Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương

Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi trung ương

Trang 1

BO Y TE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HƯƠNG LÝ

BƯỚC ĐẦU TRIÊN KHAI THỨ NGHIỆM CAN THIỆP LIEU DUNG AMIKACIN CHO TRE SO SINH

TAI BENH VIEN NHI TRUNG UONG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

Trang 2

BO Y TE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HƯƠNG LÝ

BƯỚC ĐẦU TRIÊN KHAI THỨ NGHIỆM CAN THIỆP LIEU DUNG AMIKACIN CHO TRE SO SINH

TAI BENH VIEN NHI TRUNG UONG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

CHUYEN NGANH DUOC LY — DUGC LAM SANG MA SO 60.73.05

Người hướng dẫn:

l1 PGS.TS Khu Thi Khanh Dung

2 ThS.DS Nguyén Thi Kim Chi

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng

2 Bệnh viện Nhỉ Trung Uơng

Trang 3

LOI CAM ON

Với lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Khu

Thị Khánh Dung, người thầy đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình

thực hiện khóa luận tốt nghiệp này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ThS.Ds Nguyễn Thị Kim Chi — người thầy, người chị đã theo dõi và hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi cũng vô cùng biết ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của BS.Lê Tô Như- Trưởng khoa Sơ sinh cùng đội ngũ các bác sỹ, điều

dưỡng và các cán bộ công nhân viên tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Dược lý —

Dược lầm sàng cùng tồn thể các thầy cơ giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã

dạy dỗ tôi trong thời gian học tập tại trường

Cuối cùng, xin tỏ lòng biết ơn vô hạn đến gia đình và những người bạn

thân thiết, những người đã luôn sát cánh, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Trang 4

MUC LUC ĐẶT VẤN ĐẼ - - LH TT TT T TT TH TT TH TT Hàn ng 1 Chương 1 TỎNG QUAN cành nh n nh ng 2 1.1 Giới thiệu chung về amikacin - + - sex xxx 2 1.1.1 Nguồn gốc và lịch sử ra đờii kh Tnhh 2

1.1.2 Dược lực học của amIkacIn .- - - << cc cccs** cc‡eeeeeeeess 3 1.1.3 Dược động học của amIkaCIT . SG c1 11111 xxxsss 4

1.1.4 Tác dụng không mong muốn và độc tính của các aminoglycosid 6 1.1.5 Hiệu quả tác dụng hậu kháng sinh của các aminoglycosid 7

1.1.6 Mối liên hệ dược động học — dược lực học (PK/PD) 7 1.1.7 Ché 6 li®u tha amikacin .c.ccccccccccscscssscsescscecescscscsescecescasscseassceceesees 8

1.2 Giám sát thuốc điều trị - TDM các aminoglycosid 10

1.2.1 Vai trò của TDM trong thực hành lầm sàng .- - 10 1.2.2 Sự cần thiết phải giám sát nồng aminoglycosid trong máu 10 1.2.3 Tình hình TDM aminoglycosid trong và ngoài nước - H1 1.3 Một số yếu tô ảnh hưởng đến dược động học của Amikacin 13 1.3.1 Đặc điểm sinh lý trẻ sơ sinh . -¿- - Sex ctckckevrreceei 13

1.3.2 Một số tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến các thông số được động

học CỦa a1nIKACITI + <cc CS 9330300111880 61911 0E v.v g kv g ee 15

1.3.3 Các yếu tố ngoại sinh . kh HH ng ng ng nghèo 17 Chương 2 ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đỗi tượng nghiên CỨU cưng reo 19

2.1.1 Bệnh nhân 5c S3 1 TH ngu 19 2.1.2 Thuốc nghiên cứu - s9 k1 3y Tnhh nhi, 19 2.1.3 Vi khuẩn gây bệnh . sẻ SE TH HE cưng rkcu 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu can thIỆp . c5 {S125 x+2 20 2.2.1 Mục đích nghiÊn CỨU - Ă G0111 10 99 0 1v vn ng xà 20

Trang 5

2.2.3 Phương thức can thIỆp (HH HH HH ngu 21

2.2.4 Qui trình lẫy máu - 5% v1 TT TT cưng chơi 23

2.2.5 Định lượng nồng độ amikacin trong máu - - sec se 6c: 23

2.2.6 Xác định MIC vi khuẩn . ¿5 tctvvExerxrrrterrtrrrrrrkrrrred 24

2.3 Nội dung nghiên cứu, các biến số, chỉ số đánh giá . ‹- 24

2.4 Chỉ tiêu đánh giá GG S9 ng ng ng in 25 2.5 Phương pháp thu thập số liệu (cv cv reo 25 2.6 Phân tích thông kê - - Sẻ SE SE HE cty, 25 2.6.1 Xử lý số liệu -(-L kh TH HH TT ng ng ri 25 2.6.2 Các thuật toán thống kê được ứng dụng . - 6 + c2 25 2.7 Vẫn đề đạo đức trong nghiên cứu ¿tt 26 2.8 Địa điểm nghiên CỨU .- Set ST Tnhh rệt 27 2.9 038420 (i0: 0n - 27

CHUONG ITI KET QUA NGHIÊN CỨU .- -c: 555 28 3.1 Đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp liều dùng amikacin cho tré so sinh tai bénh vién Nhi Trung ương 28

3.1.1 Thông tin bệnh nhân và việc sử dụng thuốc -.c-ccccccsc: 25 3.1.2 Kết quả nồng độ thuốc . ¿- - + #ESEEEkckckekeEerkrkcerkee 31 3.1.3 Đánh giá hiệu quả thông qua mức độ nông độ đỉnh 35

3.1.4 Đánh giá sử dụng thuốc an tồn thơng qua mức nồng độ đáy 37

3.1.5 Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều 38

3.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ amikacin trong máu 39

3.2.1 Các yếu tô ảnh hưởng tới nồng độ đỉnh của thuốc 39

3.2.2 Các yếu tô ảnh hưởng tới nồng độ đáy của thuốc ‹- 40

Trang 6

4.1.2 Về sử dụng thuốc an tồn thơng qua mức nông độ đáy 45

4.2 Các yếu tô ảnh hưởng tới nồng độ amikacin trong máu 47

4.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đỉnh của thuốc - 41

4.2.2 Các yếu tô ảnh hướng tới nông độ đáy của thuốc 48 KET LUAN VÀ KIÊN NGHHỊ, - G SG Sàn kg 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Trang 7

DANH MỤC CÁC KY HIEU, CHU VIET TAT

ADR Adverse drug reaction (Tac dung bat li cua thuéc) AUC Area under the curve (Diện tích dưới đường cong) AG Aminoglycosid

Cl Amikacin clearance (D6 thanh thai amikacin)

Cs Cong su

Creak Peak concentration (Nông độ đỉnh) Crrough Trough concentration (Nong dé day)

MDD Multiple Daily Dosing (Ché 6 da liéu/ngay)

MIC Minimal Inhibitory Cconcentration (Nông độ ức chế tôi thiểu)

ODD Once Daily Dosing (Chê độ đơn liêu/ngày)

PAE Post Antibiotic Effect (Hiệu quả hậu kháng sinh)

PD Pharmacodynamic (Dugc luc hoc) PK Pharmacokinetic (Dugc déng hoc)

PNA Postnatal Age (Tuéi sau sinh)

Scr Serum creatinine concentration (N6ng d6 creatinin huyét thanh)

SD Độ lệch chuẩn

T1/2 Half— life (Thời gian bán thải)

TDM Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điêu trị)

vd Volume of distribution (Thể tích phân bô)

Trang 8

DANH MUC CAC BANG

Bang 1.1 Liêu khuyên cáo của amikacin trên các đôi tượng trẻ sơ sinh Bảng 1.2 Thông sô được động học của amikacin ở trẻ sơ sinh

