phân tích thực trạng giám sát trị liệu (tdm) của methotrexat liều cao tại bệnh viện k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ MINH HÀ PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT TRỊ LIỆU (TDM) CỦA METHOTREXAT LIỀU CAO TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ MINH HÀ PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT TRỊ LIỆU (TDM) CỦA METHOTREXAT LIỀU CAO TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ biết ơn đặc biệt đến PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội, giáo viên hướng dẫn trực tiếp ln tận tình, quan tâm, dành thời gian cơng sức hướng dẫn tơi suốt q trình thực nghiên cứu hồn thành luận văn Với tình cảm chân thành, xin gửi lời cảm ơn đến ThS Nguyễn Thị Thanh Minh – Tổ Dược lâm sàng bác sỹ Khoa Nội 1, Khoa Nhi, Khoa Nội hệ tạo huyết – Bệnh viện K Tân Triều tạo điều kiện, tận tình giúp đỡ tơi tồn q trình nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, phòng Quản lý đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Dược lâm sàng, thầy cô giáo tham gia quản lý, giảng dạy giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn đồng nghiệp Bệnh viện Cơng an Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt q trình học tập cơng tác Đặc biệt, tơi xin kính trọng bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ gia đình ủng hộ, động viên học tập, phấn đấu sống nghiệp Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2020 Học Viên Vũ Minh Hà MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU vi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan methotrexat 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Dược lực học 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Phác đồ Methotrexat liều cao (HDMTX) 1.1.5 Độc tính methotrexat 12 1.2 Giám sát trị liệu (TDM) thông qua theo dõi nồng độ thuốc máu HDMTX 16 1.2.1 Khái niệm giám sát trị liệu (TDM) 16 1.2.2 Lý cần áp dụng TDM HDMTX 16 1.2.3 Ngưỡng nồng độ MTX giám sát trị liệu HDMTX 17 1.2.4 Các bước quy trình TDM áp dụng với HDMTX 19 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 25 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 25 2.2.3 Nội dung tiêu nghiên cứu 26 2.2.4 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 29 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 Phân tích việc tn thủ quy trình giám sát trị liệu (TDM) Methotrexat liều cao bệnh viện K 30 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 30 3.1.2 Đặc điểm tuân thủ quy trình giám sát trị liệu Methotrexat liều cao bệnh viện K 33 3.2 Phân tích mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố gan, thận biến cố nồng độ MTX cao vƣợt ngƣỡng an toàn 40 3.2.1 Phân tích mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố gan 40 3.2.2 Phân tích mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an toàn…………………………………………………………………………………….….42 3.2.3 Phân tích mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố thận 45 CHƢƠNG BÀN LUẬN 46 4.1 Về việc tuân thủ quy trình giám sát trị liệu (TDM) Methotrexat liều cao bệnh viện K 46 4.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 46 4.1.2 Thực trạng việc đánh giá bệnh nhân trước truyền HDMTX 48 4.1.3 Thực trạng bù dịch kiềm hóa nước tiểu bệnh nhân dùng HDMTX 49 4.1.4 Thực trạng tuân thủ quy trình định lượng nồng độ MTX máu 51 4.1.5 Thực trạng giải cứu leucovorin 53 4.2 Mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố gan, thận biến cố nồng độ MTX cao vƣợt ngƣỡng an toàn 55 4.2.1 Mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố gan 55 4.2.2 Mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng 58 4.2.3 Mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố thận 61 4.2.4 Ca lâm sàng 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 KẾT LUẬN 66 KIẾN NGHỊ 67 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADN Acid deoxyribonucleic ARN Acid ribonucleic CrCl Hệ số thải creatinin CTCAE Tiêu chí thuật ngữ thường dùng biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) DAMPA Acid 4-amino-4-deoxy-N10-methyl pteroic DHF Dihydrofolat DHRF Dihydrofolat Reductase FPGS Folylpolyglutamat synthase GFR Mức lọc cầu thận GGH Gamma-glutamyl hydrolase HDMTX Methotrexat liều cao (high dose methotrexate) IV Tiêm tĩnh mạch LV Leucovorin MTX Methotrexat NSAIDs Thuốc giảm đau chống viêm không Steroid (nonsteroidal antiinflammatory drugs) T1/2 Thời gian bán thải TDM Giám sát trị liệu (therapeutic drug monitoring) THF Tetrahydrofolate Vd Thể tích phân bố 7-OH-MTX 7-Hydroxy methotrexat v DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Một số nghiên cứu điều trị ung thư có sử dụng HDMTX 10 Bảng 1.2 Các loại thuốc gây ức chế tiết MTX 14 Bảng 1.3 Ngưỡng nồng độ MTX có nguy cao gây độc tính .18 Bảng 1.4 Chế độ liều leucovorin phác đồ truyền HDMTX 4h 24 Bảng 1.5 Chế độ liều leucovorin phác đồ truyền HDMTX 24h 24 Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu: 31 Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý phác đồ điều trị .32 Bảng 3.3 Các vấn đề đánh giá bệnh nhân trước truyền HDMTX 34 Bảng 3.4 Các vấn đề tuân thủ quy trình bù dịch kiềm hóa nước tiểu 35 Bảng 3.5 Các vấn đề định lượng nồng độ MTX máu 36 Bảng 3.6 Đặc điểm thời gian nồng độ MTX đích an toàn 37 Bảng 3.7 Chế độ liều leucovorin (mg/m2) với chu kỳ MTX 4h 38 Bảng 3.8 Chế độ liều leucovorin (mg/m2) với chu kỳ MTX 24h 39 Bảng 3.9 Các vấn đề giải cứu leucovorin 40 Bảng 3.10 Tỷ lệ cấp độ biến cố gan .41 Bảng 3.11 Tỷ lệ gặp biến cố gan từ độ trở lên đặc điểm tuân thủ quy trình TDM 41 Bảng 3.12 Mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố gan từ độ trở lên 42 Bảng 3.13 Đặc điểm biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an toàn 43 Bảng 3.14 So sánh đặc biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an toàn nhóm tn thủ/khơng tn thủ quy trình TDM 43 Bảng 3.15 Mối liên quan việc tuân thủ quy trình TDM yếu tố điều chỉnh khác đến khả gặp biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an toàn .44 Bảng 3.16 Tỷ lệ cấp độ biến cố thận 45 Bảng 3.17 So sánh tỷ lệ gặp biến cố thận nhóm tn thủ/khơng tn thủ 45 vi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ H nh 1.1 Công thức cấu tạo Methotrexat H nh 1.2 Cơ chế tác dụng Methotrexat H nh 2.1 Quy trình nghiên cứu 25 H nh 3.1 Lưu đồ mơ tả q trình thu thập mẫu nghiên cứu .30 H nh 3.2 Tỷ lệ % tuân thủ quy trình TDM theo tiêu đánh giá chu kỳ .33 H nh 3.3 Số ngày sử dụng leucovorin 37 vii ĐẶT VẤN ĐỀ Methotrexat (MTX) thuốc điều trị ung thư nằm danh mục thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế Thế giới MTX ức chế q trình chuyển hóa acid folic thành acid tetrahydrofolic, có vai trị q trình tổng hợp ADN tế bào từ ức chế hình thành tế bào [15] Các mơ có q tr nh tăng sinh mạnh tế bào ung thư, tủy xương, tế bào bào thai, biểu mô niêm mạc đường tiêu hóa thường nhạy cảm với MTX [33] Khi sử dụng với liều cao (HDMTX), MTX đạt nồng độ điều trị dịch não tủy HDMTX dùng cho dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương điều trị khối u ác tính huyết học, bao gồm ung thư xương, bệnh bạch cầu cấp dịng lympho, u lympho khơng Hodgkin… [16, 19, 43] Sau dùng, 90% MTX thải trừ qua nước tiểu, đó, chức thận bệnh nhân có vai trò quan trọng thải trừ MTX [12] Độ hòa tan MTX chất chuyển hóa phụ thuộc vào pH nước tiểu MTX kết tinh nước tiểu có tính acid (pH 5,5), nồng độ MTX ống thận vượt 2x10-3 mol/L Sự hình thành tinh thể dẫn đến tắc nghẽn ống thận, tổn thương trực tiếp đến biểu mô ống thận tiếp xúc kéo dài với MTX, giảm tưới máu co động mạch chủ [31] pH nước tiểu tăng từ lên làm tăng độ hòa tan MTX chất chuyển hóa lên 5-8 lần, phát làm sở cho khuyến cáo bù dịch, kiềm hóa nước tiểu trước, sau dùng HDMTX [71] Mặt khác, tác dụng độc tế bào MTX đối kháng phần leucovorin (LV) – chất tương tự acid folic Leucovorin định sử dụng liệu pháp giải cứu sau sử dụng HDMTX hoạt động chất thay cho tetrahydrofolic, ngăn ngừa độc tính MTX Hiện nay, nhiều nghiên cứu tiếp tục ghi nhận tỷ lệ gặp độc tính nghiêm trọng HDMTX bệnh nhân Liệu pháp HDMTX gây độc tính đáng kể nhiễm độc gan, thận, viêm niêm mạc đường tiêu hóa, ức chế tủy xương nhiễm độc thần kinh… [29] Những độc tính dẫn đến việc ngừng điều trị, tổn thương quan khơng hồi phục, chí tử vong Theo kết nghiên cứu trước đây, suy thận cấp xảy 2-12% bệnh nhân sau dùng HDMTX, tỷ lệ ... tích thực trạng giám sát trị liệu (TDM) methotrexat liều cao bệnh viện K? ?? thực với hai mục tiêu sau: - Mục tiêu 1: Phân tích việc tn thủ quy trình giám sát trị liệu (TDM) Methotrexat liều cao bệnh. .. bảo ẩn danh trung thực với k? ??t phân tích 29 CHƢƠNG K? ??T QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Phân tích việc tn thủ quy trình giám sát trị liệu (TDM) Methotrexat liều cao bệnh viện K 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên... MINH HÀ PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT TRỊ LIỆU (TDM) CỦA METHOTREXAT LIỀU CAO TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa