Phân tích thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại bệnh viện hữu nghị việt đức

Tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, tacrolimus là thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị thải ghép, lượng thuốc tacrolimus được sử dụng biệt dược Prograf 0,5mg,1mg, 5mg chiếm tỷ trọng lớn tr

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM MAI HƯƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT

NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH

VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

- ĐÀM MAI HƯƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH

VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGHÀNH: DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60.720.405

Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS TS Nguyễn Tiến Quyết

2 TS Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI 2013

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy giáo:

PGS.TS Nguyễn Tiến Quyết

TS Nguyễn Hoàng Anh

Em xin chân thành cảm ơn các Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Quang Nghĩa, ThS BS Trần Minh Tuấn, TS Trần Đình Hoà và DS Nguyễn Duy Hưng đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập và xử lý số liệu

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và tập thể khoa Dược, Đơn

vị ghép tạng, khoa Thận - Lọc máu Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi nhiệt tình trong suốt quá trình thực hiện đề tài

Và tôi cũng xin được bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới những người thân yêu trong gia đình, bạn bè và các đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2013

Đàm Mai Hương

MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

1.2 Các phác đồ điều trị chống thải ghép hiện nay 6

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

thận

23

31

tacrolimus sau ghép

31

3.1.2.2 Liều dùng của tacrolimus 32

khuyến cáo của Châu Âu (2009)

của tacrolimus tính theo khối lượng cơ thể (mg/kg)

39

tacrolimus trong máu

40

tacrolimus trong máu

41

4.1 Bàn luận về liều dùng và các yếu tố ảnh hưởng đến

liều dùng của tacrolimus

45

4.2 Bàn luận về nồng độ đáy C 0 và khả năng đạt nồng độ

đáy C 0 của tacrolimus

47

4.3 Liên quan giữa nồng độ đáy C 0 của tacrolimus và

nguy cơ thải ghép

49

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN

PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN

52

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

thời gian

phụ miễn dich gắn enzym

HLA

Human Leucocyte Antigen - Kháng nguyên bạch cầu người

thuốc trong máu

TNF

Tumor Necrosis Factor - Yếu tố hoại tử u

tmax Thời gian đạt nồng độ cực đại

phối ghép tạng và đăng ký ghép tạng Hoa kỳ

DANH MỤC CÁC BẢNG

trong các giai đoạn sau ghép theo khuyến cáo của Châu Âu (2009)

30

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ghép thận là phương pháp điều trị tiên tiến cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối giúp cải thiện tiên lượng và tăng cường chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Trường hợp ghép thận đầu tiên được thực hiện thành công trên thế giới vào năm 1954 tại Mỹ Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên

từ người cho sống được thực hiện ngày 04/6/1992 Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã thực hiện ca ghép thận đầu tiên vào tháng 11/2000 và đã được Bộ Y

tế cho phép triển khai thực hiện thành công đề tài nghiên cứu ghép thận từ người cho chết não từ tháng 5/2010 [6],[7]

Sau ghép thận bệnh nhân phải duy trì thuốc chống thải ghép suốt đời Mục tiêu chính của liệu pháp ức chế miễn dịch là đảm bảo cân bằng bảo tồn chức năng ghép, đồng thời giảm thiểu tác dụng bất lợi và duy trì cơ chế bảo

vệ của cơ thể chống lại nhiễm trùng và các bệnh ác tính Các thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng cho bệnh nhân sau ghép bao gồm: ciclosporin (Neoral), mycophenolat mofetil (Cellcept), tacrolimus (Prograf), everolimus (Certican), glucocorticoid [4],[6]

Tacrolimus (FK-506, Prograf, Công ty dược phẩm Fujisawa, Osaka, Nhật Bản) được sử dụng trong điều trị từ năm 1993 để dự phòng thải ghép sau ghép gan và dự phòng thải ghép cấp sau ghép thận Sau gần 20 năm sử dụng, tacrolimus trở thành chất ức chế calcineurin lựa chọn đầu tay cho phác đồ chống thải ghép sau ghép thận Tại Hoa Kỳ, hiện có khoảng 65% bệnh nhân ghép thận sử dụng tacrolimus duy trì sau khi xuất viện Tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, tacrolimus là thuốc lựa chọn đầu tay trong điều trị thải ghép, lượng thuốc tacrolimus được sử dụng( biệt dược Prograf 0,5mg,1mg, 5mg) chiếm tỷ trọng lớn trong tổng số các thuốc điều trị thải ghép Tacrolimus được biết đến có độc tính với thận thấp hơn so với ciclosporin tuy nhiên có giá thành cao hơn so với các thuốc ức chế miễn dịch khác kèm theo nguy cơ gây các tác dụng phụ: rối loạn glucose máu với tỷ lệ xuất hiện đái tháo đường sau

ghép cao hơn rõ rệt so với ciclosporin, tăng huyết áp, tăng mỡ máu, tăng đường máu [9],[32]

Tại hầu hết các trung tâm ghép tạng, điều trị bằng tacrolimus được bắt đầu ngày ngay sau ghép với liều 0,15- 0,3mg/kg/ngày Sau đó, liều dùng được điều chỉnh dựa trên đáp ứng điều trị, phản ứng bất lợi và nồng độ thuốc trong máu Dữ liệu nghiên cứu y văn cho thấy nồng độ thuốc tối thiểu trong máu

theo dõi và nên được duy trì trong khoảng 5ng/ml đến 15ng/ml để đảm bảo cho hiệu quả tối ưu và giảm thiểu độc tính sau ghép thận [13],[15],[16], [23]

Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Phân tích

thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức” với hai mục tiêu cụ thể sau:

1 Khảo sát sử dụng tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ đáy

C 0 của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận

Kết quả thu được hy vọng góp phần định hướng sử dụng hiệu quả kết

ghép thận, hướng tới sử dụng tacrolimus hợp lý trong điều trị chống thải ghép cho bệnh nhân sau ghép thận tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

Chương 1- TỔNG QUAN1.1 Vài nét về tình hình ghép tạng và vấn đề thải ghép

1.1.1.Tình hình ghép tạng trên thế giới và tại Việt Nam

Kỷ nguyên ghép tạng được bắt đầu từ hơn nửa thế kỷ và đã trải qua nhiều mốc đáng chú ý Trường hợp ghép thận đầu tiên trên thế giới thành công năm 1954 tại Boston (Hoa Kỳ) do Muray và Meril thực hiện, đã mở đầu một giai đoạn mới trong y học với một chuyên ngành mới: chuyên nghành ghép tạng

Ở châu Á, trường hợp ghép thận đầu tiên được thực hiện tại Nhật Bản vào năm 1964 Sau đó nhiều nước khác cũng đã triển khai thành công ghép cơ quan như ghép thận tại Đài Loan (1968), Hàn Quốc (1969), Hong Kong, Singapore (1970), Thái lan (1972), Malaysia (1975), Indonesia (1977) và Việt Nam (1992) [4],[6],[7]

Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên được thực hiện thành công vào ngày 04/6/1992 tại Học viện Quân Y, Bộ quốc phòng Từ đó gần 400 ca ghép tạng chủ yếu là ghép thận đã được thực hiện

Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã thực hiện ghép thận từ tháng 11/2000, chỉ tính riêng số ghép thận đã thực hiện từ tháng 11/2006 đến hết tháng 8/2013 là 176 ca Ghép tạng đã trở thành qui trình kỹ thuật thường qui tại

Bệnh viện [4],[6],[7]

1.1.2 Thải ghép và điều trị chống thải ghép

Bên cạnh thành công, nghành ghép tạng phải đối mặt với thách thức là

sự đào thải tạng ghép và thiếu tạng ghép Vấn đề được các thầy thuốc quan tâm hàng đầu là phản ứng thải ghép

Thải ghép xảy ra do thận ghép bị coi là kháng nguyên “lạ” đối với phản ứng chống lại mảnh ghép của cơ thể Dựa vào thời gian và bệnh học được tính

từ lúc ghép cho tới khi có biểu hiện thải bỏ mô ghép, người ta phân loại các

phản ứng thải ghép gồm 4 loại: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp tiến triển nhanh, thải ghép cấp và thải ghép mạn

Ngày nay do sự tiến bộ về miễn dịch ghép nên hiếm khi xảy ra thải ghép tối cấp và thải ghép cấp tiến triển nhanh Thải ghép tối cấp xuất hiện vài phút hoặc vài giờ sau khi ghép, xảy ra khi cơ thể nhận đã có sẵn kháng thể chống lại các kháng nguyên hệ HLA cả lớp I và lớp II có trong các tế bào nội mạc mạch máu ở tạng được hiến của người cho

Thải ghép cấp tiến triển nhanh diễn ra trong vài ngày đầu sau ghép, do

cả hai yếu tố tế bào và thể dịch của cơ thể người nhận phản ứng với các kháng nguyên có ở tạng ghép [2].[4]

Thải ghép cấp chủ yếu xảy ra trong 3 tháng đầu sau ghép ngay cả ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng các thuốc UCMD Cơ chế thải ghép cấp có sự tham gia của nhiều yếu tố bao gồm: một là đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào gây tổn thương tạng ghép (biểu hiện đái ít, có khi chỉ sốt nhẹ

creatinin máu tăng, có protein niệu); hai là các kháng thể mới do cơ thể nhận mới sinh ra sau ghép để chống lại các kháng nguyên của người cho làm suy giảm chức năng thận ghép (biểu hiện có protein niệu, tăng huyết áp, urê và creatinin máu tăng dần, xét nghiệm mô học cho thấy có tăng sinh nội mạc và hẹp lòng động mạch) Ở giai đoạn đầu khi mới triển khai kỹ thuật ghép thận tại Việt Nam, tỷ lệ thải ghép cấp rất cao tới 54% , từ năm 2000 trở lại đây nhờ tiến bộ của kỹ thuật ghép và điều trị chống thải ghép sau ghép tạng tỷ lệ này giảm mạnh xuống 8,3% [2].[4]

Thải ghép mạn thường xuất hiện từ tháng thứ 6, có khi ngay ở tháng 3 sau ghép và thường kết hợp với sự giảm dần chức năng thận ghép Trong ghép thận, thải ghép mạn có biểu hiện chính là có protein niệu, tăng huyết áp, urê và creatinin máu tăng dần; kết quả xét nghiệm mô bện học cho thấy có

tăng sinh nội mạc và và hẹp lòng động mạch Điều trị thải ghép mạn bằng thuốc UCMD thông thường ít mang lại hiệu quả [2],[4]

Nghiên cứu của các tác giả trên thế giới thường tập trung đánh giá về lâm sàng, các biến chứng, sử dụng thuốc chống thải ghép sau ghép thận và các công trình nghiên cứu về thải ghép Điều trị thải ghép được thực hiện lần đầu tiên bằng tia xạ tạng ghép vào năm 1958 nhưng không thành công do bệnh nhân tử vong vì suy tủy Năm 1958, Jean Dauset là người đầu tiên tìm ra kháng nguyên hòa hợp tổ chức ở cơ thể người (HLA2) Đến năm 1961, Kuss

và cộng sự đã kéo dài được chức năng thận ghép bằng cách sử dụng cách quãng phác đồ prednisolon phối hợp với 6-mercaptopurin Phác đồ này cho phép giữ thận ghép được lâu nhưng kèm theo nguy cơ nhiễm độc thuốc Cùng năm đó, azathioprin - một thuốc UCMD khác đã được đưa vào ứng dụng trong điều trị và đem lại hiệu quả rõ rệt khi phối hợp với prednisolon Phối hợp hai thuốc này trở thành phác đồ điều trị chuẩn sau công bố nghiên cứu của Stazl và cộng sự [13]