Bang 13 So sanh cac thong sô được động học của amikacin trên các

đôi tượng trẻ sơ sinh — trẻ nhỏ - người lớn

Bảng 2.] Nội dung nghiên cứu, biên sô và chỉ sô đánh giá Bang 3.1 Thông tin bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.2 Đặc điêm về sô ngày năm viện, sô ngày dùng kháng sinh và sô ngày dùng amikacIn của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.2 Creatinin mau ngay Ì và ngày 3

Bảng 3.3 Phác đô sử dụng kháng sinh

Bảng 3.4 So sánh kết quả nông độ đỉnh giữa 2 nhóm

Bang 3.5 Các yêu tô ảnh hưởng tới nông độ đỉnh ở nhóm chứng Báảng3.6 | Các yêu tô ảnh hưởng tới nông độ đỉnh ở nhóm thử Bảng 3.7: | Các yêu tô ảnh hưởng tới nông độ đáy ở nhóm chứng

Bang 3.8 Các yêu tô ảnh hướng tới nông độ đáy ở nhóm thử

Trang 9

DANH MUC CAC HINH VE, DO THI

Hinh 1.1 Mô hình dược dong hoc cua amikacin

Hinh 1.2 Các chỉ số được động học — dược lực học của amikacIn

Hình 2.1 | Mô hình thiết kế nghiên cứu Hình 3.1 | Phân loại bệnh theo chân đoán

Hình 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm

Hình 3.3 | Kết quả nông độ đỉnh cả 2 ngày nhóm chứng Hình 3.4 | Kết quả nông độ đỉnh cả 2 ngày nhóm thử

Hình 3.5 Kết quả nông độ đáy trong 2 ngày ở nhóm chứng

Hinh 3.6 | Kết quả nồng độ đáy cả 2 ngày nhóm thử

Hình 3.7 | Kết quả xác định MIC90 amikacin của vi khuẩn gram (-)

Hình 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân đạt Cpeak/MIC > 10 với các mức MIC

Hình 3.9 | So sánh tỉ lệ độ đạt nông độ đáy giữa hai nhóm

Hình 3.10 | Kết quá nông độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liêu

Trang 10

DAT VAN DE

Amikacin la mdét khang sinh nhom aminoglycosid dugc su dung rong rai

trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr (-) hiếu khí như viêm phối,

nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện Thuốc được phép sử dụng cho cả

trẻ em AmikacIn có tác dụng diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc vào nồng độ thuốc

trong máu, nồng độ đỉnh của thuốc trong máu càng cao thì tốc độ diệt khuẩn càng mạnh Đây là một thuốc có khoáng điều trị hẹp Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của amikacin là thuốc có khả năng gây hoại tử ông thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai; độc tính này gia tăng khi nồng độ thuốc tăng quá cao trong máu hoặc thời gian dùng thuốc kéo dài

Amikacin có đặc tính tan nhiều trong nước nên ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ

sinh và trẻ nhỏ, do lượng nước trong cơ thể rất cao làm cho nồng độ đỉnh của thuốc trong máu thấp hơn so với ở người lớn khi dùng cùng một liều dùng Ở

trẻ sơ sinh, do chức năng thận chưa hoàn chỉnh làm cho việc thải trừ thuốc diễn

ra lâu hơn Chính điều này gây khó khăn trong sử dụng amikacin khi phải duy

trì một nồng độ thuốc trong máu đạt nồng độ đỉnh (C szz) cao để đạt hiệu quả

điệt khuẩn tối ưu và một nồng độ đáy (Czouạn) thấp dưới ngưỡng để đảm bảo an

toàn [6], [30]

Giám sát thuốc trong điều trị (Therapeutic drug monitoring -TDM) da

mở ra một cánh cửa an toàn cho việc sử dụng các thuốc có khoảng điều trị hẹp

trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid Qui trình này này dựa trên việc

định lượng nồng độ thuốc trong mau (Cpeak VA Crrough) dé tinh liéu dung ban dau hoặc hiệu chỉnh liều duy trì cho những bệnh nhân, đặc biệt ở đối tượng mà các thông số dược động học dễ bị thay đổi như người cao tuổi, bệnh nhân bỏng,

người suy giảm chức năng thận và trẻ em [37], [7], [3 1]

Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm

aminoglycosid ở các nước phát triển Tuy vậy ở Việt Nam, việc áp dụng TDM

Trang 11

Bên cạnh đó, việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh nhóm aminoglycosid ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh viện

nảo

Với mong muốn triển khai và đưa vào sử dụng một qui trình TDM

arminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc điều trị an toàn là hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Bước đầu triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ

sinh tại bệnh viện Nhi Trung Ương”

Với các mục tiêu cụ thể như sau:

1 Đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương

2 Phân tích các yếu tổ ảnh hưởng tới nồng độ thuốc trong máu của trẻ sơ

sinh tại bệnh viện

Từ đó đề xuất các phương án can thiệp liều dùng giúp cho việc thực hiện

Trang 12

Chuong 1 TONG QUAN

1.1 Giới thiệu chung về amikacin 1.1.1 Nguấn gốc và lịch sử ra đời

Amikacin là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid được bán tổng hợp nam 1967 từ chủng Streptomyces tenebrarius va dugc dua vao su dung trong lam sang tir nhimg nam dau thap ky 70 Sau này một số các kháng sinh nhóm aminoglycosid khác cũng được phát hiện và còn đang trong giai đoạn nghiên cứu chưa đưa vào sử dụng trong lâm sàng như arbekacIn, isepamicin [6], [11]

1.1.2 Dugc luc hoc cia amikacin 1.1.2.1 Cơ chế tác dụng cia amikacin

Amikacin cũng giống như các kháng sinh nhóm aminoglycosid có hoạt

tính diệt khuẩn nhanh và mạnh Thuốc có tác dụng điệt khuẩn do khả năng ức

chế tông hợp protein và làm sai lệch quá trình phiên mã của ARNm ở ribosom

của vi khuẩn [37], [11]

1.1.2.2 Phổ tác dụng của amikacin

Hoạt tính diệt khuẩn của amikacin chủ yếu là tác dụng trực tiếp lên các

trực khuân Gram âm hiếu khí Mặc dù ít có hoạt tính khi sử dụng đơn độc

nhưng khi phối hợp với các thuốc tác dụng lên thành tế bảo vi khuẩn như

penicillin va vancomycin thi tac dung diét khuẩn của amikacin lai tro nén rat manh voi cac chung Enterococci, Streptococci, Proteus, Pseudomonas, Serratia

[6], [30]

1.1.2.3 Sự đề kháng amikacin của vi khuẩn

Trang 13

thuốc, làm giảm ái lực gắn thuốc với các ribosom của vi khuẩn hoặc tiết ra các enzym làm bất hoạt thuốc

Kháng thuốc thu được xảy ra do cơ chế điều tiết giảm quá trình vận chuyên tích cực thuốc vào trong tế bào vi khuẩn sống sót Sự xuất hiện của để kháng thu được bắt đầu trong vòng 1 đến 2 giờ kế từ liều ban đầu và tiếp tục trong nhiều giờ khi nồng độ thuốc còn rất cao Khi nồng độ aminoglycosid

giảm, quá trình này đảo chiều một cách chậm chap va vi khuẩn dân dần nhạy

cảm trở lại với thuốc Việc giãn liều cho phép loại bỏ khoảng thời gian kháng

thuốc thu được, ít nhất cũng từng phần, trước khi dùng liều kế tiếp [4], [37]

