Tổng quan về các đích tác dụng mới của thuốc điều trị đái tháo đường

Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI • • • • ĐẶNG THÁI TRUNG TỔNG QUAN VÈ CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG MỚI CỦA THUÓC ĐIÈU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ • • • Người hướng dẫn: 1. TS. Phùng Thanh Hưong 2. TS. Nguyễn Hoàng Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa Sinh 5 0 ^ 9(ịẠ0 HÀ NỘI 2010 ________ • __________ LỜI CẢM ƠN Với lòng biêí ơn chân thành và sâu sắc nhất, em xin được gửi lời tri ân đến TS. Phùng Thanh Hương, TS. Nguyễn Hoàng Anh, ThS. Vũ Đình Hòa, ThS. Nguyễn Hoàng Tuân, Ds. Dương Văn Tú, Ds Lê Hoàng và các thầy cô tại bộ môn Hóa Sinh, trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong suôi quá trình thực hiện khóa luận này. Sự tận tâm cùng kiên thức uyên bác của các thầy cô và các anh luôn luôn là tấm gương sáng cho em noi theo trong quá trình học tập, nghiên cứu hiện tại và cả trong tương lai Tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè tôi, những người luôn luôn giúp đỡ, động viên và tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận này. Tô’3 lớp A2K60 luôn là một tập thể đoàn kết, gắn bó với nhau không những trong 5 năm học dưới mái trường đại học Dược Hà Nội mà còn trong bước đường lập nghiệp mai sau, xin cảm ơn các bạn ỉ Hà Nội tháng 5 năm 2010 Đặng Thái Trung MỤC LỤC Trang ĐẶT VÁN ĐÈ 1 Chương 1. ĐẠI CƯƠNG VÈ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 2 1.1. Định nghĩa 2 1.2. Dịch tễ 2 1.3. Phân loại đái tháo đường 2 1.4. Test chẩn đoán và theo dõi điều trị đái tháo đường 3 1.5. Thuốc và phác đồ điều trị đái tháo đường 5 Chương 2. sự ĐIÈU HÒA GLUCOSE HUYẾT 8 2.1. Điều hòa các con đưòng chuyển hóa glucose 8 2.2. Các yếu tố điều hòa glucose huyết 11 2.3. Vài trò của một số tổ chức trong điều hòa glucose huyết 13 Chương 3. ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC THUÓC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐÃ ĐƯỢC ỨNG DỤNG RỘNG RÃI TRONG ĐIÈU TRỊ 15 3.1. Insulin và cơ chế truyền tin của insulin 15 3.2. Kênh phụ thuộc ATP 18 3.2.1. Sự tiết insulin đáp ứng với glucose ở tế bào beta 18 3.2.2. Thuốc điều trị đái tháo đường theo cơ chế ức chế kênh Katp 20 3.3. Receptor ppAR- y 21 3.3.1. Receptor ppAR- y 21 3.3.2. Các thiazolidinedione 22 3.4. a-glucosidase 24 3.4.1. a-glucosidase 24 3.4.2. Các chất ức chế a-glucosidase 24 3.4. Các đích tác dụng của metformin 25 3.5.1. Glucose-6-phosphatase 26 3.5.2. AMP-activated protein kinase 27 Chương 4. CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG MỚI ĐÃ ĐẠT Được NHỮNG THÀNH CÔNG BAN ĐÀU 29 4.1. Incretin và các phương thức điều trị dựa trên incretin 29 4.1.1. Khái niệm incretin 29 4.1.2. Đặc tính sinh lý và hóa sinh của incretin 29 4.1.3. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) và sự ức chế DPP-4 35 4.1.4. Phương thức điều trị dựa trên incretin 37 4.2. Amylin 47 Chương 5. CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG MỚI ĐANG TRONG QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU VÀ THỬ NGHIỆM 49 5.1. Ghrelin 49 5.2. Leptin 5 Ị 5.3. Các receptor liên kết với protein G 53 5.3.1. Khái niệm 53 5.3.2. GPRl 19 và các chất chủ vận trên GPRl 19 54 5.3.3. Receptor của acid béo 5g 5.4. Protein tyrosin phosphatase-IB 50 5.5. Glycogen synthase kinase-3 53 5.6. Các enzym trong quá trình tân tạo glucose 55 5.6.1. Glucose-6-phosphatase 55 5.6.2. Fructose-1,6-biphosphatase 57 5.7. Glucokinase (Hexokinase IV) 5g 5.8. Glycogen phosphoiylase 70 5.9. Gen trị liệu 7Ị Chương 6. BÀN LUẬN 73 DANH MỤC CÁC KÝ Tự VIẾT TẮT THƯỜNG DÙNG ADA AMIGO AMPK ATP DPP-4 ĐTĐ EMEA Fl,6BPase F6P FDA FPG G6P GóPase GDIR GIP GK Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ American Diabetes Association thử nghiệm đánh giá hiệu quả cải thiện glucose huyết trong đái tháo đường (AC2933 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes) AMP-activated protein kinase adenosyl triphosphat dipeptidyl peptidase-4 đái tháo đưòng Hiệp hội Y tế châu Âu European Medical Association fructose-1,6-biphosphatase fructose-6-phosphat Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) glucose huyết lúc đói fasting plasma glucose glucose-6-phosphat glucose-6-phosphatase receptor gây tăng sinh và hoạt hóa inslin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic receptor) peptid gây tăng sinh và hoạt hóa insulin (glucose-dependent insulinotropic peptide) glucokinase GLP GP GPCR GRK GSK GTƯT HOMA IR IRS PEP PFK-1 PI3-K PK PKA PPAR PPG PTK PTP TZD WHO glucagon-like peptide glycogen phosphorylase receptor liên kết với protein G (G-protein couple receptor) G-protein receptor kinase glycogen synthase kinase glucose transporter MÔ hình đánh giá sự hằng định nội môi Homeostasis Model Assessment receptor của insulin (insulin receptor) chất nền receptor của insulin (insulin receptor substrate) phosphoenol pyruvate phospho fructo kinase-1 PhosphatidylinositoI-3-kinase pyruvat kinase protein kinase A repceptor hoạt hóa và tăng sinh peroxisome peroxisome poliferator-activated receptor glucose sau khi ăn (post-prandial glucose) protein tyros in kinase protein tyrosin phosphatase thiazolidinedione TỔ chức Y tế thế giới (World Health Organization) DANH MỤC CÁC BẢNG S11 Tên bảng Trang 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ và rối loạn glucose máu của WHO (2006) và ADA (2007) 4 2.1 Các chất điều hòa dị lập thế đối với một số enzym chủ chốt trong quá trình chuyển hóa glucid ở gan 13 DANH MỤC CÁC HÌNH STT Tên hình Trang 1.1 Liệu trình điêu trị đái tháo đường typ 2 7 2.1 Sự điêu hòa glucoskinase ở tê bào gan 9 2.2 Điêu hòa tương hô giữa đường phân và tân tạo glucose 10 3.1 Câu trúc bậc 3 của insulin 15 3.2 Cơ chê truyên tin của insulin ở tê bào cơ 16 3.3 Sự điêu hoà hoạt động của GLUT 4 ở tê bào cơ bởi insulin 17 3.4 Anh hưởng của insulin lên chuyên hoá glucose xảy ra ở gan 18 3.5 Cơ chê tiêt insulin đáp ứng với glucose 19 3.6 Cơ chê truyên tín hiệu của PPAR 21 3.7 Cơ chê tác dụng của thiazolidinedione 22 3.8 Câu tạo của AMPK 27 4.1 Sự chia căt phân tử proglucagon tại tê bào alpha và tê bào L 31 4.2 Vai trò sinh lý của GLP-1 32 4.3 Tác dụng của GLP-1 đôi với tê bào beta 33 4.4 Câu trúc của exenatide 38 4.5 Câu trúc của liraglutide 42 4.6 Công thức hóa học của sitagliptin 44 4.7 Công thức hóa học của vildagliptin 46 4.8 Câu trúc chuôi peptid của amylin và pramlintide 47 5.1 Tưong quan giữa nông độ ghrelin, insulin và glucose trong huyết tương 49 5.2 Các chât đôi vận ghrelin 50 5.3 Cơ chê truyên tin của leptin qua trung gian AMPK 52 5.4 Ví dụ điển hình về sự truyền tín hiệu thông qua receptor liên kết với protein G. 54 5.5 Tác dụng sinh lý của GPRl 19 55 5.6 Công thức hóa hoc của W006040966 57 5.7 Công thức hóa học của W007035355 57 5.8 Vai trò điêu hòa âm tính của PTP-IB với hoạt động của insulin và leptin ở tế bào đích 61 5.9 Một sô chât ức chê PTP-IB 62 5.10 Sự truyên tin của insulin và hoạt động của GSK-3 63 5.11 Anh hưởng của GSK-3 lên IRS-1 64 5.12 Câu trúc của GóPase 66 5.13 Các chât ức chê GóPase 67 5.14 Câu trúc phân tử c S-917 68 5.15 Một sô chât hoạt hóa glucokinase 69 5.16 Câu trúc phân tử của glycogen phosphorylase 70 5.17 Một sô chât ức chê glycogen phosphorylase 71 ĐẶT VẤN ĐỀ “Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa”. Dự báo này của các chuyên gia y tế từ những năm 90 của thế kỷ trước đã trở thành hiện thực [1]. Trong số các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa thì đái tháo đường, nhất là đái tháo đường typ 2 đã và đang là mối quan tâm của không chỉ những người làm công tác y tế mà còn cả những nhà quản lý xã hội. Bệnh đang là gánh nặng về kinh tế xã hội tại các nước phát triển và đặc biệt nặng nề hơn là ở những nước đang phát triển. Trong hơn một thập kỷ qua, số nghiên cứu về đái tháo đường đã tăng lên nhanh chóng. Sự ra đời của các thuốc mới và ứng dụng trong điều trị cho phép thầy thuốc cũng như bệnh nhân có nhiều sự lựa chọn hơn. Các thuốc điều trị đái tháo đường đang được sử dụng đã cho thấy những hiệu quả nhất định. Tuy nhiên hiệu quả lâu dài trong việc ngăn ngừa các biến chứng của đái tháo đường thông qua kiểm soát glucose huyết vẫn là một vấn đề còn bỏ ngỏ, đồng thời những phản ứng bất lợi khi sử dụng thuốc vẫn đang làm đau đầu các bác sĩ cũng như những nhà nghiên cứu. Do đó, một trong những mối quan tâm hàng đầu của các nhà khoa học hiện nay là việc tìm ra những thuốc mới điều trị đái tháo đường, dựa trên sự khám phá các đích tác dụng mới, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị đái tháo đường, đồng thời giảm được những phản ứng bất lợi. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài ""Tỏng quan về các đích tác dụng mới của thuốc điều trị đái tháo đường'' với những mục tiêu sau: 1. Hệ thống hóa các vẩn đề đại cương liên quan đến bệnh đái tháo đường, các cơ chế điều hòa glucose huyết trong cơ thể và các đích tác dụng của thuốc điều trị đái tháo đưòng đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị. 2. Tìm hiểu các đích tác dụng mới đang trong quá trình nghiên cứu, thử nghiệm và việc phát triển thuốc dựa trên các đích tác dụng đó. 3. Bàn luận về triển vọng của việc nghiên cứu các đích mới và hướng phát triển các nhóm thuốc mới dựa trên các đích đã nghiên cứu Chương 1 TỎNG QUAN VÈ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1. ĐỊNH NGHĨA Theo hiệp hội Đái tháo đưòng Hoa Kỳ, bệnh đái tháo đường là một tập hợp những rối loạn chuyển hóa mạn tính đặc trưng bởi sự tăng glucose huyết do suy giảm sản xuất insulin và / hoặc do không đáp ứng với insulin tại các mô. Sự tăng glucose huyết mạn tính trong bệnh đái tháo đường có liên quan mật thiết với những tổn thương lâu dài, rối loạn và suy giảm chức năng của nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [5]. 1.2. DỊCH TẺ Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh thưòmg gặp nhất trong các bệnh nội tiết, là một trong 3 bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới (gồm ung thư, tim mạch và ĐTĐ) [1]. Trong những năm cuối thế kỷ 20, đầu thế kỷ 21, ĐTĐ là bệnh không lây phát triển nhanh nhất, từ 30 triệu người mắc vào năm 1985 đã tăng lên 171 triệu vào năm 2000, dự đoán đến năm 2030 sẽ tăng lên 366 triệu người [1], [101], [221]. Mặc dù có sự gia tăng cả về ĐTĐ typ 1 và typ 2 nhưng tốc độ phát triển của ĐTĐ typ 2 đặc biệt tăng mạnh mẽ do sự gia tăng tỷ lệ béo phì và lối sống ít hoạt động thể lực ở các nước phát triển, cứ 10 người mắc ĐTĐ thì có 9 người mắc ĐTĐ typ 2 [1], ở Việt Nam, năm 2010, số người trong độ tuổi từ 20 đến 79 mắc ĐTĐ vào khoảng 1646000, chiếm 3,5% dân số trong độ tuổi này. Dự đoán đến năm 2030, tỷ lệ này sẽ tăng lên 4,4% [101], Đặc biệt tỉ lệ mắc ĐTĐ ở nhóm đối tượng có yểu tố nguy cơ, tuổi từ 30 đến 64 chiếm tỉ lệ cao. Tần suất các yếu tố nguy cơ như BMI cao, vòng eo rộng, ít vận động thể lực, gia đình có người thuộc các thế hệ cận kề mắc ĐTĐ cao rõ rệt ở khu vực đồng bằng đô thị so với miền núi và trung du [1]. 1.3. PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Theo phân loại của ADA năm 2007, ĐTĐ được chia thành ĐTĐ typ 1, ĐTĐ typ 2, ĐTĐ thứ phát, ĐTĐ thai kỳ [5]. [...]... những phần gắn với các chất kích thích và ức chế hoạt động của kênh [172], [178] Do vai trò quan trọng như vậy nên kênh K atp là một đích tác dụng quan trọng của những thuốc ĐTĐ theo cơ chế tăng tiết insulin từ tế bào beta hiện đang được sử dụng rộng rãi Những thuốc này bao gồm các nhóm sulfonylure và meglitinid [16] 3.2.2 Thuốc điều trị đái tháo đường theo cơ chế ức chế kênh K atp Các thuốc làm tăng sản... quá trình tổng hợp và thoái hoá glucose theo hưóng tăng cường các enzym thoái hoá glucose và ức chế các enzym tổng hợp glucose (Hình 3.4) Tác động của insulin trên enzym bao gồm tác động điều hòa trực tiếp lên hoạt tính của các enzym sẵn có trong tế bào và điều hòa biểu thị của các gen mã hóa enzym Ngoài tác động lên các enzym chủ chốt tham gia vào chuyển hoá glucose, insulin còn có tác động điều hòa... bình thường dưới 35 tuổi các chỉ số này bằng 100% Trong ĐTĐ, HOMA-IR tăng lên và HOMA-B giảm đi Các test này cũng thường được dùng trong các nghiên cứu thử nghiệm để đánh giá tác dụng của những thuốc chữa ĐTĐ mới 1.5 Thuốc và phác đồ điều trị đái tháo đường Đối với bệnh nhân ĐTĐ typ 1, việc điều trị bằng insulin là bắt buộc vì cơ thể thiếu insulin tuyệt đối [16] Từ những năm 20 của thế kỷ 20, dịch chiết... diện là metformin, là nhóm thuốc gây hoạt hóa AMPK, điều này giải thích cho tác dụng điều trị đái tháo đường của nhóm thuốc này [16] Một nghiên cứu của Nicholas Musi đã ghi nhận sự hoạt hóa AMPK ở gan chuột thực nghiệm khi điều trị bằng metformin, dẫn tới ức chế sự sản xuất glucose ở gan [154], Ngoài ra gần đây, người ta đã chứng minh được các chất thuộc nhóm TZD cũng có tác dụng hoạt hóa AMPK [228]... [2] 13 2.2.2 Các chất điều hòa enzym dị lập thể Cơ chế điều hòa enzym chuyển hóa thông qua các chất điều hòa enzym dị lập thể diễn ra với tốc độ nhanh hơn rất nhiều so với tác động điều hòa chuyển hóa glucose của các hormon Một số hormon cũng có tác dụng gián tiếp thông qua các chất điều hòa dị lập thể Chất điều hòa dị ỉập thể thông thường có thể là một sản phẩm của phản ứng do enzym xúc tác hoặc một... cũng sản xuất ra các nội tiết tố khác như các lactogen ở nhau thai có tác dụng kháng insulin và tăng phân hủy lipid 1.4 TEST CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI ĐIÈU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) là 2 tổ chức đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ Các tiêu chuẩn này được áp dụng rộng rãi ở các nước Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của 2 tổ chức... nhau, trong đó đặc biệt quan trọng là việc điều hòa quá trình tân tạo glucose và quá trình thoái hóa glucose (chủ yếu theo con đường Đường phân) [124] 2.1.1 Điều hòa con đường Đường phân Con đường Đường phân được điều hòa bởi nhiều yếu tố khác nhau Nhưng tất cả các yếu tố đó đều tác động lên những enzym chủ chốt của con đường Đường phân ở tế bào gan và cơ Đó là 3 enzym xúc tác 3 phản ứng không thuận... máu và các mô khác Các tổ chức khác mặc dù có sẵn nguyên liệu tổng hợp glucose như cơ và mô mỡ nhưng không có khả năng sản xuất glucose do thiếu GóPase [125] 2.2 CÁC YÉU TỐ ĐIÈU HÒA GLUCOSE HUYÉT Những enzym chủ chốt trong các con đường thoái hóa và tổng họp glucose là đích tác dụng của các yếu tố điều hòa glucose huyết Các yếu tố này tác động lên sự biểu thị gen, làm thay đổi số lượng enzym hoặc tác. .. mong muốn thường gặp của các chất ức chế a-glucosidase là gây giảm hấp thu, đầy hơi, tiêu chảy Những phản ứng này phụ thuộc vào liều dùng Sử dụng liều tăng từ từ có thể làm giảm bớt những tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa [16] 3.5 CÁC ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA METFORMIN Metformin là thuốc điều trị ĐTĐ thuộc nhóm biguanid và là chất duy nhất trong nhóm này hiện nay được lưu hành Một thuốc khác trong... phenformin đã bị thu hồi vì gây ra tình trạng nhiễm toan chuyển hóa do acid lactic Trong khi những thuốc điều trị đái tháo đường khác có cơ chế tác dụng khá rõ ràng thì cơ chế tác dụng của metformin cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ [16] Metformin có tác dụng hạn chế sự tăng glucose huyết chứ không có tác dụng hạ glucose huyết Nó không kích thích bài tiết insulin từ tụy và nhìn chung không gây ra tụt . mối quan tâm hàng đầu của các nhà khoa học hiện nay là việc tìm ra những thuốc mới điều trị đái tháo đường, dựa trên sự khám phá các đích tác dụng mới, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị đái tháo. thống hóa các vẩn đề đại cương liên quan đến bệnh đái tháo đường, các cơ chế điều hòa glucose huyết trong cơ thể và các đích tác dụng của thuốc điều trị đái tháo đưòng đã được ứng dụng rộng. các đích mới và hướng phát triển các nhóm thuốc mới dựa trên các đích đã nghiên cứu Chương 1 TỎNG QUAN VÈ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1. ĐỊNH NGHĨA Theo hiệp hội Đái tháo đưòng Hoa Kỳ, bệnh đái tháo