Phân tích tình hình giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại viện huyết học truyền máu trung ương

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TỐ LOAN PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA CICLOSPORIN TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TỐ LOAN Mã sinh viên: 1301252 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA CICLOSPORIN TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Vũ Đình Hòa ThS Nguyễn Duy Tân Nơi thực hiện: Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương Trung tâm DI&ADR Quốc gia HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Vũ Đình Hòa Giảng viên mơn Dược lâm sàng, cán Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hồng Anh - Giảng viên mơn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người thầy định hướng, dìu dắt bước cho lời khuyên quý báu suốt thời gian thực nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Duy Tân - Phó trưởng khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người không theo sát giúp đỡ kiến thức chun mơn mà ln động viên, chia sẻ với tơi khó khăn q trình thực khóa luận Xin bày tỏ lòng biết ơn tới DS Nguyễn Tùng Sơn - Giảng viên môn Dược lực, người tận tình giúp đỡ, bảo tơi từ ngày làm nghiên cứu khoa học Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Dược Khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương Xin cảm ơn anh chị Phòng Dược lâm sàng, Khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương anh chị Trung tâm DI&ADR Quốc gia hỗ trợ tơi thực khóa luận Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu tồn thể thầy trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt cho kiến thức kỹ nghiên cứu khoa học quý báu để có kết ngày hôm Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình bạn bè, người ln bên, động viên khích lệ tơi suốt q trình học tập thực khóa luận Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2018 SINH VIÊN Trần Tố Loan MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương TỔNG QUAN 1.1 Vài nét ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài vấn đề ghép chống chủ 1.1.1 Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài .3 1.1.2 Bệnh ghép chống chủ 1.2 Đặc tính dược lý ciclosporin vai trò điều trị 1.2.1 Dược động học chế tác dụng ciclosporin 1.2.2 Hiệu lâm sàng ciclosporin dự phòng ghép chống chủ 1.2.3 Tác dụng không mong muốn điển hình ciclosporin .9 1.3 Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc máu ciclosporin 10 1.3.1 Vai trò giám sát nồng độ thuốc lên hiệu độc tính ciclosporin 10 1.3.2 Phạm vi điều trị nồng độ đáy ciclosporin bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài 13 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết định lượng nồng độ ciclosporin 14 1.4 Vài nét giám sát nồng độ thuốc máu ciclosporin bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương .16 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Đối tượng nghiên cứu 18 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .18 2.2 Phương pháp nghiên cứu .18 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .18 2.2.2 Một số quy ước sử dụng nghiên cứu 18 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 20 2.2.4 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 21 Chương KẾT QUẢ 25 3.1 Khảo sát đặc điểm nồng độ đáy ciclosporin bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài 25 3.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 25 3.1.2 Đặc điểm thuốc dùng kèm với ciclosporin 27 3.1.3 Đặc điểm sử dụng ciclosporin mẫu nghiên cứu 29 3.1.4 Đặc điểm theo dõi nồng độ đáy ciclosporin 30 3.2 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy ciclosporin 32 3.2.1 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy ciclosporin dùng đường tĩnh mạch .33 3.2.2 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy ciclosporin dùng đường uống .35 3.3 Phân tích ảnh hưởng nồng độ đáy số yếu tố khác lên biến cố lâm sàng 37 3.3.1 Đặc điểm biến cố thời gian theo dõi .37 3.3.2 Phân tích số yếu tố nguy liên quan đến ghép chống chủ cấp 38 3.3.3 Phân tích số yếu tố nguy liên quan đến độc tính thận .41 Chương BÀN LUẬN .44 4.1 Bàn luận đặc điểm nồng độ đáy ciclosporin bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài 44 4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 44 4.1.2 Đặc điểm sử dụng ciclosporin nhóm bệnh nhân mẫu nghiên cứu .46 4.1.3 Đặc điểm theo dõi nồng độ đáy ciclosporin 48 4.2 Bàn luận yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin 50 4.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin dùng đường tĩnh mạch 50 4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin dùng đường uống 51 4.3 Bàn luận ảnh hưởng nồng độ ciclosporin số yếu tố khác lên biến cố lâm sàng 53 4.3.1 Biến cố ghép chống chủ cấp 53 4.3.2 Biến cố độc tính thận 56 4.4 Một số hạn chế nghiên cứu 59 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .60 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AKIN Hệ thống tổn thương thận cấp tính (Acute kidney injury network) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) C0 Nồng độ đáy CI 95% Khoảng tin cậy 95% (Confident interval) CL Độ thải (Clearance) CSA Ciclosporin EBMT-ELN Nhóm ghép tủy mạng lưới lơ xê mi châu Âu (European Group for Blood and Marrow Transplantation European Leukemia Net) GFR Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular filtration rate) GVHD Bệnh ghép chống chủ (Graft-versus-host disease) HR Tỷ số nguy (Hazard ratio) HSCT Ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cell transplantation) ICC Biến thiên cá thể (Intraclass correlation) IIV Biến thiên cá thể (Intra individual variability) MTX Methotrexat OR Tỷ số chênh (Odd ratio) RIFLE Nguy - Tổn thương - Suy - Mất - Bệnh thận giai đoạn cuối (Risk - Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases) RR Nguy tương đối (Risk ratio) SCr Creatinin huyết (Serum creatinin) TAC Tacrolimus TDKMM Tác dụng không mong muốn TDM Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic drug monitoring) UCMD Ức chế miễn dịch Vd Thể tích phân bố (Volume of distribution) VIF Yếu tố lạm phát phương sai (Variation inflation factor) YTNC Yếu tố nguy DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Các nghiên cứu dược lực học gần CSA bệnh nhân trưởng thành có HSCT đồng loài .11 Bảng 1.2 Phạm vi điều trị C0 CSA dự phòng GVHD cấp .13 Bảng 1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết định lượng nồng độ ciclosporin [90] .15 Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận [63] .19 Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 26 Bảng 3.2 Đặc điểm thuốc dùng kèm với CSA 28 Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng CSA 29 Bảng 3.4 Đặc điểm C0 CSA theo tháng điều trị (ng/mL) 30 Bảng 3.5 Biến thiên cá thể C0 CSA (IIV %) 32 Bảng 3.6 Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 CSA máu (đường tĩnh mạch) 33 Bảng 3.7 Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng tới liều CSA đường tĩnh mạch 34 Bảng 3.8 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 CSA máu (đường tĩnh mạch) 34 Bảng 3.9 Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 CSA máu (đường uống) 35 Bảng 3.10 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 CSA máu (đường uống) 36 Bảng 3.11 Đặc điểm biến cố thời gian theo dõi .37 Bảng 3.12 So sánh đặc điểm nhóm có khơng có GVHD cấp .39 Bảng 3.13 Kết phân tích YTNC Hồi quy Cox đơn biến với GVHD cấp .40 Bảng 3.14 So sánh đặc điểm nhóm xuất khơng xuất độc tính thận 42 Bảng 3.15 Kết phân tích YTNC độc tính thận hồi quy Cox 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Quy trình ghép tế bào gốc đồng lồi [67] Hình 3.1 Lưu đồ mơ tả q trình lựa chọn mẫu nghiên cứu 25 Hình 3.2 Số bệnh nhân mẫu nghiên cứu tích lũy theo năm 26 Hình 3.3 Đặc điểm C0 CSA mẫu nghiên cứu theo tuần điều trị 31 Hình 3.4 Đồ thị Kaplan-Meier mơ tả xác suất tích lũy nguy GVHD cấp độc tính thận theo thời gian 38 Hình 3.5 Đồ thị Kaplan-Meier mơ tả xác suất tích lũy nguy GVHD cấp theo thời gian cho nhóm C0 trung bình thấp cao 148 ng/mL 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép tế bào gốc tạo máu tiến bật y học đại, mang đến hội sống cho bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học số bệnh lý khác chuyên khoa Huyết học Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài phương pháp truyền tế bào gốc tạo máu từ người phù hợp HLA hồn tồn khơng hồn tồn, khơng huyết thống, sau điều kiện hóa người bệnh phác đồ diệt tủy không diệt tủy [3] Mục tiêu kiểu ghép thay tế bào gốc tạo máu người bệnh tế bào gốc khỏe mạnh người hiến Tuy nhiên, bệnh nhân nhận tế bào gốc có nguy gặp phản ứng miễn dịch theo hai chiều, ghép chống chủ chủ chống ghép [67] Sử dụng ciclosporin phác đồ thuốc ức chế miễn dịch sau ghép làm giảm nguy ghép chống chủ, mà giúp giảm tỉ lệ tái phát bệnh, tử vong sau ghép nhiều biến chứng khác [82], [84], [93] Được sử dụng từ năm 1970, sau 40 năm với đời phát triển nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch mới, phác đồ phối hợp ciclosporin methotrexat giữ vai trò cốt lõi dự phòng ghép chống chủ đa số trung tâm ghép tế bào gốc [27] Liều ciclosporin hiệu chỉnh để trì nồng độ thuốc máu nằm giới hạn điều trị Điều đảm bảo hiệu tác dụng tránh độc tính thuốc, đặc biệt độc tính thận [45] Tuy nhiên, đáp ứng người bệnh với ciclosporin, đặc biệt ghép tế bào gốc khó dự đốn Cho đến nhiều điểm chưa đồng thuận cách sử dụng giám sát hợp lý nồng độ thuốc máu [90] Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, ciclosporin lựa chọn đầu tay dự phòng ghép chống chủ bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài Các dạng dùng ciclosporin bao gồm: dung dịch đậm đặc để pha truyền (biệt dược Sandimmun 50mg/mL), dung dịch uống (biệt dược Sandimmun Neoral 100mg/mL 50mL), viên nang mềm (biệt dược Sandimmun Neoral 25mg 100mg) Bệnh nhân truyền tĩnh mạch ciclosporin từ ngày -4 với liều 3mg/kg/ngày, chia lần cách 12 Từ bệnh nhân bắt đầu uống được, thuốc chuyển sang đường uống với liều 5mg/kg/ngày Tại khoa Ghép tế bào gốc, liều ciclosporin hiệu chỉnh để trì nồng độ thuốc máu theo kinh nghiệm bác sĩ lâm sàng thể bệnh, chưa thiết lập khuyến cáo phạm vi nồng độ tối ưu nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng lồi Trong bối cảnh đó, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Phân tích tình hình giám sát nồng độ thuốc máu ciclosporin bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với ba mục tiêu cụ thể sau: Khảo sát đặc điểm nồng độ đáy ciclosporin bệnh nhân sau ghép tế bào gốc đồng lồi; Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin bệnh nhân sau ghép tế bào gốc đồng lồi; Phân tích ảnh hưởng nồng độ đáy ciclosporin số yếu tố khác lên biến cố lâm sàng (ghép chống chủ cấp, độc tính thận) Kết thu hy vọng góp phần định hướng sử dụng hiệu kết định lượng nồng độ ciclosporin giám sát điều trị sau ghép tế bào gốc, hướng tới sử dụng hợp lý ciclosporin dự phòng ghép chống chủ, giúp tối ưu hóa hiệu điều trị giảm thiểu độc tính Phụ lục Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân Mã bệnh nhân MẪU THU THẬP THƠNG TIN BỆNH NHÂN Khoa Mã bệnh án A Thơng tin bệnh nhân Họ tên Giới Cân nặng (kg) Tuổi Ngày vào viện Ngày viện Nam/ Nữ Ngày ghép TBG Chẩn đoán điều trị ICD 10 Nguồn ghép Cùng huyết thống/ Máu dây rốn cộng đồng Hòa hơp giới tính Có/ Khơng Phác đồ điều kiện hóa Diệt tủy/ Giảm liều Ghi B Thông tin phác đồ khởi đầu Phác đồ dự phòng GVHD Biệt dược Sandimmun IV/ Sandimmun Neoral/ Neoral 25-100 mg Ngày khởi đầu Liều khởi đầu lần Số lần dùng / ngày Ngày chuyển đường uống Liều đường uống chuyển (nếu có) (nếu có) C Thơng tin giám sát điều trị C0 D D D D D D D D D D D BD Liều lần Số lần/ ngày SCr Biltp Biltt Alb AST ALT RBC Hb Hema C0 BD Liều lần Số lần/ SCr Biltp Biltt Alb AST ALT RBC Hb ngày D D D D D D D D D D D D Thông tin thuốc dùng đồng thời Thuốc ảnh hưởng lên Co Thuốc tăng nguy độc thận E Ghi nhận biễn cố bất lợi GVHD cấp - Ngày khởi phát: - Vị trí: Độc tính thận D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D SCr SCr SCr Hema Phụ lục Đặc điểm nồng độ đáy ciclosporin đường IV theo tuần (ng/ml) Chỉ tiêu nghiên cứu Số BN định lượng (n) Số mẫu định lượng (n) Số mẫu thực cho BN (khoảng) Nồng độ ciclosporin (ng/mL)# # Tuần Tuần Tuần Sau tuần 70 64 56 46 104 77 67 141 0-5 0-3 0-2 0-9 108,3 132,6 126,6 173,2 (90,1-141,2) (87,4-155,9) (97,1-204,8) (114,6-232,3) Kết trình bày dạng trung vị (khoảng tứ phân vị) Phụ lục Đặc điểm nồng độ đáy ciclosporin đường PO theo tuần (ng/ml) Chỉ tiêu nghiên cứu Trước tuần Số BN định lượng (n) Số mẫu định lượng (n) Số mẫu thực cho BN (khoảng) Nồng độ ciclosporin (ng/mL)# # Tuần 7-8 Tuần 9-11 Sau tuần 11 53 53 59 58 149 96 118 125 0-5 0-3 0-2 0-9 186,6 182,0 132,8 111,9 (146,8-274,0) (117,6-215,6) (87,5-184,4) (92,2-154,9) Kết trình bày dạng trung vị (khoảng tứ phân vị) Phụ lục Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy ciclosporin máu (đường tĩnh mạch) (tiếp theo) Yếu tố Hệ số ảnh hưởng (Beta) (95%CI) p Nồng độ creatinin huyết (µmol/l) 0,79 (-0,80; 1,67) 0,075 Bilirubin tồn phần (µmol/l) 0,08 (-0,55; 0,71) 0,810 Bilirubin trực tiếp (µmol/l) -0,02 (-1,01; 0,97) 0,973 Albumin (g/l) -1,39 (-4,72; 1,95) 0,414 AST (U/l) 0,19 (-0,25; 0,63) 0,403 ALT (U/l) -0,04 (-0,27; 0,20) 0,754 19,71 (-10,08; 49,49) 0,194 0,58 (-0,39; 1,55) 0,238 189,20 (-118,26; 496,67) 0,227 19,42 (-19,06; 57,91) 0,317 1,47 (-0,20; 3,14) 0,083 Bệnh bạch cầu tủy -15,95 (-54,09; 22,19) 0,406 Suy tủy xương 12,11 (-37,74; 61,96) 0,629 -45,10 (-104,28; 14,08) 0,132 Hội chứng rối loạn sinh tủy 23,39 (-42,65; 89,42) 0,480 Đái huyết sắc tố -13,58 (-98,50; 71,33) 0,751 -17,51 (-80,26; 45,24) 0,578 20,54 (-17,61; 58,69) 0,286 -32,32 (-73,59; 8,96) 0,123 Số lượng hồng cầu (T/l) Hemoglobin (g/l) Hematocrit (l/l) Giới (nam so với nữ) Cân nặng (kg) Bệnh bạch cầu lympho Nguồn ghép (ghép huyết thống so với máu dây rốn cộng đồng) Hòa hợp giới tính Phác đồ điều kiện hóa (diệt tủy so với giảm liều) Phụ lục Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy ciclosporin máu (đường uống) (tiếp theo) Yếu tố Hệ số ảnh hưởng (Beta) (95%CI) p Nồng độ creatinin huyết (µmol/l) -0,15 (-0,52; 0,23) 0,451 AST (U/l) -0,16 (-0,49; 0,17) 0,355 ALT (U/l) -0,02 (-0,20; 0,16) 0,857 Hematocrit (l/l) -3,24 (-9,48; 2,99) 0,307 -4,15 (-40,88; 32,58) 0,822 0,54 (-1,13; 2,21) 0,519 Bệnh bạch cầu tủy -6,96 (-43,21; 29,29) 0,702 Suy tủy xương 18,47 (-26,83; 63,77) 0,417 Bệnh bạch cầu lympho -26,62 (-85,46; 32,23) 0,369 Hội chứng rối loạn sinh tủy -2,45 (-66,24; 61,34) 0,939 Đái huyết sắc tố 29,85 (-45,93; 105,63) 0,433 U lympho không Hodgkin -5,39 (-108,61; 97,83) 0,917 44,36 (-28,80; 117,52) 0,229 15,31 (-20,80; 51,43) 0,399 -16,96 (-56,83; 22,91) 0,398 Giới (Nam so với nữ) Cân nặng (kg) Nguồn ghép (ghép huyết thống so với máu dây rốn cộng đồng) Hòa hợp giới tính Phác đồ điều kiện hóa (diệt tủy so với giảm liều) Phụ lục So sánh đặc điểm nhóm có khơng có GVHD cấp (tiếp theo) Đặc điểm Bệnh bạch cầu tủy Bệnh suy tủy xương Bệnh bạch cầu lympho HC rối loạn sinh tủy Đái huyết sắc tố U lympho không Hodgkin Ghép huyết thống Hòa hợp giới tính Phác đồ đk hóa diệt tủy Có aGVHD Khơng aGVHD (N = 26) (N = 49) 15 (57,7%) 25 (51,0%) 0,582 (15,4%) (18,4%) 1,000 (11,5%) (10,2%) 1,000 (7,7%) (10,2%) 1,000 (3,8%) (6,1%) 1,000 (3,8%) (4,1%) 1,000 26 (100%) 42 (85,7%) 0,999 12 (46,2%) 28 (57,1%) 0,364 21 (80,8%) 34 (69,4%) 0,289 26 (100%) 44 (89,8%) 0,999 107,77 108,10 (50,00 - 360,00) (37,18 - 1024,50) 135,95 126,80 (55,43 - 235,00) (55,70 - 312,40) 143,98 139,55 (42,11 - 904,50) (50,00 - 348,25) p OR (95% CI) 1,309 (0,502; 3,414) 0,808 (0,223; 2,928) 1,148 (0,252; 5,236) 0,733 (0,435; 28,138) 0,613 (0,061; 6,210) 0,940 (0,081; 10,882) 0,643 (0,247; 1,673) 1,853 (0,587; 5,846) Phác đồ dự phòng GVHD (CSA + - MTX) Nồng độ CSA TB tuần 1* (ng/mL) Nồng độ CSA TB tuần 2* (ng/mL) Nồng độ CSA TB tuần 3* (ng/mL) 0,478 0,979 0,373 0,998 (0,994; 1,003) 1,000 (0,991; 1,009) 1,002 (0,998; 1,007) Có aGVHD Khơng aGVHD (N = 26) (N = 49) 16,79 17,00 (6,02 - 68,85) (0,68 - 52,90) IIV (%) đường tĩnh 16,79 18,08 mạch tuần/ liều* (4,72 - 50,04) (0,68 - 55,20) IIV (%) đường tĩnh 22,58 19,70 (6,02 - 49,75) (3,04 - 66,94) IIV (%) đường tĩnh 22,60 20,85 mạch tuần/ liều* (6,25 - 35,94) (1,95 - 66,94) Đặc điểm IIV (%) đường tĩnh mạch tuần đầu* mạch tuần đầu* * Kết trình bày dạng trung vị (min - max); p 0,754 0,688 0,694 0,327 OR (95% CI) 1,006 (0,968; 1,045) 0,993 (0,958; 1,029) 0,992 (0,955; 1,031) 0,981 (0,943; 1,020) Phụ lục Kết phân tích YTNC Hồi quy Cox đơn biến với GVHD cấp (tiếp theo) YTNC nghiên cứu Bệnh bạch cầu tủy Bệnh suy tủy xương Bệnh bạch cầu lympho HC rối loạn sinh tủy Đái huyết sắc tố U lympho không Hodgkin Ghép huyết thống Hòa hợp giới tính Phác đồ đk hóa diệt tủy Nồng độ CSA TB tuần (ng/mL) Nồng độ CSA TB tuần (ng/mL) Nồng độ CSA TB tuần (ng/mL) IIV (%) đường tĩnh mạch tuần đầu HR (95% CI) 1,286 (0,590; 2,202) 0,754 (0,260; 2,189) 1,197 (0,359; 3,988) 0,732 (0,173; 3,100) 0,646 (0,088; 4,769) 1,201 (0,163; 8,874) 23,246 (0,064; 8420,584) 0,706 (0,326; 1,528) 1,831 (0,690; 4,857) 0,999 (0,995; 1,003) 1,000 (0,993; 1,006) 1,002 (0,999; 1,005) 1,001 (0,974; 1,029) P 0,527 0,604 0,770 0,672 0,668 0,857 0,295 0,377 0,225 0,734 0,899 0,280 0,921 YTNC nghiên cứu IIV (%) đường tĩnh mạch tuần/ liều IIV (%) đường tĩnh mạch tuần đầu IIV (%) đường tĩnh mạch tuần/ liều HR (95% CI) 0,993 (0,967; 1,021) 0,994 (0,964; 1,024) 0,984 (0,955; 1,015) P 0,629 0,672 0,311 Phụ lục 10 So sánh đặc điểm nhóm xuất khơng xuất biến cố thận (tiếp theo) Có BC thận Khơng BC thận (N = 38) (N = 37) 33,1 ± 9,8 33,4 ± 10,0 0,876 21 (55,3%) 22 (59,5%) 0,713 Cân nặng (kg) 58,4 ± 11,1 56,7 ± 11,5 0,498 Bệnh bạch cầu tủy 18 (47,4%) 22 (59,5%) 0,295 (23,7%) (10,8%) 0,150 (7,9%) (13,5%) 0,436 (10,5%) (8,1%) 0,720 (7,9%) (2,7%) 0,339 (2,6%) (5,4%) 0,548 31,9 ± 16,1 36,5 ± 17,4 0,259 21 (55,3%) 16 (43,2%) 0,299 (15,8%) (5,4%) 0,163 Đặc điểm Tuổi Giới (nam so với nữ) Bệnh suy tủy xương Bệnh bạch cầu lympho HC rối loạn sinh tủy Đái huyết sắc tố U lympho không Hodgkin IIV (%) tính đến trước ngày có BC Nồng độ trung bình >= 155 Nồng độ trung bình >= 258 p ng/mL ng/mL OR (95% CI) 0,996 (0,951; 1,043) 0,842 (0,337; 2,106) 1,014 (0,974; 1,057) 0,614 (0,246; 1,531) 2,560 (0,713; 9,200) 0,549 (0,121; 2,482) 1,333 (0,277; 6,413) 3,086 (0,306; 31,102) 0,473 (0,041; 5,451) 0,983 (0,955; 1,013) 1,621 (0,651; 4,036) 3,281 (0,617; 17,440) Đặc điểm Dùng kèm aminoglycosid Dùng kèm ciprofloxacin Dùng vancomycin kèm Có BC thận Khơng BC thận (N = 38) (N = 37) 15 (39,5%) 17 (45,9%) 0,571 10 (26,3%) 12 (32,4%) 0,561 (21,1%) 10 (27,0%) 0,546 * Kết nồng độ trình bày dạng trung vị (min - max); p OR (95% CI) 0,767 (0,307; 1,920) 0,744 (0,274; 2,018) 0,720 (0,248; 2,089) Phụ lục 11 Kết phân tích YTNC độc tính thận Hồi quy Cox đơn biến (tiếp theo) YTNC nghiên cứu Tuổi Giới (nam so với nữ) Cân nặng (kg) Bệnh bạch cầu tủy Bệnh suy tủy xương Bệnh bạch cầu lympho HC rối loạn sinh tủy Đái huyết sắc tố U lympho khơng Hodgkin IIV (%) tính đến trước ngày có BC Nồng độ trung bình >= 155 ng/mL Nồng độ trung bình >= 258 ng/mL HR (95% CI) 0,997 (0,965; 1,030) 0,847 (0,447; 1,606) 1,013 (0,984; 1,042) 0,739 (0,390; 1,399) 1,387 (0,655; 2,938) 0,702 (0,216; 2,284) 1,227 (0,435; 3,460) 2,558 (0,781; 8,381) 0,663 (0,091; 4,838) 0,984 (0,961; 1,007) 1,245 (0,656; 2,360) 1,919 (0,800; 4,606) p 0,873 0,610 0,393 0,353 0,393 0,557 0,699 0,121 0,685 0,173 0,503 0,144 Phụ lục 12 Danh sách bệnh nhân nghiên cứu ID 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Họ tên Nguyễn Văn D Phạm Thị Trâm A Vũ Thị H Lê Thị Kiều G Nguyễn Thị Thanh V Nguyễn Thị T Nguyễn Trọng V Dương Thị X Nguyễn H Nguyễn Thị H Vũ Thị Nguyệt N Nguyễn Vĩnh D Huỳnh Minh P Nguyễn Thu H Lê Duy M Đỗ Văn C Phạm Thanh M Nguyên Thị D Phạm Văn T Nguyễn Đăng H Đặng Hoàng Y Ngơ Thị K Hồng Văn H Đỗ Văn Q Hoàng Thị H Nguyễn Mạnh C Bùi Tuấn A Kiều Văn H Trần Thị Thanh H Đỗ Khắc Công M Lại Văn T Lành Văn T Lê Thị H Huỳnh Trần Bảo T Nguyễn Hoàng H Lê Huyền T Đỗ Đức T Nguyễn Văn Đ Vũ Duy H Hà Thị H Vũ Đăng T Trần Thị T Nguyễn Duy T Tuổi 30 34 37 27 42 47 29 25 52 43 48 44 17 43 15 24 24 23 37 36 25 31 30 41 42 15 37 21 53 19 31 34 29 17 26 26 43 39 42 36 29 29 39 Giới tính Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Chẩn đốn Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Suy tủy xương Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Bệnh bạch cầu tủy Hội chứng rối loạn sinh tủy Bệnh bạch cầu tủy U lympho không Hodgkin Bệnh bạch cầu lympho Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Đái huyết sắc tố Suy tủy xương Bệnh bạch cầu lympho Hội chứng rối loạn sinh tủy Đái huyết sắc tố U lympho không Hodgkin Suy tủy xương Hội chứng rối loạn sinh tủy Bệnh bạch cầu lympho Đái huyết sắc tố Bệnh bạch cầu lympho Hội chứng rối loạn sinh tủy Suy tủy xương Hội chứng rối loạn sinh tủy Bệnh bạch cầu lympho Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu lympho Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Hội chứng rối loạn sinh tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu lympho Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy ID 44 45 46 47 48 49 50 52 53 54 55 56 57 59 60 61 62 64 65 66 67 68 69 70 71 74 76 77 78 80 81 83 Họ tên Lê Minh N Hà Văn H Trịnh Huỳnh H Trương Văn T Vũ Đăng T Phạm Thị N Dương Thị C Bùi Mạnh P Trịnh Phúc M Hứa Đức L Trần Văn H Hoàng Xuân H Ngơ Văn H Tơ Quang C Đồn Thị Thanh T Nguyễn Phương A Phan Văn D Dương Danh H Nguyễn Khắc L Trần Thị Bích N Lê Anh T Đặng Văn T Vũ Thị N Nguyễn Thị Thanh H Phạm Thị M Nguyễn Quang H Hoàng Thị Diệu T Lê Thị P Nguyễn Thanh M Giang Thị Thanh H Trịnh Thị Thanh L Lưu Thị L Tuổi 37 17 37 49 38 23 22 42 38 29 39 40 41 49 30 18 52 35 21 36 20 40 31 24 51 36 25 44 26 25 38 28 Giới tính Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Chẩn đốn Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy U lympho không Hodgkin Suy tủy xương Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Đái huyết sắc tố Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu lympho Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Hội chứng rối loạn sinh tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Bệnh bạch cầu tủy Suy tủy xương Bệnh bạch cầu tủy XÁC NHẬN CỦA VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG NGƯỜI HƯỚNG DẪN CBHD1 CBHD2 ... TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TỐ LOAN Mã sinh viên: 1301252 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA CICLOSPORIN TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI VIỆN HUYẾT HỌC... loài Trong bối cảnh đó, chúng tơi tiến hành thực đề tài Phân tích tình hình giám sát nồng độ thuốc máu ciclosporin bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương ... Khảo sát đặc điểm nồng độ đáy ciclosporin bệnh nhân sau ghép tế bào gốc đồng loài; Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin bệnh nhân sau ghép tế bào gốc đồng lồi; Phân tích