1.1.3 Dược động học của amikacin

1.1.3.1 Đặc điểm hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ

Hấp thu: amikacin có tính phân cực mạnh, không qua được màng nhay

niêm mạc ruột nên rất ít được hấp thu qua đường tiêu hóa, chỉ đưới 1% liều

thuốc được hấp thu qua đường uống hoặc đường trực tràng [6], [11]

Phân bỗ: Sau khi được hấp thu vao mau, amikacin phân bố rộng vào các

khoang chứa dịch của cơ thê như dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, màng hoạt dịch và dịch abces Tuy nhiên, khi dùng theo đường tiêm nông độ amikacin trong dịch não tủy không đạt mức điều tri (<< 10% nồng độ thuốc trong máu) khi màng não bị viêm (<25%) Amikacin liên kết với protein huyết tương

rất ít (<10%) Thể tích phân bố của thuốc xấp xỉ với thể tích dịch ngoại bào [4], [6], [11]

Chuyển hóa và thải trừ thuốc: Các aminoglycosid không bị chuyển hóa tại gan, thuốc được thải trừ gan như hoàn toàn ở dạng còn hoạt tính nhờ qua

Trang 14

Thoi gian ban thai (t1/2) cua cac aminoglycosid thuong tu 2-3 gid 6 bénh nhân có chức năng thận bình thường Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng

thận, t1/2 tăng lên, với amikacin có thể kéo đài tới 30 đến 86 giờ [6], [11], [19], L7]

l.1.3.2.Mô hình dược động học của amikacin

Như các aminoglycosid nói chung, khi được tiêm truyền tĩnh mạch <1h, amikacin tuân theo mô hình được động học 3 ngăn Thuốc phân bố theo 3 pha:

Pha œ - pha phân bố: sau khi tiêm, nồng độ thuốc giảm nhanh do thuốc phân bố vào mô và một phần nhỏ thuốc được thải trừ qua thận Nếu được truyền tĩnh mạch trên 1h thì nồng độ thuốc không thê hiện rõ pha phân bó

Pha B - pha thải trừ: sau 1h kể từ khi bắt đầu truyền, nồng độ thuốc giữa máu và mô gần như đạt cân bằng, thuốc bước vào pha thải trừ Trong pha này, quá trình thải trừ chiếm ưu thế so với quá trình phân bỗ thuốc giữa máu — mô nên nồng độ thuốc trong máu giảm chậm, tốc độ thải trừ của thuốc trong giai

đoạn này phụ thuộc vào chức năng thận

Pha y - pha giải phóng từ mô: nông độ thuốc rất thấp (<0,05ug/mL),

thuốc gắn vào các mô đặc biệt là thận được giải phóng và thải trừ

Mô hình dược động học 3 ngăn của amikacIn được minh họa trong hình

Trang 15

Néng d6 (ug/mL) 10; Pha œ (phân bố) Pha B (thải trừ) Pha + (giải phóng từ mô)

Hình I.1I: Mô hình dược động học của amikacin

Tuy nhiên, do sự phức tạp trong tính tốn nên mơ hình dược động học l ngăn thường được chọn để tính liều [4],[7]

1.1.4 Túc dụng không mong muốn và độc tính của các aminoglycosid

1.1.4.1 Doc tinh trén tai

Các aminoglycosid được tích lũy ở nội dịch (endolymph) và ngoại dịch (perilymph) của tai trong Sự tích lũy này xảy ra chủ yếu do nồng độ thuốc

trong máu quá cao; sự khuếch tán trở lại máu xảy ra cham; tl/2 cua

aminoglycosid ở dịch tai trong dài gấp 6 lần ở huyết tương Thông thường các dẫu hiệu đầu tiên của ngộ độc aminoglycosid trên tai là ù tai, giảm chức năng tiền đình dẫn đến mắt thăng bằng, ngoài ra còn có các triệu chứng khác như đau

đầu, mất điều vận, buôn nôn, nôn mửa, rung giật nhãn cầu và chóng mặt Các biểu hiện ngộ độc aminoglycosid trên tai là vĩnh viễn không hồi phục [11], [37],

[43]

l.1.42 Đốc tính trên thận

Trang 16

đó làm giảm khả năng nhạy cảm của biểu mô ống góp với cdc hormon chéng bài niệu nội sinh đồng thời giải phóng các chất gây độc từ các lysosom Biểu hiện đâu tiên của tốn thương thận là sức lọc cầu thận giảm sau nhiều ngày điều trị Sự suy giảm chức năng thận hâu hết là có hồi phục vì các tế bào biểu mô ống lượn gần có khả năng tái sinh và nếu có thì chỉ để lại ít thương tốn nếu ngừng thuốc ngay sau khi có xét nghiệm chức năng thận thay đổi [4], [6], [11],

[37]

1.1.4.3 Độc tính trên thần kinh cơ

Aminoglycosid có thể gây phong bề thần kinh cơ Các biểu hiện lâm sàng của phán ứng này bao gồm yếu cơ hô hấp, liệt mềm và giãn đồng tử

Khả năng phong bế thần kinh cơ giảm dân theo thứ tự từ neomycin > kanamycin > amikacin > gentamicin > tobramycin [6], [11], [19]

1.1.3 Hiệu quủ tác dụng hậu khang sinh cua cac aminoglycosid

Đặc điểm riêng của các kháng sinh nhóm aminoglycosid đó là tác dụng sau kháng sinh (Post antibiotic effect - PAE) có nghĩa là hoạt tính diệt khuẩn vẫn còn tôn tại sau khi nồng độ thuốc trong máu giám xuống đưới mức nồng độ ức chế tối thiêu (MIC) PAE được đo bằng khoảng thời gian mà vi khuẩn vẫn bị ức chế khi không còn tiếp xúc với kháng sinh nữa [7]

Những yếu tố ảnh hưởng đến thời gian PAE bao gồm chúng vi khuẩn,

nông độ kháng sinh, MIC, thời gian tiếp xúc với kháng sinh của vi khuẩn, thông thuong PAE cua aminoglycosid kéo dài từ 0,5 — 7,5 giờ [7]

Thời gian PAE chịu ảnh hưởng bởi độ pH môi trường và khả năng miễn địch ở vật chủ, môi trường acid làm giảm thời gian PAE và sự huy động bạch cầu làm kéo dài thời gian PAE lên khoảng 2-3 lần [7], [19]

1.16 Mỗi liên hệ dược động học — dược lực học (PE/PD)

Trang 17

Hoạt tính diệt khuẩn của thuốc (PD): đặc trưng bởi nồng độ ức chế tối thiéu (MIC)

Dược động học của thuốc trong cơ thể người bệnh (PK): đặc trưng bởi

các thông số dược động học như diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian

(AUC), nồng độ đỉnh (C„ ) và thời gian bán thải

Trong thực tế, có 3 chỉ số thường được sử dụng để đánh giá hiệu quả của

kháng sinh: tỷ lệ AUC/MIC, C;„/MIC và thời gian nồng độ thuốc trong máu

cao hơn MIC (T>MIC) Với các aminoglycosid, do đây là nhóm kháng sinh phụ

thuộc nồng độ nên AUC của thuốc chủ yếu phụ thuộc vào nồng độ; thuốc có

PAE kéo đài và phụ thuộc nồng độ nên T>MIC không thực sự quan trọng Do

đó, thông số được xem là đặc hiệu nhất để đánh giá hiệu quả của aminosid là

Cnea./MIC Các nghiên cứu cho thấy với nhóm kháng sinh aminoglycosid, dé dat

hiệu quả điều trị thì C,„/MIC ít nhất phải bằng 10 [4], [12], [10]

Bên cạnh đó, việc thuốc có sự tích lũy trong các mô, đặc biệt là thận và

tai nên nông độ cao thuốc trong máu vừa là yếu tổ nguy cơ vừa là biểu hiện của

độc tính trên tai và thận Vì thế, để tránh gặp phải những van đề về độc tính nghiêm trọng, nồng độ thuốc trong máu cần được kiểm soát, đặc biệt là nồng độ

đáy [10], [12]

Tóm tất môi liên hệ dược dộng học — dược luc hoc cua amkiacin duge

Trang 18

Nồng độ thuốc trong huyết thanh Cora | : cá AUC | \ Ti so MIC i Cpeak \ | MIC \ AUC 4-— ~ = , \ Le 3v tt GB MIC | T>MIC ` ` Crrough | N — = Thời gian

Hình 1.2: Cac chỉ số được động học — được lực học của amikacin

1.1.7 Chế độ liều của amikacin

1.1.7.1 Các chế độ liều hiện tại của amikacin

Có 2 chế độ liều thường được áp dụng cho aminoglycosid: chế độ liều

kinh nghiệm dùng thuốc nhiều lần trên ngày (MDD) và chế độ liều giãn cách

dùng khoảng liều là 24h (ODD) hoặc dài hơn Dựa trên các đặc điểm được lý

của aminosid, chế độ liễu giãn cách cho các ưu điểm sau:

- Tang kha nang Cyea,/MIC dat khoang điều trị, do đó tăng hoạt tính diệt

khuẩn của kháng sinh

- PAE của thuốc kéo dài giúp kéo đài thời gian ức chế vi khuẩn phát

triển

- _ Hạn chế khả năng kháng thuốc của vi khuẩn

Bên cạnh đó, các nghiên cứu cũng chỉ ra rắng mặc đù cho nồng độ đỉnh cao hơn nhiều so với chế độ liều kinh nghiệm nhưng tỷ lệ gặp độc tính trên thận, trên tiền đình cũng như mất khả năng nghe ở âm tân giao tiếp khi dùng chế độ liều giãn cách cũng tương tự như chế độ liễu kinh nghiệm Điều này được

giải thích là do khi thuốc ở nồng độ cao, thận và tai dat trang thai bao hoa, vi thé

Trang 19

đồng thời với chế độ liều giãn cách, thời gian nồng độ thuốc thấp kéo dài làm tăng khuếch tán thuốc từ mô vào máu và giảm tích lũy thuốc ở thận và tai [4]

So với các thuôc trong nhóm, amikacin có MIC cao hơn trên các vi khuân nhạy cảm nên thường được dùng với liều cao hơn [7], [12]

1.1.7.2 Chế độ liều của amikacin trên trẻ sơ sinh

Các tài liệu đưa ra liều khuyến cáo cho amikacin trên trẻ sơ sinh như sau: Bang 1.1: Liêu khuyên cáo của amikacin trên các đôi tượng trẻ sơ sinh Chế độ liều Trẻ sơ sinh* Người lớn <7 ngày: 7,5-10mg/kg mỗi 12h; | 5mg/kg mỗi §h hoặc 7,5 mg/kg MDD >7 ngày: l0mg/kg mỗi 8h””' | moi 12h!" ° ng 15mg/kg/24h (BNFC)”! ODD 3 15 mg/kg B5) I88l 11-20mg/kg |”

*: liều nêu trên được áp dụng trên trẻ sơ sinh đủ tháng, với trẻ đẻ non, cần hiệu

chỉnh liều và khoảng liều theo số ngày tuôi và trọng lượng cơ thể tương ứng [6],

[35]

Hién nay tai Khoa so sinh — Bénh vién Nhi Trung ương, liều dùng được

sử dụng trên trẻ căn cứ theo BNFC với chế độ liều giãn cách (tiêm tĩnh mach

chậm từ 3-5 phút hoặc truyền tĩnh mạch): 15mg/kg ODD 1.2 Giám sát thuốc điều trị - TDM các aminoglycosid 1.2.1 Vai trò của TDM trong thực hành lâm sàng

Gidm sat thuéc diéu tri (Therapeutic drug monitoring -TDM) cé thé dugc

dinh nghia la viéc su dung nồng độ đo được trong dịch sinh học như một chỉ số

giúp tối ưu hoá việc sử dụng trong điều trị và giảm các tác dụng không mong muốn Định lượng nồng độ thuốc trong máu đóng vai trò quan trọng trong điều

trị bởi vì đáp ứng của người bệnh phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ thuốc tại cơ

quan đích hơn là liều dùng [13]

Trang 20

Tuy nhiên, mục đích của TDM không chỉ đừng lại ở đo nồng độ thuốc mà là biện giải được kết quá nồng độ thuốc Từ đó quản lý chế độ dùng thuốc trên

từng cá thê bệnh nhân, nhằm đạt được kết quả điều trị tối ưu nhất

Các nhóm thuốc được giám sát điều trị thường có phạm vi điều trị hẹp nhu phenytoin, lithtum, cyclosporin, aminoglycosid, vancomycin [6], [18]

1.2.2 Sự cân thiết phải giảm sút nông aminoglycosid trong mau

Đo nông độ thuốc trong máu nhằm tối ưu hóa chế độ liều dùng cho từng

bệnh nhân, đặc biệt là ở trẻ em, đã trở thành một yêu cầu bắt buộc trong sử dụng

aminoglycosid ở nhiêu nước trên thê giới vì những lý do sau:

- Cac aminoglycosid co tốc độ và mức độ diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc

nông độ thuôc trong máu

- Độc tính trên thận và tai của thuôc xảy ra liên quan đên nông độ thuôc

trong máu và thời gian tiêp xúc với thuôc

- Ở củng một liều dùng, trên mỗi bệnh nhân có một diễn biến về nồng độ thuốc trong máu rất khác nhau Và ngay trong một cá thể bệnh nhân thì diễn

biến nồng độ thuốc cũng rất thay đối tùy thuộc vào chức năng sinh lý của cơ

thể

- Sự hoàn thiện chức năng sinh lý ở đối tượng trẻ sơ sinh càng làm biến đổi các thông số dược động học dẫn đến nồng độ thuốc trong máu càng dao

động mạnh giữa các cá thể [2]

- Có thể can thiệp liêu dùng để duy trì nông độ thuốc trong phạm vi điều trị đảm bảo hiệu quả và an toàn trong sử dụng thuốc [31]

Cho đến nay, rất nhiều phương pháp đã được sử dụng để tính liều ban đầu và hiệu chỉnh liều đối với kháng sinh aminoglycoside, cing với các phương

pháp này, TDM cũng được thực hiện khác nhau ở nhiều nơi trên thế g101

Trang 21

1.2.3 Tình hình TDM aminoglycosid trong và ngoài nước 1.2.3.1 Cac nghién citu tir HƯỚC Hgoài

* Nghiên cứu về chế độ liều dùng:

Năm 2004, Contopoulos-loannidis DG và cộng sự đã tiễn hành một phân

tích gộp (phân tích meta) trên 24 nghiên cứu sử dụng AMINOGLYCOSID bao

gôm amikacin (9 nghiên cứu), gentamicin (11 nghiên cứu), tobramycin (2 nghiên cứu), netilmicin (2 nghiên cứu) Kết quả phân tích meta cho thấy không

có sự khác biệt về hiệu quả (bao gom cả hiệu quả trên lâm sàng và trén vi sinh)

giữa hai chế độ liều ODD và MDD; khi so sánh độc tính, phân tích meta này chỉ

ra răng chế độ liều ODD làm giảm được nguy cơ độ tính trên thận (tý số nguy

cơ tương đối là 0.97 với khoảng tin cậy 95% là 0.55—1.69), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai chế độ liều về độc tính trên thính giác Bên cạnh đó, các tác giả cũng phân tích thêm về ưu thế của chế độ liều ODD về tính

kinh tế và tiện dụng [13]

Năm 2005, Nestaas E và cộng sự đã tiến hành một phân tích gộp khác nhưng khu trú đối tượng là trẻ sơ sinh Nghiên cứu đã lựa chọn được 823 trẻ sơ

sinh dùng aminoglycosid từ 16 thử nghiệm lâm sàng Kết quả phân tích cho

thấy, so với chế độ liều kinh điển, chế độ liều ODD đã làm giảm được nguy cơ

dẫn đến nông độ đỉnh và nồng độ đáy ra ngoài phạm vi điều trị (tỷ số nguy cơ

tương đối RR tương ứng là 0,5 (khoảng tin cậy 95% 0,26-0,94) đối với nồng độ đỉnh và 0,36 (khoảng tin cậy 95% 0,25-0,56) đối với nồng độ đáy Như vậy, xét

về phương diện đạt nồng độ điều trị, chế độ liều ODD đã chứng minh được vai

trò ưu thế hơn so với chế độ liều MDD trên trẻ sơ sinh [26]

* Nghiên cứu về các thông số được động học của aminoglycosid trên trẻ em Amikacin là kháng sinh phân bố chủ yếu trong pha nước Ở trẻ em, thể tích phân bố (Vd) có sự dao động đáng kế do tỷ lệ nước ở đối tượng này thường

Trang 22

ở trẻ sơ sinh, thường chưa hoàn thiện làm cho thuốc có thể ảnh hưởng đến khả

năng thải trừ thuốc, từ đó kéo đài thời gian bán thải (t1/2) hoặc hằng số tốc độ thải trừ thuốc (kel) [28], [22]

1.2.3.2 Các nghiên cứu trong nước có liên quan đến TDM

Trong nước, lĩnh vực nghiên cứu dược động học lâm sàng và giám sát trị liệu là lĩnh vực rất mới mẻ Phía Bắc, mới chỉ có bộ môn Dược lâm sảng — ĐH

Dược Hà Nội tiến hành một số nghiên cứu đánh giá nồng độ kháng sinh nhóm aminoglycosid (tobramycin, amikacin) và bước đầu xây dựng quy trình TDM

cho một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt như bệnh nhân hồi sức tích cực, bệnh nhân khoa chống độc [2], [5], [3]

Trên trẻ sơ sinh đã có nghiên cứu về chế độ liều dùng amikacin của

Nguyễn Thị Kim Chỉ và cs và khảo sát được nồng độ amikacin trong máu trẻ sơ

sinh Nghiên cứu này đã xác định được nồng độ đỉnh, nồng độ 6h, nồng độ đáy

và một sô thông sô dược động học trên trẻ sơ sinh:

Bảng 1.3 Thông số dược động học của amikacin ở trẻ sơ sinh Trung bình Khoảng tin cậy 95% Vd (I/kg) 0,45 0,26 — 0,77 T1/2 (gid) 3,51 1,75 — 6,31 Cl (L/gid/kg) 0,09 0,04- 0,19

Theo nghiên cứu này tỉ lệ bệnh nhân không đạt hiệu quả diệt khuẩn (24-

35ug/m]) khá cao (31,25%) và chắc chăn rằng trong nhiễm khuẩn nặng thì chế

độ liều dùng hiện tại khó có thể đạt đích nồng độ đỉnh mong muốn

TDM nhóm kháng sinh aminoglycosid là một lĩnh vực hết sức được quan tâm ở nước ngoài, đặc biệt trên trẻ em và đến nay vẫn tiếp tục được nghiên cứu

phát triển Theo số liệu báo cáo từ các bệnh viện có khoa Nhị, tỷ lệ bệnh nhi

phải sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid tương đối cao, với thực trạng sử

Trang 23

dụng không được giám sát nồng độ như hiện nay, nguy cơ nồng độ thuốc thấp dẫn đến thuốc không đủ hiệu quả, gia tăng tính kháng hoàn toàn có thể xảy ra;

quan trọng hơn, nếu không giám sát được nồng độ, nồng độ thuốc quá cao lại có nguy cơ dẫn đến độc tính trên thận và đặc biệt là độc tính trên thính giác, để lại

di chứng điếc, thậm chí câm điếc cho trẻ, ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng cuộc sông của trẻ sau này

1.3 Một số yếu tổ ảnh hưởng đến dược động học của amikacin

1.3.1 Đặc điểm sinh lý trẻ sơ sinh

Trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non có các đặc điểm sinh lý như cung lượng

tim, dong mau qua thận, chức năng thận và lượng dịch ngoại bào liên tục biến động, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu khó đạt khoảng điều trị và duy trì, các thông số dược động học bao gôm thể tích phân bố, độ thanh thải và thời gian

bán thải của thuốc cũng liên tục thay đối theo sự phát triển của trẻ [10]

Tỷ lệ nước trong cơ thể lớn (chiếm 75% trọng lượng cơ thể, có thể đạt

đến 92% ở trẻ đẻ non) hơn so với người lớn (khoảng 60%); trong đó thê tích dịch ngoại bào trên trẻ sơ sinh cũng rất lớn (khoảng 45%, đạt 50% ở trẻ đẻ non,

so với khoảng 20% trên người lớn) dẫn đến thể tích phân bố của thuốc lớn hơn

(khoảng 0,4 — 0,5L so với 0,2 L trên người lớn) Tuy nhiên, sau vài tháng phát triển, trên trẻ bình thường giá trị thể tích phân bỗ đạt về mức giá trị như trên người lớn

Trên thận, quả trình lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận đều chưa hoàn thiện ngay sau khi trẻ sinh ra, trong đó quá trình lọc cầu thận chiếm ưu thế hơn

so với quá trình lọc ở ống thận Ngay sau khi sinh, độ thanh lọc cầu thận (GFR)

cua tré chi dat 2-4ml/phut (0,6-0,8ml/phut ở trẻ sinh non); tuy nhiên, GFR có

Trang 24

Do những đặc điểm trên, sự thải trừ aminoglycosid có nhiều biến đổi

trong quá trình phát triển của trẻ: trong thời kỳ sơ sinh, độ thanh thải

aminoglycosid nhỏ (0,05 + 0,01 L/h/kg) kết hợp với thể tích phân bố lớn làm

cho thời gian bán thải kéo dài (thường 4 — 5h) Đến khi trẻ 6 tháng, thận đã phát

triển tương đối hoàn thiện dẫn đến độ thanh thái tăng (0,1 + 0,05 L/h/kg) và thời gian bán thải rút ngắn lại (2-3h) Các giá trị này tương đối ôn định cho đến khi trẻ được 2 tuổi, sau đó, độ thanh thải tăng dần và thời gian bán thải giảm dần về mức như ở người lớn khi trẻ bước vào tuổi dậy thì (12 — 14 tuổi) [7], [20] Các

thông số được động học của amikacm trên các đôi tượng trẻ sơ sinh — trẻ nhỏ -

người lớn trong các tài liệu tham khảo được trình bày trong bảng 1.4:

Bảng 1.4: So sảnh các thông số được động học của amikacin trén cac doi tượng trẻ sơ sinh — trẻ nhỏ - người lớn Thông số Don vi Tré so sinh Tré nho Người lớn Tip h 4— 5 lối [38], 135) 7300 2T Va L/kg 0,4 — 0,517) [38] 0,3 — 0,41 [20] 0,2 — 0,371 Cl Lhkg | 0,05+0,01'| 0,140,05°" | 0,08 + 0,03" 1.3.2 Một số tình trạng bệnh lý ảnh hướng đến các thông số dược động hoc cua amikacin

Có một số tình trạng bệnh lý có thể ảnh hưởng đến các thông số dược

dong hoc cua amikacin [38]:

Bỏng: với bệnh nhân bỏng, do lớp da — hàng rào bảo vệ cơ thé - bị phá vỡ dẫn đến tình trạng mất nước, đặc biệt là khi trên bệnh nhân có sốt làm giảm thể tích phân bố của thuốc Bên cạnh đó, 48 — 72h sau khi mắc tình trạng bỏng nặng

(>40% diện tích cơ thể), chuyển hóa cơ sở của bệnh nhân tăng làm tăng mức lọc

cầu thận và cuối cùng làm tăng thái trừ aminoglycosid, rút ngắn thời gian bán thai

15

Trang 25

Béo phì: do lượng dịch ngoại bảo trong mô mỡ lớn nên thể tích phân bố của thuốc trên bệnh nhân béo phì tăng cao hơn rất nhiều so với người bình thường

Xơ nang: là bệnh lý nhiễm sắc thể lặn, do đột biến trên một gen thuộc nhiễm sắc thể số 7 gây nên bất thường trong điều hòa độ dẫn liên màng trên nhiều cơ quan Ở các bệnh nhân mắc xơ nang, các thông số dược động học của

aminoglycosid rất khác so với người bình thường: thể tích phân bỗ lớn; đồng thời độ thanh thải của aminoglycosid trên những bệnh nhân này cũng cao hơn bình thường do mức lọc cầu thận tăng: tuy nhiên độ thanh thải có xu hướng tăng nhiều hơn so với thể tích phân bố nên nói chung thời gian bán thải của thuốc trên đôi tượng này ngắn hơn so với người bình thường

Phù, cô chướng: trên những bệnh nhân này, thể tích dịch ngoại bào tăng cao dẫn đến tăng đáng kế thê tích phân bố của aminoglycosid

Sốt: Tình trạng sốt đã được ghi nhận gây rút ngắn thời gian bán thải của kháng sinh aminoglycosid Điều này được giải thích bởi dòng máu tới thận và độ lọc cầu thận tăng do nhịp tim và cung lượng tim tăng khi bệnh nhân ở trạng

thái sốt

Thiếu oxy huyết: Thiếu oxy huyết gây kéo dài thời gian bán thải của

aminoglycosid Anh hưởng của tình trạng ngạt lúc sinh lên dược động học của

amikacin đã được nghiên cứu và cho thấy thời gian bán thải bị kéo dài rõ rệt trong khi thể tích phân bố không bị ảnh hướng Điều này được giải thích bởi sự giảm dòng máu tới thận và tốc độ lọc cầu thận gây nên bởi tình trạng thiếu oxy huyết

Trang 26

máu: Nghiên cứu so sánh về được động học của amikacIn giữa nhóm

bệnh nhân sốt tăng bạch cầu trung tính có u máu ác tính với nhóm đối chứng không có u cho thấy trên nhóm có u, thể tích phân bố của thuốc lớn hơn và thời gian bán thải ngắn hơn

1.3.3 Các yếu tô ngoại sinh

- - Bù nước, điện giải

Khang sinh aminoglycosid phân bố trong dịch ngoại bào nên bất cứ thay đối nào trong cân bằng thể dịch của cơ thể có thể ảnh hưởng đến thể tích phân

bố của thuốc Các nhà lâm sàng nên chú ý điều này khi cân nhắc liêu trên bệnh

nhân: trên một số bệnh nhân có tình trạng mất nước khi nhập viện nên dùng liều

thích hợp với thê tích phân bố thấp, và hiệu chỉnh liều trong những ngày sau đó khi bệnh nhân đã được bù nước đầy đủ [38]

- _ Thâm tách máu và thâm phân phúc mạc

Quá trình thâm tách máu loại một phần aminoglycosid từ cơ thể: thời gian bán thải trung bình của bệnh nhân suy thận là khoảng 50h Trong quá trình chạy thận nhân tạo dòng thấp, thời gian bán thải giảm xuống còn 4h và 50%

lượng thuốc bị đào thải trong một lần thâm tách (kéo dài 3-4h) Với chạy thận

nhân tao dong cao, thời gian ban thải của thuôc giảm xuông chỉ còn 2h

Thâm phân phúc mạc ít gây hao hụt aminoglycosid hơn Thời gian bán thái của thuốc trên các bệnh nhân suy thận giảm từ 50h xuống còn 36h trong quá trình bệnh nhân thâm phân phúc mạc [7]

- _ Phối hợp với B-lactam

Điều trị phối hợp aminoglycosid với một số penicillin có thể làm tăng độ

thanh thải của aminoglycosid do tương tác hóa học giữa 2 loại kháng sinh này

Penicillin G, ampicillin, nafcillin, carbenicillin va ticarcillin là những penicillin

gây tương tác nhiều nhất Piperacillin, mezlocillin và các cephalosporin không gây tương tác với aminoglycosid trong một giới hạn nhất định [7]

Trang 28

Chương 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHAP NGHIEN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Bệnh nhân

Các trẻ sơ sinh được chân đoán nhiễm khuẩn và được điều trị bằng

amikacin ở bệnh viện Nhi trung ương

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân sinh đủ tháng, cân nặng > 2,5 kg

- Hình thức điều trị nội trú, thời gian nằm viện > 3 ngày

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm aminoglycosid

- Các bệnh nhân đang tiễn hành lọc máu ngoài thận, thâm phân phúc mạc

- Các bệnh nhân không được làm xét nghiệm chức năng thận trước khi sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid

2.1.2 Thuốc nghiên cứu

- Chế phẩm: AmikacInn — biệt dược của hãng Sopharma (thuộc danh mục thuốc bệnh vién)

- Dang đóng gói: ông 2mL, 125mg/mL hoặc 250mg/mL

- Cách dùng: thuốc được pha với dung dịch NaC]l 0,9% truyền tinh mach

bang bom tiêm điện trong 30 phút

2.1.3 Vĩ khuẩn gây bệnh

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Cac ching vi khuẩn đã được phân lập từ các mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân từ tháng 10/2011 đến tháng 5/2012 tại bệnh viện Nhi Trung Ương được lưu g1ữ tại khoa VI sinh của bệnh viện

Tiêu chuân loại trừ:

- Các chủng vi khuân có kêt quả xét nghiệm mức độ nhạy cảm là trung gian và kháng với amikacIn

Trang 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu can thiệp 2.2.1 Mục dích nghiên cứu

Đánh giá hiệu quả can thiệp liều dùng trên bệnh nhân thông qua việc định lượng nông độ thuôc trong máu trước và sau điêu trị

2.2.2 Mẫu nghiên cứu 2.2.2.1 Cỡ mẫu - Bệnh nhân nghiên cứu Áp dụng công thức tính cỡ mau dé so sánh 2 tỷ lệ _(Faayf2P(I-P) + Zoi (1- n.)*P;(1=;)} n Ae = 45,3 ơ =0 05; = 1.96 Z.= 0.84 p=(pi-p2) 2 P¡ là tỉ lệ đạt ở nÏhòm có can thiệp qua các NC" trước (3 79a) P la tile dat o nhom Khong can thép qua cac NC trước (1296) \ ~~ P17 P2

Triển khai thử nghiệm can thiệp liều dùng amikacIn cho trẻ sơ sinh tại

bệnh viện nhi Trung ương cỡ mẫu thực tế của đề tài là 113 bệnh nhân

- Vi khuẩn gây bệnh: Chọn tất cả các chủng vi khuẩn đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu

2.2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

- Bệnh nhân: Sử dụng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên, bệnh nhân có

đủ tiêu chuẩn như được mô tả ở mục 2.1.1 được chia thành 2 nhóm

Trang 30

2.2.3 Phương thức can thiệp

* Nhóm ]:

- Bệnh nhân sử dụng liều ban đầu theo chỉ định của các bác sĩ, đang được áp dụng cho trẻ em tại bệnh viện Nhi TW ( liều 15mg/kg ODD)