Năm 1972, bác sĩ hóa sinh người Thụy Sĩ Jean Fancois Borel đã phân lập được ciclosporin từ trong nấm tự nhiên Sau đó Roy Calne đã ghi nhận hiệu quả ức chế miễn dịch của ciclosporin tốt hơn khi phối hợp với các thuốc khác (corticosteroid và azathioprin) nhưng đồng thời cũng phát hiện độc tính trên thận của ciclosporin Điều trị bằng ciclosporin làm tăng tỷ lệ sống sót của bệnh nhân ghép tạng từ 18% lên 68% Năm 1980 ciclosporin chính thức được

sử dụng trong ghép thận tại châu Âu sau đó tại Hoa kỳ và trở thành thuốc chống thải ghép chính cho đến thập kỷ 1990 [18]

Năm 1984, tacrolimus (FK506, Prograf) được phát hiện bởi các nhà nghiên cứu của trường đại học Chiba (Nhật Bản), sau đó được nghiên cứu sử dụng tại trường đại học Pittsburgh (Hoa kỳ) trong ghép gan và ghép thận Kết quả cho thấy các bệnh nhân sử dụng tacrolimus có số đợt thải ghép giảm rõ rệt so với ciclosporin Năm 1994, tacrolimus chính thức được phê duyệt sử

dụng trong ghép gan và trong ghép thận 3 năm sau đó Thống kê sau gần 15 năm sử dụng trong dự phòng và điều trị thải ghép trong ghép thận, tacrolimus hiện là thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm các chất ức chế calcineurin tại Hoa kỳ Năm 2003, có tới 67% bệnh nhân ghép thận mới và 89% bệnh nhân ghép gan mới được sử dụng tacrolimus [9],[11]

Ở Việt Nam, ghép tạng còn là một phương pháp điều trị khá mới, chưa

có nhiều bệnh nhân và điều kiện cơ sở vật chất kỹ thuật còn hạn chế nên hầu hết các nghiên cứu mới chỉ tiến hành theo dõi sau ghép về mặt lâm sàng Chỉ định sinh thiết sau ghép thận để chẩn đoán xác định thải ghép còn hạn chế [4],[6]

1.2 Các phác đồ điều trị chống thải ghép hiện nay

1.2.1 Các thuốc ức chế miễn dịch

Trong phẫu thuật ghép tạng, để tránh thải ghép ngoài việc chọn lựa cặp ghép, giữa người nhận và người cho phải phù hợp nhóm máu, phù hợp kháng nguyên thì vấn đề thuốc chống thải ghép cần được đặc biệt lưu ý Từ những thuốc ức chế miễn dịch không đặc hiệu như glucocorticoid, azathioprine vào những năm 1960, hiện nay đã có các thuốc ức chế miễn dịch khác đặc hiệu hơn, tăng tỷ lệ thành công, giảm tỷ lệ thải ghép, an toàn và ít tác dụng không mong muốn Dựa vào cơ chế thải ghép, thuốc chống thải ghép là thuốc ức chế miễn dịch được phân loại như sau:

 Thuốc ức chế miễn dịch lớp 1

Các thuốc trong nhóm này có tác dụng ức chế sự chuyển sao chép của interleukin 2 (IL – 2), ngăn cản chuyển mã trình diện của kháng nguyên Bao gồm:

- Các thuốc kháng calcineurin:

+ Cyclosporin A (sandimmum neoral) là thuốc được áp dụng vào lâm

sàng từ năm 1980, có kết quả to lớn trong chống thải ghép thận nhờ tác dụng lên tế bào lympho T, ức chế TCD4 Thuốc có dạng dung dịch tiêm truyền và

dạng viên uống Thuốc được chuyển hóa ở gan Cần theo dõi nồng độ của thuốc trong huyết tương để chỉnh liều Tác dụng không mong muốn của thuốc

là tăng huyết áp, độc với thận, phì đại lợi, tăng mỡ máu, tăng acid uric máu

+ Tacrolimus (FK506, prograt) là thuốc tác động lên phức hợp

calcineurin – calmodulin và trên IL- 2 Thuốc được chuyển hóa ở gan và có tác dụng mạnh gấp 10 – 100 lần ciclosporin Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương Thuốc có tác dụng phụ là độc với thận, gây bệnh đái tháo đường và gây nhiễm độc thần kinh

+ Advagraf: là thuốc ức chế miễn dịch mới đồng dạng với tacrolimus,

prograf Thuốc được đưa vào lâm sàng ở châu Âu năm 2008 và ở Việt Nam năm 2011 Tác dụng của thuốc kéo dài, chỉ dùng mỗi ngày một lần rất thuận tiện trong khi prograf phải dùng 2 lần Tác dụng không mong muốn của thuốc gần giống với prograf

- Corticosteroid: là thuốc kháng viêm và ức chế miễn dịch mạnh, có

tác dụng phòng thải ghép và chống thải ghép cấp nhờ ức chế tăng sinh tế bào lympho T, ức chế sản xuất interferon và TNF Thuốc thường được dùng dưới dạng dung dịch truyền tĩnh mạch methylprednisolon (solumedrol) và dạng viên uống medrol, prednisolon với liều cao trước ghép để phòng thải ghép và khi có thải ghép cấp Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như tăng huyết áp, loét dạ dày, gây bệnh đái tháo đường, loãng xương, hội chứng giả cushing

 Thuốc ức chế miễn dịch lớp 2

Thuốc có tác dụng ức chế các cytokin và các thụ thể của chúng, bao gồm:

+ Kháng thể đơn dòng chống thụ thể của interleukin 2 (Anti IL-2R

hay Anti CD25) và các kháng thể OKT3 Hiện nay trên thị trường đã có basiliximab (simulect) và daclizumab (zenapax)

+ Sirolimus hay rapamycine: thuốc có tác dụng ức chế chuyển mã của

tế bào lympho T trong vòng tổng hợp của interleukin 2 Thuốc có thể gây tác

dụng phụ như gây rối loạn tiêu hóa, rối loạn mỡ máu, giảm tiểu cầu, thiếu máu

 Thuốc ức chế miễn dịch lớp 3:

Kháng thể đa clon kháng tế bào lympho Sinh phẩm thu được sau dùng tế bào lympho T của người gây miễn dịch trên thỏ và ngựa Những globulin kháng tế bào lympho này (thymoglobulin, lymphoglobulin) gây giảm nhiều tế bào lympho nên là một chất ức chế miễn dịch mạnh Thuốc được dùng khi bắt đầu ghép hoặc khi có thải ghép kháng glucocorticoid Khuynh hướng hiện nay dùng sinh phẩm này cho người bệnh có nguy cơ miễn dịch cao, bệnh nhân có kháng thể kháng HLA thể dịch

 Thuốc ức chế tăng sinh tế

+ Azathioprin (imurel) tác động trên tế bào lympho T và tế bào gốc tạo

máu Thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp ADN bởi đối kháng với purin là chất

ức chế tăng sinh tế bào mạnh Thuốc có tác dụng không mong muốn như độc gan, độc tủy xương

+ Mycophenolate mofetil (MMF – cellcept): thuốc có tác dụng ức chế

tăng sinh tế bào lympho T và B đã hoạt hóa Tác dụng của thuốc mạnh, hơn hẳn azathioprin, thường được chỉ định trong phòng thải ghép và chống thải ghép cấp và mạn Thuốc được dung nạp tốt, thải theo đường tiết niệu, ít độc thận Tác dụng không mong muốn của thuốc gồm: rối loạn tiêu hóa và độc tủy xương

1.2.2 Các phác đồ chống thải ghép hiện nay trên thế giới

Dựa vào khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, Hội Thận học thế giới, châu Âu, Mỹ theo phác đồ khung, mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng

để phù hợp với hoàn cảnh đất nước, thời điểm và từng người bệnh Bao gồm:

- Phác đồ dự phòng thải ghép:

Corticosteroid + mycophenolat mofetil + kháng thể đơn dòng + ciclosporin

- Phác đồ chống thải ghép

Phác đồ 3 loại thuốc: corticosteroid + azathioprin hoặc mycophenolat

mofetil (MMF) + ciclosporin hoặc tacrolimus

Phác đồ 4 loại thuốc: corticosteroid + azathioprin hoặc mycophenolat

mofetil (MMF) + ciclosporin hoặc tacrolimus + globulin kháng tế bào

lympho

1.2.3 Phác đồ điều trị chống thải ghép tại Bệnh viện hữu nghị Việt Đức

Thường sử dụng phác đồ phối hợp 3 loại thuốc:

1 Corticosteroid (methylprednisolon, prednisolon)

- Trong mổ (khi thả Clamp tĩnh mạch): truyền tĩnh mạch 500mg

- Trong 3 ngày đầu sau ghép: truyền tĩnh mạch 500mg/ngày

- Các ngày sau ghép: uống 20mg/ngày

2 Tacrolimus (FK506; Prograf): Dùng sau khi ghép thận

- Liều khởi đầu: 0,15mg/kg/ngày, chia 2 lần cách nhau 12h

* Đối với bệnh nhân viêm gan C, đái tháo đường

Thay Tacrolimus bằng Cyclosporine A (Neoral) theo phác đồ sau:

Liều khởi đầu: 3 - 5mg/kg/ngày, chia 2 lần cách nhau 12h

hoặc nồng độ C2 (nồng độ đo tại thời điểm sau 2h uống thuốc): 1000- 1500ng/ml

1.3 Tacrolimus

1.3.1 Dược lâm sàng

1.3.1.1 Công thức hóa học

Tacrolimus được biết trước đây với tên là FK 506 là hợp chất vòng đại

phân tử 804 dalton (Hình 1.1) Thuốc ức chế miễn dịch này được chiết xuất

và phân lập từ chủng Streptomyces tsukubaencis có đặc tính rất thân lipid và ít

hòa tan trong nước (độ tan <100 ng / ml) [23]

Hình 1.1: Công thức hóa học của tacrolimus (FK 506)

1.3.1.2 Cơ chế tác dụng

Tacrolimus ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T tuy nhiên cơ chế chính xác còn chưa được làm sáng tỏ Nghiên cứu dược lý thực nghiệm cho thấy tacrolimus liên kết với protein nội bào, FKBP -12, sau đó phức hợp

(tacrolimus, FKBP-12, calcium, calmodulin, calcineurin) được tạo thành vì ức chế hoạt tính men phosphatase của calmodulin và calcineurin Do vậy, phức hợp này ngăn cản sự dephosphoryl hóa và sự chuyển yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NF-AT), là một thành phần hạt nhân khởi đầu cho sao chép gen của

sự hình thành các lymphokin, từ đó ức chế sự sao chép gen cho các lymphokin (như là tổng hợp interleukin 2, interferon γ) Kết quả cuối cùng là

ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T(ức chế miễn dịch) [9],[23],[32]

Hình 2.2: Cơ chế tác dụng của tacrolimus

1.3.1.3 Dược động học

Tacrolimus được hấp thu ở đường tiêu hóa không hoàn toàn sau khi uống và dao động rất lớn Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống dao động từ 7% đến 27% ở bệnh nhân ghép tạng và từ 13% đến 23% ở người tình nguyện

Antigen

Ức chế miễn dịch

FK BP-12 Calcineurin

IL-2 Transcription

Helper T-Cell

khỏe mạnh Thời gian đạt nồng độ đỉnh Tmax khoảng 1,5 h ở bệnh nhân người lớn ghép thận Nồng độ đỉnh trong máu và diện tích dưới đường cong (AUC) dường như tỷ lệ với liều dùng Tốc độ và mức độ hấp thụ của tacrolimus cao hơn khi uống lúc đói Thức ăn và các thành phần thức ăn đặc biệt là thức ăn giàu chất béo làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu tacrolimus

Nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy giá trị diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) giảm 37%, nồng độ cực đại

lần sau khi uống cùng bữa ăn có hàm lượng chất béo cao Để tránh các tương tác bất lợi của thực phẩm tới sinh khả dụng của tacrolimus, nên uống thuốc tại một thời điểm cố định liên quan tới bữa ăn Không nên dùng đồng thời tacrolimus với nước bưởi ép do tác dụng ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein (Pgp) ở niêm mạc đường tiêu hóa của nước bưởi ép làm tăng rõ rệt sinh khả dụng đường uống của tacrolimus [9],[14]

Tỷ lệ liên kết của tacrolimus với protein huyết tương khoảng 99%, chủ yếu với albumin và alpha 1 glycoprotein acid Thuốc liên kết mạnh (99%) và không phụ thuộc nồng độ với hồng cầu Sự phân bố tacrolimus trong máu toàn phần và huyết thanh phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm giá trị hematocrit, nhiệt độ trong khoảng thời gian phân tách huyết thanh, nồng độ thuốc và nồng độ protein huyết thanh [9],[14]

Về chuyển hóa, tacrolimus được chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan thông qua hệ thống cytochrom P4503A (CYP3A4) một phần nhỏ khác được chuyển hóa bởi P-glycoprotein (Pgp) Hiện đã xác định được có hơn 15 chất chuyển hóa của tacrolimus trong đó không chất nào trong số này có tác dụng

ức chế miễn dịch rõ rệt [9],[14]

Giá trị độ thanh thải trung bình của tacrolimus là 0,083L/h/kg (1,38ml/ph/kg) trên bệnh nhân người lớn ghép thận Hầu hết các chất chuyển

hóa được thải trừ qua mật Một tỷ lệ nhỏ liều dùng của tacrolimus được đào thải qua nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa [10],[23]

1.3.2 Dạng bào chế, chỉ định và liều dùng

Dạng bào chế của tacrolimus thường sử dụng trong điều trị là viên nang

có hàm lượng 0,5mg, 1mg và 5mg Ngoài ra còn có dạng dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch dành cho bệnh nhân không thể sử dụng bằng đường uống

Tacrolimus được chỉ định phòng ngừa sự đào thải cơ quan ghép ở bệnh nhân ghép thận hoặc ghép gan dị sinh và nên được sử dụng đồng thời với corticosteroid

Đối với bệnh nhân ghép thận, liều uống khởi đầu được khuyến cáo dùng là 0,2mg/kg/ngày chia thành 2 lần cách nhau 12 giờ Liều uống khởi đầu của tacrolimus nên được dùng trong vòng 24h sau khi ghép, nhưng nên được trì hoãn cho đến khi chức năng thận hồi phục (nồng độ creatinin trong huyết thanh Cr ≤ 4mg/dl) Với bệnh nhân có suy giảm chức năng gan, liều tacrolimus có thể được giảm 25-50% Liều dùng và nồng độ tacrolimus tối

1.3.3 Hiệu quả lâm sàng của tacrolimus trong ghép thận

Hiệu quả và độ an toàn của tacrolimus trong điều trị thải ghép cấp tính

ở bệnh nhân ghép thận đã được đánh giá cả ở Hoa kỳ và châu Âu Kết quả cho thấy tỷ lệ bị thải ghép cấp thấp hơn khi sử dụng tacrolimus so với ciclosporin Một nghiên cứu tiến cứu song song, đa trung tâm đánh giá phối hợp sử dụng tacrolimus với mycophenolat (nhóm1), ciclosporin với mycophenolat (nhóm 2), tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng corticosteroid Kết quả cho thấy tỷ lệ xuất hiện thải ghép ở nhóm 1 là 4% trong khi ở nhóm 2 là 11-12% [23]

Tacrolimus được xem như một liệu pháp cứu hộ để điều trị thải ghép trong ghép thận Kết quả trên 169 bệnh nhân bị thải ghép được chuyển sang dùng tacrolimus trong vòng 6 tháng sau ghép có tỷ lệ thành công cao hơn rõ rệt so với những người được chuyển đổi sang sử dụng thuốc chậm hơn 6 tháng sau ghép (77% so với 50%) (p = 0,006) Sau 3 năm chuyển đổi sang sử dụng tacrolimus, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân sau ghép tương ứng ở 2 nhóm

là 94% và 74% [32]

Độ an toàn và khả năng dung nạp tacrolimus đã được ghi nhận trên bệnh nhân sau ghép thận chủ yếu liên quan đến sự suy yếu của hệ thống miễn dịch của vật chủ, làm tăng nguy cơ bùng phát các bệnh nhiễm trùng cũng như các bệnh lý ác tính

Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, không dung nạp glucose, tăng kali và magnesi huyết tương, rối loạn tiêu hóa Không ghi nhận được sự khác biệt về chức năng thận giữa các bệnh nhân được điều trị bằng ciclosporin và tacrolimus trong các thử nghiệm lâm sàng [26] Tỷ lệ tăng huyết áp và tăng cholesterol huyết thanh khi dùng tacrolimus thấp hơn so với ciclosporin Thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng minh giảm đáng kể nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ghép thận chuyển đổi từ ciclosporin sang tacrolimus [9],[23]

1.3.4 Phạm vi điều trị và tác dụng KMM điển hình của tacrolimus

Giám sát điều trị bằng nồng độ thuốc trong máu (TDM) được khuyến cáo thực hiện để đảm bảo hiệu quả của nhiều loại thuốc có phạm vi điều trị hẹp Sự phát triển của các kỹ thuật phân tích và chương trình giám sát TDM của thuốc ức chế miễn dịch ngày càng được hoàn thiện không những giúp giảm thiểu độc tính của thuốc mà còn tối ưu hiệu quả chống thải ghép [10]

Tacrolimus là thuốc UCMD có phạm vi điều trị hẹp, thêm vào đó hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa rất dao động với SKD đường uống thấp và thay đổi rất lớn giữa các cá thể Cần thiết phải theo dõi chặt nồng độ thuốc trong máu trong qúa trình điều trị để tối ưu hiệu quả sử dụng thuốc Hai phương pháp chính được sử dụng định lượng nồng độ tacrolimus trong huyết thanh bao gồm: định lượng miễn dịch enzym vi tiểu phân (MEIA) và miễn dịch gắn enzym (ELISA) [10],[11]

phần được áp dụng tại đa số các trung tâm ghép tạng là 5-15 ng/ml Do tacrolimus liên kết mạnh với hồng cầu, nồng độ trung bình trong máu lớn hơn khoảng 15 lần nồng độ trong huyết thanh hoặc trong huyết tương Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định (Css) có tương quan chặt với diện tích dưới đường

tacrolimus được sử dụng trong giám sát điều trị cho bệnh nhân Nồng độ đáy

[10],[14],[15],[19],[24]

toàn phần ≤ 20ng/ml cho 2 tuần đầu tiên và <15 ng/ml trong 12 tuần tiếp theo sau ghép thận [8]

Một số nghiên cứu cho thấy có mối liên quan rất chặt giữa nồng độ đáy

tránh các tác dụng không mong muốn như độc tính trên thận và nhiễm trùng

Các tác dụng KMM điển hình của tacrolimus đã được ghi nhận bao

gồm rối loạn thần kinh (hôn mê, mê sảng, rối loạn tâm thần, bệnh não, co

giật, run, rối loạn, đau đầu, mất ngủ, ác mộng, sợ ánh sáng, lo âu), suy thận, tăng huyết áp, rối loạn cân bằng điện giải (tăng kali huyết, tăng magie huyết), không dung nạp glucose, rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn), rối loạn trên da (mụn, trứng cá…), nhiễm độc gan, ngứa, rụng tóc, và tăng bạch cầu

Tác dụng KMM trên thần kinh có liên quan với nồng độ đáy Co của

thường gặp khi điều trị bằng tacrolimus và có thể kiểm soát được bằng các thuốc hạ áp Biểu hiện không dung nạp glucose có thể được thể hiện thông qua tăng nhẹ nồng độ insulin huyết thanh trên khoảng 10-20% bệnh nhân đái tháo đường sau ghép tạng [14]

Nhiễm độc thận được ghi nhận tương tự ciclosporin và được chia thành độc cấp tính và mạn tính Các đặc điểm lâm sàng của nhiễm độc thận bởi tacrolimus và phản ứng thải ghép cấp tính ở ghép thận là tương tự nhau [18]

Một nghiên cứu tại Hoa Kỳ (1996) chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ đáy

sau ghép thận: định nghĩa độc tính trên thận xuất hiện khi nồng độ creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl so với giá trị creatinin nhỏ nhất trong giai đoạn sau ghép Vì vậy giám sát lâm sàng cần theo dõi giảm liều tacrolimus khi có

nghi ngờ xuất hiện độc tính trên thận [20]

1.3.5 Nghiên cứu về giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy C 0 (C level ) của tacrolimus

trough- Định lượng nồng độ đáy C 0 của tacrolimus

Các nghiên cứu đã chứng minh được mối quan hệ giữa nồng độ thuốc chống thải ghép và tình trạng lâm sàng, biểu hiện nhiễm độc thận, các tác dụng KMM khác hoặc hiện tượng thải ghép của bệnh nhân sau ghép Nồng độ thuốc chống thải ghép quá thấp sẽ làm tăng nguy cơ thải ghép cấp ngược lại nồng độ cao sẽ làm tăng tỷ lệ nhiễm độc do thuốc Vì vậy, định lượng nồng

là tiêu chuẩn chính để điều chỉnh liều lượng thuốc chống thải ghép Phương

thuốc.[10],[11]

của thuốc trước khi dùng liều tiếp theo được cho là thích hợp nhất Thời điểm này thuận tiện cho lấy mẫu, cải thiện khả năng ổn định nồng độ tránh để ảnh hưởng quá mức từ biến động về tốc độ hấp thu và phân bố Nên lấy máu tại thời điểm sau 12h của liều cuối cùng dùng trước đó Trên thực tế thường lấy mẫu định lượng nồng độ thuốc chống thải ghép ngay trước khi uống liều buổi sáng, nghĩa là khi nồng độ thuốc còn tồn dư lại trong máu là thấp nhất trước khi uống liều tiếp theo[4],[8],[24]

diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) nên được đa số các trung tâm ghép tạng sử dụng để điều chỉnh liều dùng của tacrolimus Ngoài

được hấp thu sau khi dùng Kết quả nghiên cứu cho thấy cả hai nồng độ đáy

quan rất chặt với AUC ở bệnh nhân ghép gan cũng như ghép thận hay bệnh nhân tủy xương với giá trị R dao động từ 0,91-0,99 [8],[24],[32]

 Các nghiên cứu lâm sàng về giám sát điều trị thông qua C 0

Hiện tại, giám sát nồng độ đáy C0 trong máu của tacrolimus kết hợp với các thông số lâm sàng khác được xem là công cụ chủ yếu để quản lý bệnh nhân trong quá trình điều trị UCMD sau ghép Tuy nhiên xét nghiệm này không thay thế được hoàn toàn giám sát chức năng gan, thận và sinh thiết mô bệnh học khi có biểu hiện thải ghép hoặc độc tính

trong máu toàn phần dao động rất lớn trong tuần đầu dùng thuốc Trong vòng

7-20ng/ml ; trong khoảng 1 năm sau đó là 5-15ng/ml và trên 1 năm sau ghép là trong khoảng 5-16ng/ml [26] Nguy cơ xuất hiện độc tính tỷ lệ với nồng độ

Sau đồng thuận đầu tiên về giám sát điều trị tacrolimus năm 1995 Sand Lake City, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao kết nối với khối phổ

trong máu toàn phần và trở thành phương pháp tham chiếu Theo khuyến cáo đồng thuận này đa số các trung tâm ghép tạng bắt đầu điều trị bằng tacrolimus

1 ngày sau ghép với liều lượng dao động 0,1-0,2 mg/kg /ngày với nồng độ đích cần đạt từ 5-20ng/ml Lịch theo dõi nồng độ được qui định cụ thể như sau: 3-7 lần/ tuần trong 2 tuần đầu tiên; ít nhất 3 lần/tuần trong 2 tuần tiếp theo và sau đó giảm dần [32]

Năm 1999, nhóm chuyên môn ghép tạng của bệnh viện Đại học

tacrolimus như sau: trong 2 tuần đầu: 15-20ng/ml; tuần 3,4: 10-15 ng/ml; trong năm đầu tiên: 5-10ng/ml; sau năm đầu tiên: 5-7ng/ml Về lịch theo dõi xét nghiệm: 2-3 lần/tuần trong giai đoạn đầu ngay sau ghép, làm xét nghiệm trong mỗi lần đi khám định kỳ ở giai đoạn điều trị duy trì và thực hiện thêm

xét nghiệm trong trường hợp cần hiệu chỉnh liều, thay đổi hoặc nghi ngờ gặp tương tác thuốc bất lợi [31]

Tại châu Á (2001), khuyến cáo giám sát đích cần đạt của nồng độ đáy

8-12 ng/ml, sau 12 tháng là 5-10ng/ml với lịch theo dõi nồng độ 2-3 lần/tuần trong 3-6 tháng đầu cho đến khi bệnh nhân ổn định, sau đó kiểm tra vài tháng/lần hoặc trong trường hợp có chỉ định lâm sàng [28]

Năm 2002, Liên đoàn quốc tế Hóa lâm sàng/Hiệp hội quốc tế Theo dõi điều trị và Độc chất học lâm sàng (IFCC/IATDM –CT) về theo dõi thuốc ức

giá trị này không được rơi xuống dưới 5ng/ml trong quá trình điều trị bằng thuốc UCMD [16]

Tài liệu cập nhật đồng thuận Sand Lake City đăng trên tạp chí bệnh thận Hoa kỳ (American Journal of Kidney diseases) năm 2006 khuyến cáo

bệnh nhân sau ghép thận như sau: 0-1 tháng: 3 lần/tuần; 1-3 tháng: 1 lần/tuần; 4-6 tháng: 1 lần/2 tuần; 7-12 tháng: 1 lần/tháng; 13-24 tháng: 1 lần/1-3 tháng;

mức độ nguy cơ xảy ra thải ghép: nhóm nguy cơ thấp 6-12ng/ml (sau ghép 6 tháng), 5-8ng/ml (sau 7-12tháng); nhóm nguy cơ trung bình: 8-12ng/ml (sau 6 tháng), 5-10ng/ml(sau 7-12tháng); nhóm nguy cơ cao: 8-15ng/ml (sau 6 tháng), 6-12 ng/ml (sau 7-12tháng) [29]

Khuyến cáo của nhóm chuyên gia châu Âu về tối ưu điều trị tacrolimus

nhân sau ghép thận trong 3 tháng đầu sau ghép là 10-15ng/ml, từ tháng thứ 3 đến tháng thứ 12 là 5-15ng/ml và trên 12 tháng là 5-10ng/ml [26]

Nghiên cứu của nhóm tác giả tại Madrid (2009) chỉ ra mối quan hệ giữa

ng/nl vào ngày thứ 5, ngày thứ 7 sau ghép thận để tránh thải ghép cấp xảy ra

của tacrolimus trong tuần đầu sau ghép càng sớm càng tốt để cải thiện tiên lượng ghép cho bệnh nhân sau ghép thận [8]

Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Tất cả các bệnh nhân được ghép thận tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

có ngày ghép thận nằm trong khoảng thời gian từ 01/01/2010 đến 30/6/2012

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân sau ghép thận không được chỉ định dùng tacrolimus và những bệnh nhân có thời gian dùng thuốc tacrolimus dưới 12 tháng

2.1.3 Kết quả lựa chọn

Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã tiến hành ghép thận từ tháng 11//2000, tính đến tháng 6/2013 đã có 176 ca ghép thận được thực hiện Đối tượng được lựa chọn trong nghiên cứu là những bệnh nhân được ghép thận trong khoảng thời gian từ năm 2010 đến 2012 và có thời gian dùng thuốc chống thải ghép tacrolimus liên tục từ 12 tháng trở lên

Trong số 89 bệnh nhân được ghép thận từ tháng 01/2010 đến hết tháng 6/2012 tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, chúng tôi đã lựa chọn ra được 60 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chí lựa chọn: có ngày ghép thận nằm trong khoảng thời gian từ 01/01/2010 đến 30/6/2012, được chỉ định dùng tacrolimus ngay sau ghép và dùng liên tục ít nhất 12 tháng sau ghép (mục 2.1) và thu thập bệnh án của 60 bệnh nhân này tại khoa Thận- Lọc máu Bệnh viện Hữu

nghị Việt Đức

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp nghiên cứu thuần tập theo dõi dọc nhóm bệnh nhân sau ghép thận theo thời gian, không can thiệp, lấy thông tin thông qua hồi cứu bệnh án lưu của bệnh nhân điều trị sau ghép tại khoa Thận - Lọc máu tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

Lấy thông tin được trích xuất từ bệnh án vào phiếu thu thập thông tin bao gồm (phụ lục 1):

 Thông tin chung: ngày ghép thận, tuổi, giới, nguồn cho thận, chức

năng thận trước và sau ghép, các thuốc dùng phối hợp với tacrolimus bao gồm: các thuốc UCMD, thuốc gây ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A dẫn tới nguy cơ làm tăng hoặc giảm nồng độ đáy Co của tacrolimus [30]

 Chỉ định dùng thuốc tacrolimus: ngày bắt đầu dùng, liều dùng, nồng

độ đáy Co đo được tại các thời điểm tái khám của bệnh nhân:

 Thời điểm lấy máu để định lượng nồng độ đáy Co của tacrolimus

trong máu toàn phần là sau 12h của liều dùng tacrolimus cuối cùng mà bệnh nhân ghép thận uống trước đó Bệnh nhân được lấy máu xét nghiệm vào buổi sáng trước liều uống tacrolimus đầu tiên trong ngày Nồng độ thuốc được đo trên máy Architech i 1000 SR (Hoa Kỳ) bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang tại khoa Trữ máu, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

 Nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu trước ghép và ghi nhận trong

các lần tái khám sau ghép

 Hệ số thanh thải creatinin (Clcr) được tính theo công thức

Cockcroft & Gault [3]:

0,81 x Cr(µmol/l) Cr: Nồng độ creatinin huyết thanh, Clcr tính cho nữ giới: nhân kết quả với 0,85

 Các biểu hiện bất thường về lâm sàng và kết quả xét nghiệm, các tác dụng KMM tại các lần tái khám của bệnh nhân: rối loạn thần kinh (hôn

mê, mê sảng, rối loạn tâm thần, bệnh não, co giật, run, rối loạn, đau đầu, mất ngủ, ác mộng, sợ ánh sáng, lo âu), suy thận, tăng huyết áp, rối

loạn cân bằng điện giải (tăng kali huyết, tăng magie huyết), không dung nạp glucose, rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn), nhiễm độc gan, ngứa, rụng tóc, và tăng bạch cầu…

2.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.2.1 Đặc điểm bệnh nhân

+ Đặc điểm về tuổi, giới tính, nguồn cho thận, chức năng thận trước ghép và sau ghép

+ Đặc điểm về sử dụng thuốc tacrolimus: liều dùng, thời gian điều trị,

+ Các thuốc UCMD dùng đồng thời, các thuốc khác dùng đồng thời có

bơm proton, các statin, metronidazol, rifampicin, kháng sinh macrolid và các thuốc chống nấm) [30]

2.2.2.2 Khảo sát sử dụng tacrolimus theo khuyến cáo trên bệnh nhân sau ghép thận

bệnh nhân sau ghép thận dựa trên khuyến cáo của các chuyên gia châu Âu

đạt được trong các khoảng thời gian sau ghép 03 tháng đầu, trong năm đầu và

sau năm đầu tương ứng được qui định cụ thể như sau:

Bảng 2.1: Nồng độ đáy C 0 cần đạt của tacrolimus theo Khuyến cáo của

Từ giá trị nồng độ đáy C0 của tacrolimus của bệnh nhân đo được trong các lần tái khám, xác định trong mẫu nghiên cứu:

theo khuyến cáo

cáo

đạt dưới ngưỡng hay trên ngưỡng nồng độ khuyến cáo

khuyến cáo, không đạt dưới ngưỡng hay không đạt trên ngưỡng nồng độ khuyến cáo

của tacrolimus (intra individual variability, IIV) được tính theo công thức:

Bệnh nhân được coi là có giá trị biến thiên trong cùng cá thể (IIV) về

đo được trên bệnh nhân [18]

2.2.2.3 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới khả năng đạt nồng độ đáy

C 0 của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận

 Các biến số được được đưa vào phân tích

- Tuổi (năm),

- Giới (nam, nữ)

- Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/l)

- Liều dùng của tacrolimus (mg/kg)

- Thời gian dùng tacrolimus (ngày)

 Phương pháp xử lý thống kê

Do mỗi bệnh nhân được đánh giá tại nhiều thời điểm khác nhau nên số liệu tuân theo cấu trúc phân lớp (hierarchical) Lớp 1 sẽ bao gồm các thời điểm đánh giá của từng bệnh nhân và lớp 2 sẽ là các bệnh nhân khác nhau Do đó chúng tôi thực hiện phương pháp hồi quy tuyến tính hỗn hợp (mixed linear regression) với giá trị gốc được biến thiên (random intercept) theo từng cá thể Mô hình được biểu diễn bằng phương trình sau:

y ij = β 0 + β 11 x 1ij +… + β 1k x kij + u j + e ij

Trong đó:

bệnh nhân j

Mô hình phân tích hồi quy đơn biến (k=1) được sử dụng để tìm hiểu ảnh hưởng của các biến số độc lập lên biến số liên tục Mô hình hồi quy đa biến (k>1) với các biến số độc lập được đưa vào gồm có: tuổi (năm), giới (nam, nữ), nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/l) và liều dùng của tacrolimus (mg/kg) Hệ số biến thiên giữa các cá thể được ước lượng từ mô hình:

ICC= σ 2

u /(σ 2

u +σ 2 e)

Tiến hành phân tích đơn biến rồi sau đó phân tích đa biến để xác định

2.2.2.4 Ghi nhận các biến cố bất lợi trên thận

 Biến cố bất lợi trên thận

Những trường hợp được ghi nhận có biến cố bất lợi trên thận là những trường hợp mà tại thời điểm nồng độ creatinin huyết thanh tăng hơn 0,5mg/dl (44µmol/l) so với nồng độ creatinin huyết thanh ổn định sau ghép Nồng độ creatinin huyết thanh ổn định sau ghép được định nghĩa là giá trị mà tại thời điểm đó không bị tăng so với nồng độ creatinin huyết thanh ở hai lần đo trước [1],[20] Xác định tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trên thận trong thời gian

theo dõi sau ghép

 Biến cố tăng đường huyết

Được xác định dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán Đái tháo đường của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường do Bộ Y tế ban hành [3] Những trường hợp được ghi nhận tăng đường huyết trong huyết thanh khi có kết quả xét nghiệm đường huyết lúc đói ≥ 7,0mmol/l hoặc đường huyết sau

ăn 2h ≥ 11,1 mmol/l

 Thải ghép cấp

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Cơ quan quốc gia về điều phối ghép tạng và đăng ký ghép thận tại Hoa kỳ (United Network of Organ Sharing (UNOS) [4] với các triệu chứng sau:

- Sốt

- Tăng cân, phù trước xương chày, lượng nước tiểu giảm rõ

- Tăng huyết áp, chỉ số trở kháng mạch thận (Resistive index) RI > 0,7

- Thận ghép to và đau

- Ure, creatinin tăng huyết thanh ≥25% so với ban đầu

- Hình ảnh mô bệnh học: Trường hợp làm được sinh thiết thận ghép, cho kết quả các tế bào bạch cầu đơn nhân thâm nhập mô ghép, viêm nội mạc