6. NHẬN ĐỊNH TổNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN
6.4. Phương hướng nghiên cứu các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin
6.4.1. Hoá dược
Hiện nay xu thế phát triển của các thuốc CĐM và tiêu fibrin chủ yếu là tìm các hoạt chất mới, cơ chế mới
- Nhiều loại thuốc mới đã được tìm ra dựa trên cơ chế ức chế chon loc trưc tiếp các yếu tố đông máu, đó là các ức chế thrombin trực tiếp như ximelagatran, agatroban, bivalirudin...; ức chế yếu tố Xa trực tiếp như antistasin, Da9065...; protein c hoạt hoá... Nhờ có sự phát triển của công nghệ gen, rất nhiều chất CĐM trong số đó được tái tổ hợp từ các chất ức chế đông máu có nguồn gốc tự nhiên như; hirudin, bivalirudin, lepirudin, TAP... đây cũng là một hướng để phát triển các thuốc CĐM mớị
- Với sự phát triển của sinh học phân tử, nhiều loại thuốc ức chế kết tập tiểu cầu mới được tạo ra, có đích tác dụng là các receptor trẽn màng tiểu cáụ Đó là các thuốc ức chế receptor GPIIb/IIIa, receptor P2Y12 . Trong đó nhiều thuốc đã được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, các thuốc này có hiệu lực chống kết tập tiểu cầu mạnh hơn các chất chống kết tập tiểu cầu kinh điển nhưng một số thuốc có nguy cơ chảy máu cao, gây giảm tiểu cầu như abciximab, độc với máu như ticlopidin.
Cùng với việc tìm ra các hoạt chất mới, cơ chế mới thì việc tạo ra các heparin phân tử lương thấp mới cũng là một hướng cần quan tâm. Bởi vì heparin là một biệt dược có phân tử lượng không được xác định cụ thể, mà nó chỉ nằm trong một khoảng nào đó, vấn đề phân tử lượng đã ảnh hưởng rất lớn đến đặc điểm, cơ chế, tác dụng chống đông của heparin. Người ta đã tách ra từ heparin chuẩn được những chuỗi polysaccharid nhẹ hơn. Đó chính là các heparin phân tử lượng thấp. So với heparin chuẩn các heparin phân tử lượng thấp có tác dụng chống đông ổn định hơn với hiệu lực tương đương, ít gây chảy máu hơn, không phải theo dõi chặt chẽ bằng các xét nghiệm trong quá trình điều trị. Hiện nay đã có khá nhiều heparin phân tử lượng thấp ra đời như: Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Tinzaparin, Reviparin... đang được sử dụng rộng rãị
6.4.2. Đông dược
Qua thực tế sàng lọc các dược liệu có tác dụng chống đông máu của một số nghiên cứu, chúng tôi nhận hầu hết các dược liệu đó đều có công năng hoạt huyết. Tác dụng chống đông máu của các vị dược liệu này được chứng minh thông qua các
chỉ số: thời gian Howell, thời gian Quick tăng, thời gian tiêu fibrin giảm. Đây có thể là hướng phát triển các vị thuốc chống đông máu và tiêu fibrin trong tương laị
Cần tiến hành mở rộng khảo sát các vị thuốc cũng như nguồn dược liệu đã được xác định là có thành phần hoá học giàu các chất liên quan tới chống đông máu như; một số coumarin, một số loài curcumạ..
Bên cạnh đó cũng cần cải tiến dạng bào chế để hạn chế sự phiền hà trong sử dụng đông dược. Do vậy, cần tiến hành xác định cơ chế và nhóm chất có tác dụng để có thể tách, chiết nhằm chuyển từ dạng thuốc sắc, chiết sang viên nang, viên hoàn, dầụ..
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
Xuất phát từ mục tiêu của đề tài, qua nghiên cứu trên 75 tài liệu, chúng tôi đã khảo sát được 83 thuốc chống đông máu và tiêu fibrin, trong đó có khoảng 50 hoạt chất hóa dược, 20 vị thuốc và 13 bài thuốc đông dược. Chúng tôi rút ra một số kết luận, đề xuất sau trên cơ sở các nhận định tổng quát:
1. Hoá dược chống đông máu và tiêu fibrin: Trong các thuốc chống đồng máu và tiêu fibrin, các hoá dược chiếm phần lớn bởi vì: chúng có hiệu quả điều trị cao, đã được nghiên cứu sâu về cơ chế tác dụng, chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc, cũng như nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ, tai biến. Do đó, chúng có vai trò rất quan trọng trong các bệnh tim mạch, có nhu cầu sử dụng lớn.
2. Đông được chống đông máu và tiêu fibrin: chiếm một tỷ lệ nhỏ bởi hiệu quả điều trị chưa cao, dạng dùng bất tiện, cơ chế tác dụng chưa rõ ràng, tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin của các vị thuốc mới chỉ thể hiện thông qua việc kéo dài thời gian Quick, Howell, giảm thời gian tiêu fibrin. Do đó hầu hết các vị thuốc hoạt huyết, phá ứ được dùng với vai trò phối hợp trong các bài thuốc.
3. Về phân loại thuốc: Các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin được phân loại theo mã ATC là rất hợp lý. Tuy nhiên, để hiểu sâu hơn về thuốc và để có thể vận dụng vào điều trị tốt hơn, có thể phân chia các thuốc dựa theo cơ chế tác dụng. Do đó, các thuốc chống đông máu và tiêu fibrin gồm các nhóm thuốc sau:
• Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu:
+ ức chế tổng hợp thromboxan A2: Aspirin...
+ ức chế receptor màng tiểu cầu; ức chế receptor GP Ilb/IIIa ( abxicimab, tirofiban, etifatid...), ức chế receptor phụ thuộc ADP (clopidogrel, ticlopidin).
+ Làm tăng AMP vòng tiểu cầu: dipyridamol, cilostasol,... • Thuốc ức chế các yếu tố đông máu
+ ức chế các yếu tố đông máu thông qua antithrombin: heparin, danaparoid, fondaparinux.
+ ức chế sự hoạt hoá các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K: wafarin, dicoumarol...
+ ức chế chọn lọc, trực tiếp trên các yếu tố đông máu: Các thuốc ức chế yếu tố Ila (ximelagatran, bivalirudin, lepirudin...); ức chế yếu tố Xa (DX- 9065a, BAY59-7939, TAP...); ức chế yếu tố tổ chức/ yếu tố VII (TFPI, NAPc2); protein c hoạt hoá...
• Thuốc tiêu fibrin: gồm các chất hoạt hoá các hệ thống tiêu fibrin nội sinh như: streptokinase, alteplase, urokinase, anisteplase, tenecteplasẹ...
4. Xét nghiệm đông máu cần phải được làm trước khi điều trị cũng như trong suốt quá trình sử dụng thuốc để xác định liều dùng thích hợp, đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi tác dụng phụ của thuốc; đồng thời việc thay đổi thuốc, thay đổi liều dùng cũng phải được dựa trên các kết quả xét nghiệm.
5. Qua khảo sát cho thấy, có mối tương quan chặt chẽ giữa 2 nhóm thuốc chống đông máu và hạ lipid máu về cơ chế bệnh sinh, thực tế điều trị, cũng như tác dụng của thuốc. Do đó trong điều trị ( ví dụ điều trị vữa xơ động mạch) có sự phối hợp hai loại thuốc này là rất cần thiết. Đó cũng ỉà cơ sở cho việc định hướng nghiên cứu các thuốc hạ lipid máụ
6. Về xu hướng phát triển; thuốc chống đông máu và tiêu fibrin ngày càng được quan tâm nhiều bởi nó được dùng phối hợp trong điều trị vữa xơ động mạch là một bệnh mang tính chất thời đại, cho nên việc nghiên cứu thuốc mới cần được đề cao và theo một số hướng sau đây:
+ Tiếp tục cải tiến công thức hoá dược để bổ sung các thế hệ mới vào các nhóm hiện có.
+ Tổng hợp các hợp chất tự nhiên bằng công nghệ gen.
+ Tạo ra các thuốc mới có cơ chế tác dụng trực tiếp chọn lọc trên các yếu tố đông máụ
PHỤ LỤC 1: CÁC YÊU T ố ĐÔNG MÁU Ký hiêu yếu
tố (Yt) Tên yếu tố
Nồng độ trong huyết tương ( rng/dí) Con đường đông máu (E J,C ) Nhóm hoá sinh Quá trình đông máu
I Fibrinogen 200-400 c
II Prothrombin 10 c Phu thuôc
VtạK'
III Thromboplastin tổ chức 0 E
IV lon calci 9-10 E, I,c
V Proaccelerin 1 c
VII Proconvertin 0,05 E Phu thuôc
VtạK' VIII Y t chống chảy máu A
Đồng Y t tiểu cầu 1 0,01 I
IX
Y t chống chảy máu B Đông Y t tiểu cầu 2
Y t Christmas
0,3 I Phu thuôc
VtạK'
X Yt Stuart-Prower 1 c Yếu tố tiếp
xúc XI
Thromboplastin huyết tương, Yt chống chảy
máu c
0,5 I Yếu tô tiếp
xúc
XII Yt Hageman 3 I Yếu tô' tiếp
xúc
XIII Yt làm bền vững fibrin 1-2 c
Prekallikrein Yt Fletcher 5 I Yếu tố tiếp
xúc HMW
kininogen Yt hoạt động nhờ tiếp xúc 6 I
Yếu tố tiếp xúc Chống đông máu và tiêu fibrin
Antithrombi
n lll Kháng Thrombin III 18-30 I
Phu thuôc Vta .K
Protein c 0,4 I,c Phu thuôc Vta .K
Protein s 2,3 I ,c Phu thuôc
Vta .K Plasminogen 20-40 c Chú thích E: I: C; Yt; Vta:
Con đường đông máu Con đường đông máu Con đường đông máu Yếu tố
Vitamin
ngoại mạch trong lòng mạch
PHU LUC 2
CÖNG THtrC MOT SO THUÖC CHONG DONG MÄU
COOH Q Aspirin ,0C 0C H 3 H H ^ CI Ticlopidin H3CO2C H er Clopidogrel 4- hydroxycoumarin OH OH dicoumarol ONa i . J ~ \ '0 O ^CH2CCH3 o wafarin sodium o o Indan- 1,3 -dion o O O '^0CH3 Anisindion
Acenocoumarol (hoac-H) NHCOCH3 ' OH ' NHSO3 ^ 0S03- ' N H S ^ ^ (hoac-SOj') N -acetyl glucosamin 6-0-sulfat
acid glucorunic N -sulfat glucosamin 3,6-0-disulfat
Heparin
acid iduronic N-sulfat
2-0-sulfat glucosamin
6-0-sulfat
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liêu tiếne Viêt
1. Hoàng Hồng Anh (2004), Nghiên cứu tác dụng chống đông máu của mật gấu, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ - Đại học Dược Hà Nộị
2. Trần Quốc Bình và c s (1999), “ Nghiên cứu tác dụng của thuốc não khang trên một số chỉ tiêu đông máu và sự thay đổi ARN trên thành động mạch chủ của thỏ bị vữa xơ động mạch”, Kỷ yểu công trình nghiên cứu của viện YHCT quân đội khoa học, tr. 297-303
3. Bộ môn Dược lý (2004), Dược lý học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr. 95-108
4. Bộ môn Hoá sinh - Trường Đại học Dược Hà Nội (2003), Hoá sinh,
N X B Y học,tr.507-526.
5. Bộ môn huyết học trayền máu - Trường Đại học Y Hà Nội (2004), Bài giảng huyết học truyền máu, NXB Y học, tr. 243-248.
6. Bộ môn sinh lý học - Trường Đại học Y Hà Nội (2004), Sinh lý học, tập I, NXBYhọc,tr. 143-155.
7. Bộ Y Tế (2002), Dược điển Việt Nam III, NXB Y học.
8. Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam , Hội đồng Dược Điển Việt Nam.
9. Tào Duy Cần (2002), Thuốc nam thuốc bắc và các phương thang chữa
bệnh xếp theo bệnh, NXB Khoa học Kỹ Thuật.
10. Hoàng Bảo Châu (1999), Thuốc cổ truyền và ứng dụng dược lâm sàng, NXB Yhọc,tr. 233.
11. Vũ Văn Chuyên, Trần Trung Nam (1995), Những bài thuốc y học cổ truyền Trung Hoa, NXB Y học, tr. 165 - 166.
12.Nguyễn Huy Dung (2004), Tim mạch học bài giảng hệ nội khoa, NXB Y học, tr. 22 - 33.
13.Nguyễn Huy Dung (2002), Phòng và điều trị hiệu quả bệnh tim mạch,
NXBPhụ nữ, tr. 1 5 4 - 155.
14. Nguyễn Thuỳ Dương (2002), Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu, chống đông máu của bài thuốc đông dược trên mô hình xơ vữa động mạch,
Luận văn thạc sĩ dược học - Trường Đại học Dược Hà Nội
15. Phạm Tử Dương (2000), Các thuốc tim mạch, NXB Y học tr.501 -619 16.Nguyễn Văn Đồng (1995), Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu và chống
đông máu của một số dược liệu, Luận văn phó tiến sỹ khoa học y dược - Trường Đại học Dược Hà Nộị
17. Nguyễn Thị Minh Giang (2000), Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu và chống đông máu của mần tưới và bài thuốc giáng chi gia vị, Khóa luận tốt nghiệp
Dược sĩ - Đại học Dược Hà Nộị
18. Phan Thị Thanh Hà (2000), Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ lipid máu của Tam lăng và bài thuốc Huyết phủ trục ứ thang, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ - Đại học Dược Hà Nộị
19. Nguyễn TTiị Minh Hằng (2001), Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ lipid máu của đan sâm và bài thuốc sinh hoá thang, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ - Đại học Dược Hà Nộị
20.Trần thị Thu Hiền ( 2001), Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ lipid mấu của bài thuốc Đào hồng tứ vật thang, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ - Đại học Dược Hà Nộị
21. Hội tim mạch học quốc gia Việt Nam (2003), Khuyến cáo xử trí các bệnh lý tim mạch chủ yếu ỞViệt Nam, NXB Y học, tr. 473 - 497.
22. Đặng Quốc Khánh (2003), Bàn về chứng huyết ứ, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học của viện YHCr quân đội, tr. 485 - 490
23. Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2003), nghiêm sử dụng trong lâm sàng, NXB Y học, tr. 297 -354.
24. Khoa y học cổ truyền - Đại học Y Hà Nội (2003), Bài giảng Y học cổ truyền tập 1, NXB Y học, tr. 359 - 362.
25. Trần Văn Kỳ (2005), Dược học cổ truyền toàn tập, NXB Y học, tr. 189 - 246. 26. Lê Hồng Lĩnh (1988), Mối quan hệ giữa thuốc hoạt huyết với tác dụng
chuyển hóa lipid của thuốc, Chuyên đề tốt nghiệp dược sỹ đại học khoá 38 - Trường Đại học Dược Hà Nộị
27. Vũ Ngọc Lộ, Phạm Thị ánh Tuyết (1997), Tìm hiểu mối liên quan giữa y học hiện đại và y học cổ trayền trong tác dụng chữa bệnh của nghệ, Tạp chí Y học cổ truyền Việt Nam, số 275, tập 1, tr. 15 - 16.
28. Vũ Ngọc Lộ (1999), Mối quan hệ giữa y học cổ truyền, y học hiện đại trong một số tác dụng dược lý và công dụng của đương quy Trung Quốc, Dược liệu, số 2, tập 4, tr. 33 - 34.
29. Vũ Ngọc Lộ, Phạm Thị ánh Tuyết (1997), CM curcuma: thành phần hoá học và tác dụng dược lý của các loài trong chi curcuma ở Việt Nam, Dược liệu, số 3, tập 2, tr. 3 -7 .
30. Nguyễn Ngọc Minh, Nguyễn Đình ái (1997), Cầm máu- Đông máu, Kỹ thuật và ứng dụng trong chẩn đoán lâm sàng, NXB Y học, tr.376-377,399
31. Thạch Nguyễn (2002), Một số vấn đề cập nhật trong chẩn đoán và điều trị bệnh tim mạch, NXB Y học, tr. 1- 57.
32. Lê Thị Kim Oanh (2001), Nghiền cứu hoá học, tác dụng sinh học cây đương quy Angelica acutilobakit di thực từ Nhật Bản, Luận án tiến sĩ dược học - Viện dược liệụ
33. Lê Thị Kim Oanh và c s (1998), Nghiên cứu tác dụng của đương quy Nhật Bản và đương quy Trang Quốc vói hệ đông máu invitro, Dược liệu, 1998, số
4,tập3,tr. 112-115.
34. Đặng Hanh Phức (dịch), (2004), Các hoạt chất mới có trong thành phần các biệt dược ở bán ở Bỉ năm 2003, Tạp chí dược học, 11/2004 (343), tr.30.
35. Nguyên Hoàng Thanh (2001), Nghiên cứu bài thuốc hoạt huyết CM2 trong đông máu rải rác nội mạch, Luận án tiến sĩ dược học - Viện 108.
36. Nguyễn Hoàng Thanh (2004), Antithrombin DI ở bệnh nhân bỏng và tác dụng dự phòng tăng đông máu của thuốc hoạt huyết CM2, Y học Việt Nam,
số đặc biệt, tập 302, tr 276 - 279.
37. Nguyễn Anh Trí (2000), Đông máu ứng dụng trong lâm sàng, NXB Y học Hà Nội
38. Phạm Xuân Trưòíng (1999), Nghiên cứu về thực vật, thành phần hoá học và tác dụng của một số loài curcuma ở miền Bắc Việt Nam, Luận án tiến sĩ dược học - Trường Đại học Dược Hà Nộị
39. Phạm Nguyễn Vinh (2003), Bệnh học tim mạch tập 2, NXB Y học, tr. 74-76. 40. Viện dược liệu (2004), Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam, tập I,
NXB Khoa Học Kỹ Thuật.
41. Viện dược liệu (2004), Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam, tập n, NXB Khoa Học Kỹ TTiuật.
Tài liêu tiếns Anh
42.ACC/AHA (1999), Guidelines for the management of patients with acute myocardial infartion, Circulation 1999,100: 10Ỉ6-30.
43. Alexander JH, Singh KP (2005), Inhibition of factor Xa a potential target for the development of new anticoagulants. Am J Cardiovasc Drugs,
2005; 5(5): 279-90.
44. American Hospital Formulary Service (2002), AHFS drug information,
American Society of Health - System Phamarmacist, p. 1410 -1452.
45. Andreas Greinacher MD;Uwe Janssens, MD; Gunther Berg, MD; Harald Kwasny, Msc (1999), Lepirudin (recombinant Hữudin) for parenteral anticoagulation in patients with Heparin- induced Thrombocytopenia,
Circulation, 1999; 100: 587-593.
46. Anita Marie Hosac (2002), Drotrecogm alfa (activatied): the first FDA- approved severe sepsis, Journal of Baylor university medical center. 2002 April; 15(2):224-227.
47.Attman PO, Osttosson P, Samuelsson O, Ericksson UG, Fager G (2005), Prevention of clot formation during haemodialysis using the direct thrombin inhibitor melagatran in patients with chronic uraemia, Nephrol Dial Transplant. 2005 Sep, 20 (9): 1889-97.
48. Bauer KA (2006), New Anticoagulants: anti Ila vs anti Xa- is one better?, J Thromb Thrombolysis, 2006 Fed; 21 (1): 67 -72.
49.Dager WE, Vondarcek TG, Me Intosh BA, Mutescu EA (2004), Ximelagatran an oral direct thrombin inhibitor, Ann Pharmacother, 2004 Nov; 38(11): 1881-97.
50.Furlan AJ, Eyding D, Albers GW, Al-Rawi Y, Lees KR (2006), Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic (DEDAS): evidence of