- Thuốc được truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút bằng bơm tiêm

điện

- Do cặp mẫu 1: Crea sau lh va Crough Sau 24h dé đánh giá mức độ đạt

nông độ sau khi dùng liêu ban đầu

- Sau khi lẫy máu xác định Cz„¿u„; sau 24h bệnh nhân được tiêm tiếp liều

tiếp theo ( liều 15mg/kg ODD) và được đo cặp mẫu 2: Cpea sau 1h va Crrough SAU 24h

* Nhóm 2:

- Bệnh nhân sử dụng liều dùng liều 20mg/kg ODD

- Thuốc được truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút bằng bơm tiêm

điện

- Đo cặp mẫu I: C;¿ sau 1h và Cz¿uạ„ sau 24h để đánh giá mức độ đạt

nông độ sau khi dùng liêu ban đầu

Nếu Crrough Sau 24h dat yêu cầu, bệnh nhân được tiêm tiếp liều tiếp

theo (liều 20mg/kg ODD) và được đo cặp mẫu 2: €seav sau Lh va Crrough Sau 24h

Nếu Crrough SAU 24h khong dat yéu cầu bệnh nhân được giãn liều 36h sau đó được lay mẫu để xác định lại Crouzn sau 36h Bệnh nhân được tiêm tiếp liều tiếp theo (liều 20mg/kg ODD) và được đo cặp mẫu 2: C,„„v sau lh và Crrough SAU 36h

Phương thức can thiệp được mô tả tóm tắt qua hình 2.1: Sơ đồ phương thức can thiệp

Trang 31

TRE SO SINH St dung amikacin Thời gian năm viện > 3 ngày Sinh đủ tháng, cân nặng > 2,5 kg —————> Di tng amikacin Dang loc mau Không XN CN thận Loại trừ y Lựa chon 113 bệnh nhan du tiéu chuan Phan nhom ngau nhién y Nhóm 1 (n=54) Giữ nguyên chế độ liều dùng

Trang 32

2.2.4 Qui trình lấy múu - Thời điểm lẫy máu:

Để xác định C,.„x: lẫy máu tại thời điểm 60 phút kế từ khi bắt đầu truyền

thuốc

Xác định Con: lẫy máu vào khoảng 30 phút trước khi dùng liều kế tiếp - Thể tích máu mỗi lần lấy: 2ml máu tinh mach Số lượng mẫu: 4-5

mẫu/bệnh nhân

- Xử lý mẫu máu: Máu được cho vào ống đông, đề đông tự nhiên, ly tâm,

tách lẫy huyết thanh Mỗi mẫu máu được mã hóa, báo quản ở 0-5°C và được

tiền hành định lượng trong vòng 1-2 giờ tại khoa hóa sinh, bệnh viện Nhi trung wong

2.2.5 Dinh lugng néng dé amikacin trong mau

e May dinh lugng: May hda sinh tu d6ng Beckman Coulter AU640 e Nguyên lý:

Phương pháp định lượng amikacin bằng thuốc thử Syva Emit Amikacin Assay là kỹ thuật miễn dịch enzym thuân nhất sử dụng định lượng các hợp chất đặc hiệu trong dịch sinh học Phương pháp dựa trên nguyên lý gắn cạnh tranh

giữa thuốc trong mẫu thử với thuốc được đánh dấu bằng enzym glucose-6-

phosphat dehydrogenase (G6PDH) với các vị trí gắn của kháng thể Hoạt độ enzym giảm khi gắn với kháng thể, vì vậy nồng độ thuốc có thê định lượng

được dựa trên việc đo hoạt độ enzym Enzym hoạt động xúc tác chuyển coenzym NAD thành NADH, lam tăng mật độ quang và sự biến đối mật độ

quang này được đo bằng phương pháp quang phố G6PDH nôi sinh trong huyết thanh không ảnh hưởng đến phản ứng vì coenzym chỉ hoạt động dưới tác động của enzym G6PDH cé nguén géc vi khuan (Leuconostoc mesenteroides) dugc dùng trong phương pháp này

e Gidi han định lượng: 2.5 — 50 pg/ml

Trang 33

2.2.6 Xác định MIC vi khuẩn

- Các vi khuân đã lựa chọn được xác định MIC với amikacin bằng

phương pháp E- test tại khoa vi sinh bệnh viện Nhi Trung Ương 2.3 Nội dung nghiên cứu, các biên sơ, chỉ sư đánh gia

Đề đạt được mục tiêu đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp

liều đùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương và phân tích các yếu tô ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong máu ở đối tượng trên, các biến số và chỉ sô đánh giá được thê hiện ở bảng sau:

Bảng 2.I Nội dung nghiên cứu, biên sô và chỉ sô đánh giá Mục tiêu Nội dung nghiên cứu Các biên sô, chỉ sô đánh giá Đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp liều dùng amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương

- Đánh giá kết quả nông

độ thuôc nhóm 1 Nong 46 Coeaks Crrough DhOm 1

- Đánh giá kết quả nông

độ thuôc nhóm 2 Nong 46 Cyeaxs Crrougn nhOm 2

- Gian khoang cach liêu

36h khi Crrough ban dau

không đạt yêu cầu

Nông độ Couạn sau khi giãn liêu 36h

So sánh mức độ đạt nông

độ đỉnh, đáy Ti lệ BN đạt nông độ đỉnh, đáy

trước và sau hiệu chỉnh liêu Phân tích các yếu t6 ảnh hưởng tới nồng độ thuốc trong máu

Các yêu tô ảnh hưởng đên

nông độ đỉnh Phân tích hôi qui đơn biên với

những biến sau: Trọng lượng cơ thể,

tuôi, hồng cầu, tiểu câu, hematocrit, glucose, bilirubin, protein, albumin

Phân tích hôi qui tuyến tính đa biển với các biến được rút ra rừ mô hình

phân tích đơn biến có ý nghĩa thống

kê với p<0,05

Các yếu tô ảnh hưởng đến

nông độ đáy Nông độ đáy được phân thành 2 nhóm: nhóm 1 có nồng độ đáy <

2,5ug/ml và nhóm 2 có nông độ đáy

> 2,5ug/m

Phân tích hồi qui logistic đơn biến

với những biến sau: Trọng lượng cơ

thé, tuổi, creatinin, pH, Na”, K”, Cl

Phân tích hôi qui logistic đa biển với

các biến được rút ra rừ mô hình

phân tích đơn biến có ý nghĩa thống kê với p<0,05

Trang 34

2.4 Chỉ tiêu đánh giá

e© _ Ứng dụng tý số C,.„/MIC để dự báo tính hiệu quả

Bệnh nhân có dự báo hiệu quả điều trị tốt néu dat Cyeax/MIC > 10 [10]

Xác định MIC vi khuẩn tại bệnh viện Nhi năm từ tháng 10/2011 đến tháng 5/2012

Tính tỷ số C›.„/MIC với các giá trị MIC

Với từng giá trị MIC ở trên, xác định tý lệ bệnh nhân có dự báo hiệu

quả điều trị tốt

e Ung dung nồng d6 day (Crough) đề dự báo tính an toàn

Xác định tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy đạt mức an toàn Czougn < 2,5

ug/mL [44]

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

Các thông tin ban đầu về tình trạng sinh lý, đặc điểm nhiễm khuẩn, các xét nghiệm cận lâm sàng và các thông tin về điêu trị của bệnh nhân được ghi chép vào hồ sơ giám sát dược động học amikacin đã được thiết kế trước (phụ lục 1)

Các kết quả định lượng được ghi chép trực triếp từ phiếu trả kết quả xét nghiệm của khoa hóa sinh, bệnh viện Nhi trung ương

Các kết quả về MIC vi khuẩn được ghi chép trực triếp từ phiếu trả kết quả

Trang 35

2.6.2 Cúc thuật tốn thơng kê được ứng dụng

Đôi với các biên liên tục như tuôi, cân nặng, các chỉ sô xét nghiệm như creatinin, ure mau, bach cau, liêu dùng, thời gian điêu trị kháng sinh và thời gian sử dụng amikaciIn được biêu thị băng giá trị trung bình, độ lệch chuân và

khoảng tin cậy 95%

Đối với các biến không tuân theo qui luật phân bố chuẩn, sử dụng phương

phap can bac 2, logarit dé hoan chuyén dữ liệu Với các biến khơng thể hốn

chun, áp dụng phương pháp thống kê phi tham số (non-parametric statistics) dùng số trung vị để mô tả và dùng phương pháp Bootstrap để tính khoảng tin cậy 95% của trung vỊ

Đôi với các biên nhị phân như đặc điểm nhiễm khuân, nguy cơ nhiễm khuân, xét nghiệm vi khuân, sô phác đô phôi hợp được biêu thị băng tỉ lệ %, khoảng tin cậy của tỉ lệ

Sử dụng test t để so sánh hai giá trị trung bình và test x2 để so sánh 2 tỉ lệ Sự khác biệt được coi là : có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Phân tích các yếu tỗ ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh của thuốc trong máu: Dùng phương phân tích hồi qui tuyến tính đa biến đối với các biến như tuôi, cân

nang, creatinin mau, nồng độ hematocrit, hemoglobin, protein, glucose,

albumin, Ảnh hưởng của các yếu tố được coi là có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Phân tích các yếu tỗ ảnh hưởng đến nồng độ đáy của thuốc dùng phương pháp phân tích hồi qui logistic đa biến đối với các biến như tuổi, cân nặng,

creatinin máu, Na’, K", Cl’, pH, pCO> Anh hưởng của các yếu tô được coi là có

ý nghĩa thông kê với p < 0,05

2.7 Vân đề đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu được tiễn hành dưới sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức —

Trang 36

2.8 Địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện Nhi trung ương 2.9 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 7/2011 đến tháng 7/2012

Trang 37

CHUONG III KET QUA NGHIEN CUU

3.1 Đánh giá hiệu quả thử nghiệm kế hoạch can thiệp liều ding amikacin cho trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhỉ Trung ương

3.1.1 Thông tỉn bệnh nhân và việc sử dụng thuốc

3.1.1.1 Thông tin bệnh nhân

Nghiên cứu được tiễn hành trên 113 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn được chia

làm 2 nhóm: 54 bệnh nhân nhóm I1 và 59 bệnh nhân nhóm 2 Bảng 3.1 mô tả các thông tin chung của bệnh nhân bao gồm: tuổi sau sinh (PNA), cân nặng và 2101 Bang 3.]: Thông tin bệnh nhân nghiên cứu T Nhóm I Nhóm 2 p Đặc điêm (N=54) (N=59) Tuổi (ngày) 12(9- 15) 7 (5-12) 0,35 Can nang (kg) (X + SD) 3,34 + 0,39 3,34 + 0,50 0,098 Nam 38 40 0,690 GIới Nữ 16 19

Nhận xét: Bệnh nhân nhóm 1 có độ tuổi dao động trong khoảng từ 9 - 15 ngày, tương đương với tuôi của bệnh nhân nhóm 2 (dao động trong khoảng từ 5

đến 12 ngày) với p= 0,35 Không có sự khác biệt về cân nặng giữa hai nhóm (p=0,098) Phân bồ giới tính đồng đều giữa hai nhóm (p=0,068)

3.1.1.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân

Trang 38

Bảng 3.2: Creatinin mdu lan 1 va lan 2 Creatinin máu Nhóm I Nhóm 2 p (X + SD) (X + SD) Levene's Test t-test Ngay 1 44,584 13,19 | 40,17412,55 | 0,514 0,13 Ngay 2 39,56+ 11,33 | 38,26+11,58 | 0,911 0,529

Nhận xét: Creatinin mau trung binh ngay 1 cua bénh nhan nhom 1 1a 44,58 + 13,19, ngày 3 là 39,56 + 11,33; ngay 1 cua bénh nhan nhom 2 1a 40,17 + 12,55 và ngày 3 là 38,26 + 11,58 Khi tiễn hành so sánh hai giá trị trung bình

của creatinin máu bệnh nhân nhóm 2 và bệnh nhân nhóm | không nhận thay Sự

khác biệt có ý nghiã thống kê giữa với p = 0,13 (ngày 1) và p = 0,529 (ngày 3)

3.1.1.3 Chẩn đốn bệnh

Thơng tin về mô hình bệnh tật của bệnh nhân được lay từ chân đoán bệnh

ghi trong bệnh án và được tổng hợp ở hình 3.1 10% 11% nVPQP, Suy HH OO Nk huyết, NKSS sớm m Sốt cao, co giật 9% 4% 1% 1% H Viêm một, tắc ruột m Viêm màng não mủ, Xuất huyết não a Tran dịch màng phỗi Oo Vang da 64%

Hình 3.1 Phân loại bệnh theo chan dodn

Nhận xét: Đa số bệnh nhân (64%) có chân đoán là viêm phế quản phôi

và suy hô hấp Có khoảng 1/3 bệnh nhân (30%) có chân đoán viêm ruột, tắc

29

Trang 39

ruột, vàng da và nhiễm khuẩn huyết Số bệnh nhân còn lại (~6%) bao gồm các

chân đoán khác

3.1.1.4 Kết quả xét nghiệm trong thời gian điễu trị

Tý lệ % số bệnh nhân có được làm một số xét nghiệm cơ bản trong thời

gian điều trị được minh họa tại hình 3.2 Tỷ lệ % 97.3 ¬ 76.1 60 53 40 ———— 20 ¬ Huyết học Hóa sinh Điện giải đồ Khímáu Xét nghiệm

Hình 3.2 - Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm

Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân được làm xét nghiệm huyết học chiếm tỷ lệ 97,3% ; tỷ lệ bệnh nhân làm xét nghiệm hóa sinh chiếm 92%; tỷ lệ bệnh nhân

làm xét nghiệm điện giải đồ chiếm 76,1%; tỷ lệ bệnh nhân làm xét nghiệm khí

máu chiếm 53%

3.1.1.5 Đặc điểm sử dụng kháng sinh

Trang 40

Bảng 3.3: Phác đồ sử dụng kháng sinh Phác đồ | STT | Kháng sinh phối hợp Số lần | Tỷ lệ % VI AmikacIn + C3G* 57 50,4 Phác đô 2 khang | 2 Amikacin + Imipenem 9 8,0 sinh 3 Amikacin + 1 KS khac 4 3,6 Tổng 70 61.9 l Amikacin + C3G* + Metronidazol 17 15,0 Phác đồ|2 | Amikacin + C3G* + Imipenem 16 14,2 3 khang sinh 3 Amikacin + C3G* + Cefepime 4 3,5 4 Amikacin + 2 KS khac 6 5,4 Tổng 43 38,1 C3G*: Cephalosporin thé hé 3

Nhận xét: Đa số bệnh nhân (61,9%) sử dụng phác đồ 2 kháng sinh,

khoảng trên 1/3 bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp 3 kháng sinh Không có trường hợp nào sử dụng amikacIn đơn độc

3.1.2 Kết quả nông độ thuốc

3.1.2.1 Kết quả nông độ đỉnh ( Crear) amikacin cua nhom |

Nông độ đỉnh amikacin của nhóm 1 được đo trong 2 ngày liên tiếp, kết

quả phân tích nồng độ đỉnh của nhóm 1 được thể hiện trong hình 3.3: