công năng này cũng chỉ được đề cập tới một cách chung chung với những khái niệm như hoạt huyết, tiêu ứ, khử ứ, phá huyết. Các khái niệm này cũng không được sử dụng một cách thống nhất giữa các tài liệụ
Một số công trình nghiên cứu mới đã cố gắng làm sáng tỏ các công năng trên bằng nghiên cứu ảnh hưcmg của các vị thuốc, bài thuốc trên các chỉ số đông máu như; thời gian Quick, thời gian Howell, nghiệm pháp Von Kaulạ.. Theo chúng tôi, những công năng phá huyết, khử ứ, tiêu ứ có liên quan tới quá trình tiêu fibrin, và ngược lại các công năng hoạt huyết có liên quan đến việc ức chế quá trình đông máụ
6.2 Cách sử dụng thuốc chống đông máu và tiêu fibrin
Đặc điểm của các thuốc chống huyết khối là nhiều thuốc có phổ tác dụng hẹp (ví dụ: các thuốc tiêu fibrin), khoảng liều lượng sử dụng cũng rất hẹp (ví dụ: wafarin...), có nhiều tương tác thuốc. Do đó khi sử dụng rất dễ xảy ra tai biến nặng như: xuất huyết tiêu hoá, xuất huyết nãọ.. đôi khi có thể gây tử vong.Vì vậy việc sử
dụng thuốc chống đông máu và tiêu fibrin cần phải hết sức thận trọng, đúng bệnh, đúng liều, đúng thời điểm, phải theo dõi thưòng xuyên các chỉ số đông máu:
- Thuốc chống đồng máu và tiêu fibrin đều có thể sử dụng trong các trường hợp huyết khối nghẽn mạch. Tuy nhiên chỉ có nhóm thuốc tiêu fibrin mói thực sự có tác dụng điều trị huyết khối nghẽn mạch vì chúng tác dụng trực tiếp vào cục máu đông. Còn các thuốc khác chỉ có tác dụng dự phòng tái phát, hạn chế sự phát triển lan rộng của huyết khối đã hình thành. Để lựa chọn thuốc nào cho đạt hiệu quả cao nhất cần phải cân nhắc kỹ càng và dựa vào các yếu tố: loại mạch máu bị huyết khối (động mạch hay tĩnh mạch), vị trí, kích thước của huyết khối và mạch máu bị huyết khối, có nguy cơ lan rộng hay không, có tái phát hay không...
- Thời điểm điều trị là một yếu tố ảnh hưởng không nhỏ đến việc sử dụng thuốc an toàn. Ví dụ trong điều trị huyết khối các bệnh tai biến mạch máu não, đột quỵ nãọ Những bệnh này trong giai đoạn cấp không nên dùng ngay các thuốc chống đông, nếu dùng thuốc trong giai đoạn này có thể làm nặng thêm xuất huyết não dẫn đến tử vong. Nhưng sau khoảng 5- 8 ngày, khi mạch đã phục hồi, kiểm tra không thấy dấu hiệu xuất huyết não, thì lúc này là thời điểm thích hợp cho việc dùng các thuốc chống đông máu để ngăn cản hiện tượng tái tắc nghẽn mạch não [21].
Một ví dụ nữa minh hoạ cho vai trò của việc sử dụng thuốc đúng thời điểm nữa đó là việc sử dụng các thuốc tiêu fibrin cho điều trị nhồi máu cơ tim. Hiệu lực của các thuốc phụ thuộc vào thời gian bắt đầu dùng thuốc, dùng càng sớm càng tốt (trong khoảng 6 giờ kể từ khi có dấu hiệu nhồi máu cơ tim và không muộn quá trong khoảng 12 giờ), cục máu đông đễ dàng bị phá huỷ, khu vực thiếu máu nhanh chóng được phục hồị
- Lựa chọn liều lượng thuốc là vấn đề chìa khoá của việc sử dụng thuốc chống đông máu và tiêu fibrin, bởi vì liều lượng thuốc thay đổi phụ thuộc vào sự đáp ứng của mỗi bệnh nhân. Do đó liều lượng của các thuốc phải được xác định dựa trên các chỉ số như: thời gian Quick, chỉ số INR, thời gian Howell...
-Trong quá trình sử dụng thuốc phải thường xuyên theo dõi các chỉ số đông máu, từ đó đánh giá hiệu quả điều trị, điều chỉnh liều dùng tiếp theo, thay đổi thuốc... Do đó các xét nghiệm đông máu phải tiến hành trước khi điều trị cũng như trong suốt quá trình điều trị.
Việc quyết định có sử dụng hay không sử dụng thuốc chống đông máu nên cân nhắc giữa hai khả năng: có lợi (ngăn cản được huyết khối tắc mạch, giảm được tỉ lệ tử vong) và rủi ro (chảy máu, có thể tăng nguy cơ tử vong). Sự có mặt hoặc vắng mặt của các yếu tố nguy cơ (ví dụ: tuổi tác, tiền sử chảy máu hay đột quỵ, tiểu đường, tăng huyết áp) ảnh hưởng mạnh mẽ đến việc quyết định điều trị bằng liệu pháp chống đồng và việc lựa chọn thuốc [72].
Việc phối hợp các thuốc chống đông với nhau nên rất thận trọng vì có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, chỉ nên phối hợp những loại thuốc đã có những nghiên cứu rõ ràng về độ an toàn khi phối hợp.
6 3 Mối quan hệ giữa thuốc chống đông máu và thuốc hạ lipid máu
Trong quá trình thu thập thông tin về thuốc CĐM chúng tôi thấy thuốc chốiig đông máu và có liên quan tód tác dụng của thuốc hạ lipid máu và ngược lạị
6.3.1 Tương quan về bệnh sinh
Trong bệnh sinh của những bệnh do rối loạn chuyển hoá lipid gây ra, đặc biệt là bệnh vữa xơ động mạch, người ta đưa ra 2 nguyên nhân chính của bệnh. Đó là nguyên nhân tăng lipid máu, đặc biệt là tăng Choi và tăng đông máu, đặc biệt là vai trò của tiểu cầu trong sự hình thành mảng VXĐM [61]. Hai nguyên nhân này liên quan chặt chẽ với nhau trong sự hình thành mảng VXĐM, nguyên nhân này thúc đẩy nguyên nhân kia và ngược lại: khi mảng VXĐM hình thành sẽ gây tăng ngưng kết tiểu cầu dẫn đến hình thành huyết khốị Khi huyết khối tăng sẽ tăng tạo tế bào có bọt và tăng mảng vữa xơ.
Như vậy, vai trò của huyết động (trong đó có sự rối loạn cân bằng của 2 hệ thống đông máu và chống đông [13]) ảnh hưởng rất lớn đến sự hình thành mảng vữa xơ động mạch. Cụ thể khi đông máu tăng sẽ làm giảm tốc độ lưu thông huyết mạch dễ gây lắng đọng lipid trong máu và ngược lại, khi Choi bị ứ đọng dẽ làm cho lòng mạch hẹp lại, làm giảm tốc độ lưu thông huyết mạch, dẫn tới vữa xơ động mạch
6.3.2. Tương quan về tác dụng của thuốc
Do tăng đông máu và tăng lipid máu có mối tương quan về bệnh sinh trong bệnh vữa xơ động mạch, qua thực tế điều trị người ta nhận thấy rằng một số thuốc có cả hai tác dụng chống đông máu và hạ lipid máụ Hai tác dụng này có thể là hai
tác dụng độc lập, nhưng cũng có thể nhưng cũng có thể do mối quan hệ tương hỗ trong cơ chế bệnh sinh mà qua quá trình điều trị lâu dài dẫn tới tác dụng kiạ
Mặc dù chưa có tài liệu nào hệ thống hoá mối quan hệ giữa thuốc hạ lipid máu và thuốc CĐM, nhưng sự liên quan giữa hai tác dụng này đã được đề cập tới trong một số tài liệụ
• Heparin: ngoài tác dụng CĐM còn có tác dụng hạ lipoprotein máu, đặc biệt là triglycerid [3].
• Cilostazol: ngoài tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu, cilostazol cũng được chứng minh làm tăng HDL - c, làm giảm triglycerid [69].
• Statin: ngoài tác dụng làm giảm Choi còn có tác dụng chống đông theo cơ chế:
+ Làm giảm sản xuất thromboxan A2, làm thay đổi mức Choi ở màng tiểu cầu và màng hồng cầu, nên làm giảm khả năng tạo huyết khốị
+ Làm giảm kết dính tiểu cầụ
+ Làm giảm fibrinogen, giảm độ dính của huyết tương.
• Các fibrat: ngoài tác dụng chính là giảm triglycerid máu còn làm giảm kết tập tiểu cầu, giảm fibrinogen, do đó các fibrat có tác dụng chống đông máu [15].
• Acid nicotinic: làm giảm fibrinogen huyết tương.
• TS. Nguyễn Văn Đồng và cộng sự (Đại học Dược Hà Nội) đã tiến hành nhiều công trình nghiên cứu khảo sát các vị thuốc thuộc nhóm hoạt huyết. Các thử nghiệm cho thấy hầu hết các vị thuốc có tác dụng chống đông máu thường có cả tác dụng hạ lipid và ngược lại, ví dụ: đan sâm, xuyên khung, hồng hoạ..
6.3.3. Tương quan về thực tế điều trị
Thực tế trong điêu trị bệnh vữa xơ động mạch, ngoài thuốc làm giảm lipid máu như: Clofibrat, statin... người ta còn phối hợp với thuốc ức chế kết tập tiểu cầu như aspirin... [12]
Các thuốc có công năng hoạt huyết được dùng trong phòng và điều trị các bệnh khác nhau như: tụ huyết (do va chạm, viêm tấy), viêm tắc động mạch (có khí trệ, huyết ứ), kinh nguyệt không đều (do huyết ứ...) còn được dùng để hạ lipid máụ Ví dụ: đan sâm, hiện trên thị trường đã có một số chế phẩm của đan sâm như: thiên sứ hộ tâm đan, được dùng trong bệnh vữa xơ động mạch, hạ lipid máụ
6.4 Phương hướng nghiên cứu các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin6.4.1. Hoá dược 6.4.1. Hoá dược
Hiện nay xu thế phát triển của các thuốc CĐM và tiêu fibrin chủ yếu là tìm các hoạt chất mới, cơ chế mới
- Nhiều loại thuốc mới đã được tìm ra dựa trên cơ chế ức chế chon loc trưc tiếp các yếu tố đông máu, đó là các ức chế thrombin trực tiếp như ximelagatran, agatroban, bivalirudin...; ức chế yếu tố Xa trực tiếp như antistasin, Da9065...; protein c hoạt hoá... Nhờ có sự phát triển của công nghệ gen, rất nhiều chất CĐM trong số đó được tái tổ hợp từ các chất ức chế đông máu có nguồn gốc tự nhiên như; hirudin, bivalirudin, lepirudin, TAP... đây cũng là một hướng để phát triển các thuốc CĐM mớị
- Với sự phát triển của sinh học phân tử, nhiều loại thuốc ức chế kết tập tiểu cầu mới được tạo ra, có đích tác dụng là các receptor trẽn màng tiểu cáụ Đó là các thuốc ức chế receptor GPIIb/IIIa, receptor P2Y12 . Trong đó nhiều thuốc đã được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, các thuốc này có hiệu lực chống kết tập tiểu cầu mạnh hơn các chất chống kết tập tiểu cầu kinh điển nhưng một số thuốc có nguy cơ chảy máu cao, gây giảm tiểu cầu như abciximab, độc với máu như ticlopidin.
Cùng với việc tìm ra các hoạt chất mới, cơ chế mới thì việc tạo ra các heparin phân tử lương thấp mới cũng là một hướng cần quan tâm. Bởi vì heparin là một biệt dược có phân tử lượng không được xác định cụ thể, mà nó chỉ nằm trong một khoảng nào đó, vấn đề phân tử lượng đã ảnh hưởng rất lớn đến đặc điểm, cơ chế, tác dụng chống đông của heparin. Người ta đã tách ra từ heparin chuẩn được những chuỗi polysaccharid nhẹ hơn. Đó chính là các heparin phân tử lượng thấp. So với heparin chuẩn các heparin phân tử lượng thấp có tác dụng chống đông ổn định hơn với hiệu lực tương đương, ít gây chảy máu hơn, không phải theo dõi chặt chẽ bằng các xét nghiệm trong quá trình điều trị. Hiện nay đã có khá nhiều heparin phân tử lượng thấp ra đời như: Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Tinzaparin, Reviparin... đang được sử dụng rộng rãị
6.4.2. Đông dược
Qua thực tế sàng lọc các dược liệu có tác dụng chống đông máu của một số nghiên cứu, chúng tôi nhận hầu hết các dược liệu đó đều có công năng hoạt huyết. Tác dụng chống đông máu của các vị dược liệu này được chứng minh thông qua các
chỉ số: thời gian Howell, thời gian Quick tăng, thời gian tiêu fibrin giảm. Đây có thể là hướng phát triển các vị thuốc chống đông máu và tiêu fibrin trong tương laị
Cần tiến hành mở rộng khảo sát các vị thuốc cũng như nguồn dược liệu đã được xác định là có thành phần hoá học giàu các chất liên quan tới chống đông máu như; một số coumarin, một số loài curcumạ..
Bên cạnh đó cũng cần cải tiến dạng bào chế để hạn chế sự phiền hà trong sử dụng đông dược. Do vậy, cần tiến hành xác định cơ chế và nhóm chất có tác dụng để có thể tách, chiết nhằm chuyển từ dạng thuốc sắc, chiết sang viên nang, viên hoàn, dầụ..
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
Xuất phát từ mục tiêu của đề tài, qua nghiên cứu trên 75 tài liệu, chúng tôi đã khảo sát được 83 thuốc chống đông máu và tiêu fibrin, trong đó có khoảng 50 hoạt chất hóa dược, 20 vị thuốc và 13 bài thuốc đông dược. Chúng tôi rút ra một số kết luận, đề xuất sau trên cơ sở các nhận định tổng quát:
1. Hoá dược chống đông máu và tiêu fibrin: Trong các thuốc chống đồng máu và tiêu fibrin, các hoá dược chiếm phần lớn bởi vì: chúng có hiệu quả điều trị cao, đã được nghiên cứu sâu về cơ chế tác dụng, chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc, cũng như nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ, tai biến. Do đó, chúng có vai trò rất quan trọng trong các bệnh tim mạch, có nhu cầu sử dụng lớn.
2. Đông được chống đông máu và tiêu fibrin: chiếm một tỷ lệ nhỏ bởi hiệu quả điều trị chưa cao, dạng dùng bất tiện, cơ chế tác dụng chưa rõ ràng, tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin của các vị thuốc mới chỉ thể hiện thông qua việc kéo dài thời gian Quick, Howell, giảm thời gian tiêu fibrin. Do đó hầu hết các vị thuốc hoạt huyết, phá ứ được dùng với vai trò phối hợp trong các bài thuốc.
3. Về phân loại thuốc: Các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin được phân loại theo mã ATC là rất hợp lý. Tuy nhiên, để hiểu sâu hơn về thuốc và để có thể vận dụng vào điều trị tốt hơn, có thể phân chia các thuốc dựa theo cơ chế tác dụng. Do đó, các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin gồm các nhóm thuốc sau:
• Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu:
+ ức chế tổng hợp thromboxan A2: Aspirin...
+ ức chế receptor màng tiểu cầu; ức chế receptor GP Ilb/IIIa ( abxicimab, tirofiban, etifatid...), ức chế receptor phụ thuộc ADP (clopidogrel, ticlopidin).
+ Làm tăng AMP vòng tiểu cầu: dipyridamol, cilostasol,... • Thuốc ức chế các yếu tố đông máu
+ ức chế các yếu tố đông máu thông qua antithrombin: heparin, danaparoid, fondaparinux.
+ ức chế sự hoạt hoá các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K: wafarin, dicoumarol...
+ ức chế chọn lọc, trực tiếp trên các yếu tố đông máu: Các thuốc ức chế yếu tố Ila (ximelagatran, bivalirudin, lepirudin...); ức chế yếu tố Xa (DX- 9065a, BAY59-7939, TAP...); ức chế yếu tố tổ chức/ yếu tố VII (TFPI, NAPc2); protein c hoạt hoá...
• Thuốc tiêu fibrin: gồm các chất hoạt hoá các hệ thống tiêu fibrin nội sinh như: streptokinase, alteplase, urokinase, anisteplase, tenecteplasẹ...
4. Xét nghiệm đông máu cần phải được làm trước khi điều trị cũng như trong suốt quá trình sử dụng thuốc để xác định liều dùng thích hợp, đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi tác dụng phụ của thuốc; đồng thời việc thay đổi thuốc, thay đổi liều dùng cũng phải được dựa trên các kết quả xét nghiệm.
5. Qua khảo sát cho thấy, có mối tương quan chặt chẽ giữa 2 nhóm thuốc chống đông máu và hạ lipid máu về cơ chế bệnh sinh, thực tế điều trị, cũng như tác dụng của thuốc. Do đó trong điều trị ( ví dụ điều trị vữa xơ động mạch) có sự phối hợp hai loại thuốc này là rất cần thiết. Đó cũng ỉà cơ sở cho việc định hướng nghiên cứu các thuốc hạ lipid máụ
6. Về xu hướng phát triển; thuốc chống đông máu và tiêu fibrin ngày càng được quan tâm nhiều bởi nó được dùng phối hợp trong điều trị vữa xơ động mạch là một bệnh mang tính chất thời đại, cho nên việc nghiên cứu thuốc mới cần được đề cao và theo một số hướng sau đây:
+ Tiếp tục cải tiến công thức hoá dược để bổ sung các thế hệ mới vào các nhóm hiện có.
+ Tổng hợp các hợp chất tự nhiên bằng công nghệ gen.
+ Tạo ra các thuốc mới có cơ chế tác dụng trực tiếp chọn lọc trên các yếu tố đông máụ
PHỤ LỤC 1: CÁC YÊU T ố ĐÔNG MÁU Ký hiêu yếu
tố (Yt) Tên yếu tố
Nồng độ trong huyết tương ( rng/dí) Con đường đông máu (E J,C ) Nhóm hoá sinh Quá trình đông máu
I Fibrinogen 200-400 c
II Prothrombin 10 c Phu thuôc
VtạK'
III Thromboplastin tổ chức 0 E
IV lon calci 9-10 E, I,c
V Proaccelerin 1 c
VII Proconvertin 0,05 E Phu thuôc
VtạK' VIII Y t chống chảy máu A