Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k Phân tích tình hình gặp biến cố bất lợi ( ADE) trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện k
Trang 1
BO GIAO DUC VA DAO TAO BO Y TE
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYEN THI HONG GIANG
PHAN TICH TINH HINH GAP BIEN CO BAT LOI (ADE) TREN BENH NHAN UNG THU VU
DIEU TRI HOA CHAT TAI BENH VIEN K
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2012
Trang 2
BO GIAO DUC VA DAO TAO BO Y TE
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYEN THI HONG GIANG
PHAN TICH TINH HINH GAP BIEN CO BAT LOI (ADE) TREN BENH NHAN UNG THU VU
DIEU TRI HOA CHAT TAI BENH VIEN K
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Trang 3LOF CAM ON
Seube titn, thi xin dive bay to lei cam on téi Ban gidm liệu, các quú
thâu cô Grubng Dai hoe Duve Ha Wi, Dhing Dao tac sau dai hoe, Bb min Dupe lj — Duce lim sing dé nhiét tinh truyén dat nhiing kién thite quy
bau cho téi trong suét qué teinh hoe tip tại trường
Dé hoan thanh lugn van nay, téi xin tran trong cam on Ban linh dao
Binh viin v& tip thể ụ bác sĩ “Khoa tXội 2 - đệm: oiện K dé tac moi ditu kiệm thưưện (gỉ oà giáp đố tôi trosg duốt quá trànk: lọc tập ồ nghiên cứ
Đặc biệt, tơi xin bay to ling biêÏ đu sâu sức tới:
- FE Ot Ghi Grim, aguyin tưởng độ tôn (7)ược lực, Cường “Đại hoe Duce 20à ((@i;
- DGSE.FS Gein Oin huấn, CUiện trưởng COiện (X(giiên cứu phòng
ching ung thu, Dhé Gidm đốc, Qrưởng khóa (X(ột 2 2iệnh oiện 2
tà cúc thâu cô đã tận tình lưướng dẫn, cho tôi nhiều ý kiếm quý báu trong quá trình thực liện Dé tai nay
Quất cung, tbi xin chin thanh cam on ban bé, ding aghiép va gia đình
đã luôn ở bên eanh, ding viin, khuyin khich téi trong suốt chặng đường học Gin chin thinh cim on
Trang 4MUC LUC
DAT VAN DE 1 Chương 1 TƠNG QUAN «- ccscescsessestesrssssestestssssrsrssrssssrse 3
1.1 PHAN UNG BAT LOI (ADR) VA SU CO BAT LOI CUA THUOC
2 3
1.1.1 Phản ứng bất lợi của thuốc (AIDR) -¿- - 2 55+ S2 2k2EEEE2EkEEEEErkerkrkrree 3
1.1.2 Biến cố bất lợi của thuốc (ADE) - 5: 5c 55c S23 E221 12182212112 cer 4 1.2 UNG THỰ VÚ - - 5: S52 S223 323813111813 1711111711113 1111111111171 .ckE 6 1.2.1 Đại cương về bệnh ung thư VÚ 5: 2 5255 Sz+x2EvEEE£EeEvzxererkesrrreree 6 I2) 00 0, PNn .————- 8
1.3 CAC ADE THUONG GAP CUA HOA CHAT DIEU TRI UNG THU VU 13 1.3.1 ADE trên hệ tiêu hóa ¿- - ¿2-6 St S3 3E 1E 2111310211 11 117.1 13
I0) 0à 9.28 ao 17
1.3.3 ADE trên da, móng, tÓC - nọ HỲ nh kg gu 21
1.3.4 Rối loạn toàn thân . 1: St SE E1 E1 1711111111871 11 1071111 1x re 22
1.3.5 ADE trên gan - .- Go kh pH in nh 23 1.3.6 ADE trên thận, bàng quang - 5 - + 1+ 2n HH re 24 1.3.7 ADE trên tim mạch 0001111 vn TH HT ng kg kế 24
1.3.8 ADE trên thần kinh +: 5c S52 SE SE E1 3218711117721 1.21 kre 25 1.5 TINH HINH NGHIEN CUU ADR, ADE CUA HOA CHAT DIEU TRI UNG THƯ VÚ TRÊN THÉ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM - - + -+s+c+sz>se2 26
1.5.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới -¿- + 55+ E22 2xx crec 26 1.5.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam ¿2+2 E222 E2 rrrrec 27
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .- 29 2.1 DIA DIEM NGHIEN CỨU - 2-5 SE S23 E*S2E 5211321111121 15 122121 xeC 29
2.3.2 Phân tích tình hình gặp ADE trên toàn mẫu nghiên cứu -.- 31
2.3.3 Phân tích tình hình gặp ADE của một số phác đồ . . - 31 2.4 THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU - - ¿2 ©22©SS22E2£E2EE re 32
Trang 524.2 XU NY 86 8n ^ 32
Chuong 3 KET QUA 33 3.1 DAC DIEM MAU NGHIEN CUU ccccsesccscssssessescssssecsesesssenssesssesensscessesenesee 33 3.1.1 D&e diém tudi va gidi thal cccccccscssesesscsssesseecesssessesesstsessesssesseseesees 33 3.1.2 Dc diém giai doan D&M cccccsescescssssessesscsssesseecesssessesessssnssesssesssseenees 34 3.1.3 Đặc điểm bénh mac k€M o cccececceccsccessesesesssesessssssessssseseessesssssseeseeeees 34
3.1.4 Dac diém phac 46 did thi cece cccsesseeseesessssesseesesssseessssestesesseesssneeeesen 35 3.1.5 CAe dc did KN&C oo ceeccccssesceseeseessesssesseessesesssssssessessssesssssesesesseesseneeeesen 36
3.2 PHAN T{CH TINH HINH GAP ADE TRÊN TOÀN MẪU NGHIÊN CỨU.37
3.2.1 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa ¿22522 Szscsecxvzxvrxrrees 40
3.2.2 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tÓc .- - - - -GS Ăn 43
3.2.3 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân 2- 5222 cresezrsrerrersred 45 3.2.4 Tình hình gặp ADE trên huyết học . - ¿5-5252 S2 v2 tre sezrvrxrrersred 47
3.2.5 Tình hình gap ADE trên gan - - - - S11 HH ng ng kg 49
3.2.6 Tình hình gặp ADE trên hệ tiết niệu - 2-5 + 5222 sezrvzxcrerxred 50 3.2.7 Tình hình gặp ADE trên chuyên hóa 2-5-5552 S+zc+zxcrerxzed 51
3.3 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GẶP ADE CỦA MỘT SÓ PHÁC ĐỒ 52 3.3.1 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa -¿- ¿2522 Szccsecxvzxvrxrrees 55
3.3.3 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tÓC . - - - - sen 57
3.3.1 Tình hình gặp ADE réi loan toam than c ccesccccsesceccssssesseseesssessessesseeeseesees 58 3.3.4 Tình hình gặp ADE trén huyét HOC .ccccsescesssssseseesssssessesessssssessssseeseesees 59
3.3.5 Tinh hình gap ADE trên gan - - - SH HH ng kh 60
Chương 4 BÀN LUẬN 62 4.1 ĐẶC ĐIÊỄM MẪU NGHIÊN CỨU 7252252222 xe rrererrerra 62 4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới tính - ¿Sen tot tre rrrree 62
4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh . 25t 222 tS* t2 2111211121 krrkee 62
4.1.3 Đặc điểm bệnh mắc kèm 2-5252 SE SE S*+EEEEEExrkerrrrrrrkerrrree 63
4.1.4 Đặc điểm theo phác đồ điều trị -¿- ¿252 +rSxeEeEvEEsrkrrrerkerrred 63
Trang 64.2.1 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa - - HH 65
4.2.2 Tình hình gặp ADE trên huyết học :- +2 5+5 Sz+xezevrrcserrsree 70
4.2.3 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tỐC - (HH 75 4.2.4 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân ¿552 S2cc>eecrcserrsree 77 4.2.5 Tình hình gặp ADE trên gan - - Là HH nhe 78
Trang 7ADE ADR AE ALAT ASAT ASR BN BCTT BCLP FDA Hb NCCN NCI TDKMM WHO UTBM UTV
DANH MUC CHU VIET TAT
(Adverse Drug Event) (Adverse Drug Reaction) (Adverse Event) Alanin amino transferase Aspartat amino transferase (Age-standardized incidence rate)
(Food and Drug Administration)
(National Comprehensive Cancer Network)
(National Cancer Institute)
(World Health Organization)
Biến cố bất lợi của thuốc Phan tng bat lợi của thuốc Sự cố bất lợi
Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
Bệnh nhân
Bạch cầu trung tính Bach cau lympho
Cơ quan quán lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ
Hemoglobin
Mạng lưới phổ biến ung thư quốc
gia Hoa Kỳ
Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ Tác dụng không mong muốn
Tổ chức Y tế thế giới Ung thư biểu mô
Trang 8Bang 3.1 Bang 3.2 Bang 3.3 Bang 3.4 Bang 3.5 Bang 3.6 Bang 3.7 Bang 3.8 Bang 3.9 Bang 3.10 Bang 3.11 Bang 3.12 Bang 3.13 Bang 3.14 Bang 3.15 Bang 3.15 Bang 3.16 Bang 3.17 Bang 3.18 Bang 3.19 Bang 3.20 Bang 3.21 Bang 3.22
DANH MUC CAC BANG
Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới tính 5 ¿55c5+c++z+sxe2 33
Đặc điểm bệnh nhân theo giai đoạn bệnh LH 9 ve ve 34 Đặc điểm bệnh nhân theo bệnh mắc kèm 2 Sex sE+E£E+ set 34
Đặc điểm bệnh nhân theo chỉ định điều trị hóa chất - 35
Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị .-. -:- - 5©s+s++cccxzxe2 35 Một số phác đồ có số đợt điều trị nhiều nhất -. 5-2555 55c: 36 0 1159/1580i1.(.80‹1 120016 -d Ỏ 37 Mức độ độc tính của các ADE ghi nhận được theo bảng phân độ của NCT 37 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE và tổng số ADE ghi nhận được - 38
Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa của toàn bộ mẫu nghiên cứu 41
Phân tích tình hình bị buồn nôn theo một số yếu tỐ - -. - 42
Phân tích tình hình bị nôn theo một số yếu tỐ -. - 2552 42 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của toàn bộ mẫu nghiên cứu 44
Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân của toàn bộ mẫu nghiên cứu 45
Phân tích tình hình bị mệt mỏi theo một số yếu tố -. - 46
Tình hình gặp ADE trên huyết học của toàn bộ mẫu nghiên cứu 47
Phân tích tình hình bị giảm bạch cầu theo một số yếu tố - 48
Phân tích tình hình bị giảm BCTT theo một số yếu tố - 48
Phân tích tình hình bị giảm Hb theo một số yếu tố - -. - 49
Tình hình gặp ADE trên gan của toàn bộ mẫu nghiên cứu 50
Tình hình gặp ADE trén hé tiết niệu của toàn bộ mẫu nghiên cứu 51
Tình hình gặp ADE trên chuyển hóa của toàn bộ mẫu nghiên cứu 51
Trang 9Bảng 3.23 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa của một số phác đồ 55
Bảng 3.24 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của một số phác đà 57
Bảng 3.25 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân của một số phác đồ 58
Trang 10DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIÊU DO
Hình 1.1 Mối quan hệ giữa ME, ADE, ADR - ¿5c cọc tverrrtrrrrrrrrrrrree 5 Hình 1.2 Chu kỳ tế bào - 5+ S1 n9 E2 1921711111111 111.1111111E 11111 10 Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi . :- : 2: 5 552222 tre serrerre 33
Biểu đồ 3.2 Mức độ độc tính của các ADE ghi nhận được 2-2255 37 Biểu đồ 3.3 10 ADE có tỷ lệ gặp cao nhất . - 5 cac Sàn 2xx rrrreg 39
Biểu đồ 3.4 Tình hình gặp A DE trên hệ tiêu hóa của toàn bộ mẫu nghiên cứu Al
Biểu đồ 3.5 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của toàn bộ mẫu nghiên cứu 44
Biểu đồ 3.6 Tình hình gặp A DE rối loạn toàn thân của toàn bộ mẫu nghiên cứu 45
Biểu đồ 3.7 Tình hình gặp ADE trên huyết học của toàn bộ mẫu nghiên cứu 48
Biểu đồ 3.8 Tình hình ADE trên gan của toàn bộ mẫu nghiên cứu - 50
Biểu đồ 3.9 Tình hình ADE trên hệ tiết niệu của toàn bộ mẫu nghiên cứu 51
Biểu đồ 3.10 Tình hình gặp ADE trên hệ tiêu hóa của một số phác đồ 56
Biểu đồ 3.11 Tình hình gặp ADE trên da, móng, tóc của một số phác đồ 57
Biểu đồ 3.12 Tình hình gặp ADE rối loạn toàn thân của một số phác đồ 58
Biểu đồ 3.13 Tình hình gặp ADE trên huyết học của một số phác đồ 60
Trang 11DAT VAN DE
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) năm 2008 là 39,0/100.000 phụ nữ, cao gấp đôi so với loại ung thư xếp thứ hai là ung thư cổ tử cung với ASR =
15,2/100.000 [106]; trong đó ở các nước phát triển có ASR trung bình là 103,7/100.000 phụ nữ và các nước đang phát triển ASR trung bình khoảng 21/100.000 phụ nữ [32] Tại Việt Nam, năm 2010 ước tính có 12.533 trường hợp UTV mới mắc, cao gấp đôi so với năm 2000 với 5.538 trường hợp; ASR năm 2010 là 29,9/100.000 phụ nữ đứng đầu trong các ung thư ở nữ giới, cao gấp đôi so với loại ung thư xếp thứ hai là ung thư đại trực tràng với ASR = 14,7/100.000 phụ nữ [7]
Việc điều trị UTV đời hỏi sự phối hợp giữa các phương pháp điều trị tại chỗ,
tại vùng (phẫu thuật, tia xạ) và toàn thân (hóa chất, nội tiết, miễn dịch) Cùng với sự thay đổi quan niệm UTV không phải là bệnh tại chỗ, mà là bệnh toàn thân, việc điều trị hóa chất ngày càng được áp dụng rộng rãi và đóng vai trò quan trọng trong điều
trị UTV với nhiều phác đồ khác nhau như CMF, CAF, AC, FAC Tuy nhiên, các
hóa chất này có độc tính cao, gây nhiều tác dụng không mong muốn (ADR) trên nhiều cơ quan của cơ thể như mệt mỏi, nôn, buồn nôn, rụng tóc, suy tủy, viêm miệng, với mức độ từ nhẹ đến nặng, thậm chí có thé gây tử vong Theo Dennis và
cộng sự (2001) khi điều trị phác đồ bằng AC (anthracyclin và cyclophosphamid) có
59% bệnh nhân UTV bị rụng tóc, 79% bi buồn nôn, 49% bị nôn, 55% bị suy nhược,
42% bị đau, từ 25% đến 35% bị thiếu máu, giảm bạch cầu, sốt, đau đầu, viêm
miệng, tiêu chảy, táo bón, ho và nhiều tác dụng phụ khác [41] Tùy vào mức độ
độc tính sẽ có biện pháp xử trí khác nhau Nếu nhẹ, vẫn có thê tiếp tục liệu trình, chỉ
theo dõi mà chưa cần biện pháp can thiệp, nếu nặng hơn sẽ cần phải điều trị, hoặc
ngưng liệu trình Vì vậy, việc giám sát chặt chế và đánh giá mức độ các biến cố bất
lợi (ADE) để xử trí kịp thời là rất quan trọng Đây không chỉ là công việc của bác sĩ
điều trị mà trách nhiệm của người được sĩ lâm sàng Tuy nhiên, trong điều kiện hiện
Trang 12bệnh nhân UTV nói riêng thực hiện chưa được đầy đủ, được sĩ lâm sàng hầu như
chưa tham gia vào công tác này Với mong muốn góp một phần nhỏ trong công tác dược lâm sàng nói chung và cảnh giác dược nói riêng, chúng tơi tiến hành đề tài:
«Phân tích tình hình gặp biến cố bắt lợi của thuốc (ADE) trên bệnh nhân ung
thư vú điều trị hóa chất tại Bệnh viện K”
Với mục tiêu:
1 Khảo sát đặc điển bệnh nhân UTV điều trị hóa chất tại Bệnh viện K
2 Phân tích tình hình gặp ADE nói chung và theo một số phác đồ trên bệnh
Trang 13Chuong 1 TONG QUAN
1.1 PHAN UNG BAT LOI (ADR) VA SU CO BAT LOI CUA THUỐC (ADE)
1.1.1 Phan img bat lợi của thuốc (ADR)
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO): “Thuốc là những chất
được dùng cho người dé phong bénh, chân đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi
một chức năng sinh lý” [2] Hầu hết các thuốc có hiệu lực, dù được sử đụng một cách khôn khéo đến mấy cũng có thể gây phản ứng bất lợi (ADR) Vấn đề này đã được nhắc đến trong y văn, cùng với lịch sử sử dụng thuốc [39] Có nhiều định
nghĩa về ADR đã được đưa ra: Định nghĩa của WHO, Karch và Lasagna, Naranjo,
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Ky (FDA) [22], [85]
Năm 1972, WHO đưa ra định nghĩa chính thức về ADR: “Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chân đoán hoặc điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [2], [44], [105] Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, đùng sai liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình Năm 2000, để đây mạnh hoạt động cảnh giác dược, WHO dùng một định nghĩa khác về ADR: “Phản ứng bắt lợi của thuốc là một phản ứng gây hại đáng kể hoặc
bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc Một phản ứng
có hại có thê là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, hoặc hiệu chỉnh liều, hoặc ngừng thuốc” [44], [85]
Với mục đích thu thập báo cáo ADR, FDA dùng định nghĩa sau: “Phản ứng
bất lợi của thuốc là một biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc cho người,
có hoặc chưa được coi là có liên quan đến thuốc, bao gồm: biến có bất lợi xảy ra trong khi sử dụng thuốc trong hoạt động y tế, biến có bất lợi xảy ra do dùng quá liều
(có ý hoặc vô tình), biến cố bất lợi xảy ra do lạm dụng thuốc, biến có bất lợi xảy ra khi ngừng thuốc và bất kỳ dấu hiệu không đạt được tác dụng được lý vốn có” [85]
Trang 14mẫu báo cáo cho các biến cố bắt lợi của thuốc (Adverse Drug Event — ADE) Cac báo cáo này sẽ được cơ quan quản lý thẩm định và kết luận về ADR Như vậy có
thể hiểu ADR là ADE mà mối quan hệ nhân quá với thuốc đã được xác định
Theo Dược thư quốc gia Việt Nam, ngoài tác dụng chính mong muốn ra, còn
lại là không mong muốn, dù có thê dự kiến được hay không, cũng đều là phản ứng
bắt lợi của thuốc [3]
Do đó, thực chất công việc ghi nhận và báo cáo ADR là việc ghi nhận và báo cáo các ADE Các báo cáo này sau đó sẽ được đánh giá, thấm định để xác định mối
liên quan đến thuốc và khả năng là ADR 1.1.2 Biến cố bất lợi của thuốc (ADE)
Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event/Adverse Drug Experience —
ADE) là những tai biến phát sinh từ can thiệp y tế có liên quan đến thuốc hoặc có thể hiểu đơn giản là những tai biến phát sinh từ việc sử dụng thuốc [31], [55] Như vậy, biến có bất lợi khi dùng thuốc là một thuật ngữ rộng, bao gồm tất cả những gì có thê gây bắt lợi khi điều trị bằng thuốc Thuật ngữ ADE có thể bao hàm cả những tai biến, tác hại do thuốc gây ra (ADR và quá liều) và những tai biến, tác hại do việc dùng thuốc (bao gồm cả việc giảm liều, và bỏ dở trị liệu) [65]
Mặc dù định nghĩa ADE rất rõ ràng nhưng các bác sĩ, được sĩ, điều dưỡng và
người dùng thuốc thường quan niệm nhằm lẫn rằng một ADE nhất thiết phải có một
liên hệ nhất định với thuốc dùng trong trị liệu hoặc thuốc phải là nguyên nhân duy
nhất gây nên sự cố Sự nhằm lẫn này cũng là một phần nguyên nhân giải thích tại
sao nhiều ADE không được ghi nhận và báo cáo
Sai sót trong sử dụng thuốc (Medication error - ME) được coi là bất kỳ một sự cố có thể gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không đúng hay gây hại cho người bệnh trong quá trình sử dụng thuốc của thầy thuốc, bệnh nhân, người hướng
dẫn sử dụng mà có thê phòng tránh được Những sự cố này có thể liên quan đến các
thao tác chuyên môn, các sản phẩm y tế, hệ thống hoặc quá trình như: kê đơn, thông tin của đơn thuốc, ghi nhãn, đóng gói, cách gọi tên, pha chế, cấp phát, cách quản lý,
Trang 15gây tác hại hơn [65] Một số tác giả ước tính rằng có dưới 1% các sai sớt trong sử dụng thuốc gây tác hại Ngược lại, khoảng 30% các ADE trong bệnh viện là do sai sót trong sử dụng thuốc [30]
Mối quan hệ giữa ADR, ADE va ME cé thé dugc minh hga trong hinh 1.1
Hinh 1.1 Méi quan hé giita ME, ADE, ADR [65]
Trong khoảng gần 20 năm gần đây, ADE đã trở thành tiêu điểm của nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực giám sát độ an toàn và chất lượng điều trị ADE cũng
được coi là ưu tiên số một trong việc đảm bảo an toàn dùng thuốc do bản chất phát
sinh từ quá trình điều trị Khả năng phòng tránh ADE là một yếu tố quan trọng trong nỗ lực nâng cao độ an toàn cho bệnh nhân
Một thống kê của Dự án sử dụng và chỉ phí y tế tại Mỹ năm 2004 trên toàn
nước Mỹ cho thấy ADE ghi nhận ở 3,1% tổng lượt bệnh nhân nằm viện Phần lớn ADE (90,3%) là do tác dụng bất lợi của thuốc; 8,6% ADE là do ngộ độc thuốc và 1,1% ADE là những trường hợp có triệu chứng về thần kinh và viêm da khi dùng thuốc nhưng không có đủ thông tin chỉ tiết đê thâm định [24]
Một số nghiên cứu quy mô nhỏ hơn, tại những cơ sở y tế riêng lẻ cho thấy, tỷ
lệ gặp ADE còn cao hơn (từ 5% đến 11%) Trong đó, từ 27% đến 42%, thậm chí gần hai phần ba số ADE là có thể phòng tránh hoặc cải thiện được Những nghiên
Trang 16những sai sót khi kê đơn và trong quá trình theo đối sử dụng thuốc Do đó, các biện pháp phòng ngừa ADE cần chú trọng vào khâu kê đơn và theo dõi sử dụng thuốc trong công tác chăm sóc dược [46], [54], [63] Tuy nhiên, ADE vẫn xảy ra ngay cả khi chúng ta biết rõ những loại thuốc thường gặp ADE trong quá trình sử dụng Mặt
khác, ADE cũng xảy ra ở mọi cấp độ cơ sở y tế khác nhau và ngay cả khi thầy thuốc
và người sử dụng có kiến thức về các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và số lượng ADE gặp phải
Như vậy, ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông thường và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phẩm và giám sát
hậu mãi Còn ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao gồm cả ADR và
những tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc ADE là mục tiêu của những nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân
1.2 UNG THU VU
1.2.1 Đại cương về bệnh ung thư vú 1.2.1.1 Dịch tế học
UTV không chỉ là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ mà còn là
nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước Tỷ lệ tử vong thay
đổi nhiều, từ 25-35/100.000 dân tại Anh, Đan Mạch, Hà Lan và Canada đến I-
5/100.000 tại Nhật Bản, Mexico và Canada [9] Ở Mỹ, ước tính năm 2005 có
khoảng 212.930 trường hợp mới và 40.870 phụ nữ chết vì căn bệnh này; trung bình
cứ 8 phụ nỡ thì có 1 người mắc ung thư vú [10]
Tỷ lệ mắc UTV có khoảng dao động lớn giữa các nước Nơi có tỷ lệ mới mắc
UTV cao nhất là Bắc Mỹ (99,4/100.000), Tây và Bắc Âu, Úc (84,6/100.000); tỷ lệ mắc trung bình ở Nam Âu, Tây Âu và thấp nhất ở Châu Á UTV có xu hướng tăng
lên ở tất cả các nước, đặc biệt là các nước đang có lối sống phương Tây hóa một cách nhanh chóng như Nhật Bản và Singapore [9]
Trong các yếu tố nguy cơ gây UTV, nổi bật nhất là tiền sử gia đình có người mắc UTV, đặc biệt gia đình có từ 2 người mắc UTV trở lên ở lứa tuổi trẻ Người ta
Trang 17trên nhiễm sắc thê 17 và 13 với UTV, ung thư buồng trứng và một số loại ung thư
khác Một số yếu tố khác bao gồm: có kinh lần đầu tiên sớm, mãn kinh muộn, phụ
nữ độc thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu lòng muộn Viêm vú trong khi sinh đẻ và một số bệnh vú lành tính cũng là các yếu tố tăng nguy cơ mắc UTV Tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng tăng UTV cũng xảy ra ở nam giới với tỷ lệ không quá 1% tổng bệnh nhân bị bệnh này [6]
1.2.1.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh
a) Chẳn đoán TNM
Theo phân loại TNM của UICC (Union International Contre le Cancer) va AJCC (American Joint Committee on Cancer) nim 2002 [6], [10]
s* Khối u nguyên phát (T)
Tx: Khối u nguyên phát chưa đánh giá được Tạ: Không có bằng chứng của u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ
T¡: Khối u đường kính lớn nhất nhỏ hơn 2 cm
Tạ: Khối u đường kính lớn nhất lớn hơn 2 cm nhưng nhỏ hơn 5 cm
T:: Khối u đường kính lớn nhất lớn hơn 5 cm
Tạ: Khối u với bất kỳ kích thước nào nhưng u đã:
+ Xâm lần tới thành ngực
+ Xâm lấn da (bao gồm sẵn da cam hay loét da vú hay có những nốt xâm
nhiễm giới hạn ở cùng bên vú)
+ Cá xâm lắn tới thành ngực và xâm lắn da
Trang 18- Na: Di căn hạch vú trong cùng bên
s* Di căn xa (M)
-_ Mx„: Không xác định được di căn xa -_ Mẹ: Không có di căn xa
- M,: Di căn xa (hạch thượng đòn, phổi, gan, xương, não)
b) Phân loại giai đoạn bệnh [6], [10]
Giai đoạn 0: Tis, No, Mo Giai doan IIB: To, Ny, Mo
Ts, No, Mo
Giai doan I: T¡, No, Mẹ Giai đoạn IHA: Tp, No, Mo
Tra, No, Mo Ts, Ni 2, Mo
Giai đoạn HA: Tp, Ni, Mo Giai đoạn HIB: Ty, bat ky N, My
Ty, Ni, Mo Bat ky T, N3, Mo
T2, No, Mo GiaidoanIV: Bat ky T, bat ky N, M, 1.2.2 Điều trị ung thư vú
1.2.2.1 Điều trị tại chỗ
Phẫu thuật đóng vai trò là phương pháp điều trị chính trong UTV bao gồm cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey), cắt tuyến vú kết hợp với tạo hình (phẫu thuật bảo tồn), phẫu thuật lấy rộng u và vét hạch nách phối hợp với xạ trị hậu phẫu Tuy nhiên, việc vét hạch nách một cách quá kỹ đặc biệt là xạ trị hậu phẫu vào hỗ nách sẽ làm tăng tỷ lệ phù bạch huyết gây nên to tay Chống chỉ định tuyệt đối
phẫu thuật bảo tồn trong các trường hợp UTV đa ổ, UTV trong 6 tháng đầu thời kỳ
mang thai Chống chỉ định tương đối trong phẫu thuật bảo tồn ở các trường hợp u
to, bệnh nhân có tiền sử bệnh hệ thốn ø,u nằm dưới núm vú [6]
Xa trị hậu phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn Nhìn chung, xạ trị hậu phẫu trong UTV góp phần làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ sau điều trị nhưng không cải thiện được thời gian sống cho bệnh nhân [6]
1.2.2.2 Điều trị toàn thân
Trang 19- Đối với giai đoạn sớm: Mục đích của điều trị là loại bỏ vi đi căn và phòng tái phát Bên cạnh đó, việc giảm thiêu tác dụng phụ của các tác nhân hóa chất cũng cần được đặt ra Chính vì vậy, cần nghiên cứu phác đồ và liều lượng thuốc đề có thể có hiệu quá tối đa và hạn chế mức thấp nhất tác dụng phụ của thuốc [6]
- Đối với giai đoạn muộn: Mục đích của điều trị thường là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng cuộc
sống và cải thiện thời gian sống Do vậy, tác dụng phụ lâu dài của hóa trị không đặt ra ở đây, mà cái chính là tác dụng phụ trước mặt Như vậy, cần điều chỉnh liều,
thuốc làm sao để bệnh nhân có cảm giác thoải mái nhất, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh [6]
b) Các thuốc thông dụng trong điểu trị UTV
Các thuốc thông dụng được dùng trong điều trị UTV bao gồm các thuốc gây
độc tế bào (nhóm alkyl hóa, kháng chuyển hóa), các sản phẩm tự nhiên (kháng sinh
chống u, các alkaloid, các taxan, hormon, kháng hormon và các tác nhân sinh học) [6]:
- Các thuốc gây độc tế bào: các tác nhân được sử dụng rộng rãi nhất bao gồm
doxorubicin (adriamycin), cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil (5-FU), paclitaxel, docetaxel, vinorelbin và vincristin Các tác nhân này có tỷ lệ đáp ứng dao
động trong khoảng 20 — 40% khi dùng đơn chất Khi các tác nhân này phối hợp với
nhau, tỷ lệ đáp ứng lên tới 60-80% mà các tác dụng phụ cũng không tăng nhiều, do đó người ta thường sử dụng phác đồ đa hóa trị liệu, mà ít khi sử dụng đơn hóa trị liệu trong ƯTV
- Các hormon và kháng hormon: thuốc sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm này là tamoxifen, raloxifen, thuốc ức chế men aromatase (anastrozol và letrozol) Các thuốc này thường được sử dụng đơn chất, nhưng có thể phối hợp hoặc dùng sau các
thuốc độc tế bào
Trang 201.2.3 Hóa chất điều trị ung thư vú
1.2.3.1 Cơ chế tác dụng của hóa chất điều trị UTV
Chu kỳ tế bào của gồm 4 giai đoạn hay 4 pha :
- Pha §: giai doan tong hgp acid nucleic - Pha M: giai doan phan chia té bao - Pha G1 và G2: các giai đoạn trước và sau phân bào, có các hoạt động về sinh hóa học
nhưng tế bào không thay đổi về mặt hình thái học - Pha Go: tế bào không tham gia vào quá trình phân chia Hình 1.2 Chu kỳ tế bào
Các hóa chất điều trị UTV được dùng theo được tiêm truyền hoặc uống, theo
mạch máu đi tới các tế bào ung thư ở khắp cơ thể Chúng đi vào chu kỳ tế bào, tác
động đến các giai đoạn khác nhau của quá trình sinh tổng hợp acid nucleie, đặc biệt là Acid Deoxyribonucleic (ADN) cũng như quá trình sinh tổng hợp Protein ở các tế bào ung thư, do đó ngăn chặn sự nhân lên khơng kiêm sốt của tế bào ung thư Các hóa chất khác nhau tác động theo các cơ chế khác nhau [10]:
- Nhóm Alkyl hóa (như cyclophosphamid, cisplatin, carboplatin): tác dụng trên DNA với các phản ứng thay thế, phản ứng liên kết chéo hoặc các phản ứng làm
gãy chuỗi Các thông tin mã hóa trên DNA bị thay đổi dẫn đến ức chế sự sao mã
hoặc sao mã không chính xác gây đột biến hoặc làm chết tế bào
- Nhóm kháng chuyển hóa (như methotrexat, 5-FU, gemcitabin): có cấu trúc hoặc chức năng tương tự như các chất chuyển hóa bình thường của quá trình tổng hợp acid nucleic Khi vào cơ thê, thuốc gây ức chế các enzym quan trọng của quá trình tổng hợp acid nueleic tạo nên các mã sai lạc Cá hai quá trình đều làm chết tế bào
- Các kháng sinh chống u (như doxorubicin, epirubicin): ức chế sự tổng hợp
Trang 21và chức năng của các acid nucleic
- Alkaloid dừa cạn (nhự vincristin, vinblastin, vinorelbin): tác dụng trên protein của vi quán dẫn đến giữ tế bào ở hậu kỳ và gây ức chế phân bào
- Các taxan (như paclitaxel, docetaxel): làm ổn định quá trình polymer thành các vi quản, ức chế sự gián phân tế bào nhưng khác với các alkaloid dừa cạn
1.2.3.2 Các phác đồ hóa chất điều trị UTV thường dùng
Cùng với tiến bộ trong phát hiện ra cơ chế của thuốc tác dụng trên tế bào,
việc phối hợp các thuốc có cơ chế khác nhau có thê làm tăng kết quả điều trị Việc
phối hợp hóa chất tuân theo các nguyên tắc chung sau:
- Mỗi thuốc trong phác đồ phối hợp đã được chứng minh có tác dụng chống ung thư khi dùng đơn thuần
- Không nên phối hợp các thuốc có cùng cơ chế tác dụng
- Các độc tính chủ yếu của các thuốc phối hợp càng khác nhau càng tốt
Chỉ định điều trị hóa chất hiện nay được mở rộng, có thể áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn không mô được tại thời điểm chẩn đoán (điều trị tân bổ trợ), điều trị
hóa chất sau mỗ (điều tri bé tro) cho những bệnh nhân có di căn hạch nách hoặc có các yếu tố nguy co cao, đến điều trị triệt căn khi bệnh đã ở 81al1 đoạn muộn
Trang 22Phac dd FEC (diéu tri tan bé tro, bé tro hoặc di căn) 5-FU 500mg/m” TM Negayl Epirubicin 100mg/m” TM Ngayl Cyclophosphamid 500mg/m ` TM Ngàyl Chu kỳ 21 ngày Phác đồ Paclitaxel - Carboplatin (điều trị bố trợ hoặc di căn) Paclitaxel 135mg/m’ TM Ngày Carboplatin 300mgm ` TM Ngayl Chu kỳ 21 ngày Phác đồ TC (điều trị tân bổ trợ, bố trợ hoặc di căn) Docetaxel 75mg/m’ TM Negayl Cyclophosphamid 600mg/m `” TM Negayl Chu kỳ 21 ngày Phác đồ TA (điều trị di căn) Doxorubicin 50mgm`ổ TM Negayl Docetaxel 75mgim” TM Negayl Chu ky 21 ngay
Phác đồ PA (điều trị tân bổ trợ, bổ trợ hoặc di căn)
Doxorubicin 75mgm `” TM Ngày 1 sau đó
Paclitaxel 200 mg/m” TM Ngày 1
Chu kỳ 21 ngày
Phác đồ TAC (điều trị bố trợ hoặc di căn)
Doxorubicin 50mgm`ổ TM Ngày 1 sau đó
Docetaxel 75mgim” TM Negayl
Cyclophosphamid 500 mg/m” TM Negay1
Chu ky 21 ngay
Phac dé Paclitaxel don thuan (diéu tri tan bé tro, bé tro)
Paclitaxel 175 mg/m’ TM Trong 3 gid, ngay 1
Trang 23Phac dod Docetaxel don thuần (điều trị tân bổ trợ, bỗ trợ hoặc di căn)
Docetaxel 100 mg/m’ TM Hon 1 gio, 1 ngay
Chu ky 21 ngay
1.3 CAC ADE THUONG GAP CUA HOA CHAT DIEU TRI UNG THU VU
Các hóa chất chống ung thư nói chung và hóa chất điều trị UTV nói riêng có tác dụng ngăn cán sự phân chia các tế bào ung thư nhưng đồng thời cũng gây độc cả
với tế bào lành nhất là các tế bào phân chia nhanh Đặc biệt, là độc tính trên tủy
xương, trên các tế bào sinh sản, trên niêm mạc, da, sự phát triển của tóc, bào thai, hệ mién dich [8] Những ADE thường gặp của hóa chất chống ung thư là: nôn, buồn nôn, mệt mỏi, rụng tóc, suy tủy, chán ăn, ia chảy, táo bón, viêm miệng Đó cũng
là những ADE có thể dự đoán được từ độc tính của thuốc
1.3.1 ADE trên hệ tiêu hóa
1.3.1.1 Nôn và buôn nôn
Nôn và buồn nôn là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất của hóa chất điều trị ung thư nói chung cũng như hóa chất điều trị ung thư vú nói riêng Cơ
chế chính xác gây nôn và buồn nôn của hóa trị liệu chưa được biết rõ, mỗi thuốc có
thể gây nôn và buồn nôn bằng nhiều cơ chế và một số thuốc gây nên những triệu chứng này thông qua nhiều cơ chế Một trong những cơ chế đó là kích hoạt thụ thể tiếp nhận hóa chất, các chất dẫn truyền thần kinh như dopamin, serotonin, histamin Một số cơ chế khác cũng liên quan đến nôn và buồn nôn của hóa trị liệu
đó là hệ thống tiền đình, sự thay đối vị giác do hóa trị cũng gây nôn và buồn nôn Cơ chế cuối cùng gây nôn và buồn nôn của hóa trị liệu là do ảnh hướng trực tiếp hoặc gián tiếp lên vỏ não [6]
Nôn và buồn do hóa trị liệu được chia thành 2 loại cấp tính và chậm Nôn,
buồn nôn cấp tính xuất hiện trong vòng 24 giờ sau truyền hóa chất, còn nôn, buồn nôn chậm xuất hiện trong khoảng ngày thứ hai và ngày thứ năm sau truyền [34]
Tùy vào loại nôn cấp tính hay nôn chậm và mức độ gây nôn của hóa trị liệu mà sử dụng công thức chống nôn phù hợp Các thuốc chống nôn thường được sử dụng
Trang 24dexamathasone, metoclopramid, haloperidol, dronabinol, prochlorperazin, lorazepam
Với sự ra đời của các chất đối vận (antagonist) 5 - hydroxytryptamine - 3 (5-
HT3) va neurokinin - 1 (NK-1) cdc nha 14m sang ngay nay đã có những công cụ
hữu hiệu để phòng và kiểm soát nôn và buồn nôn ở bệnh nhân ung thư Tuy nhiên,
các tài liệu ung thư vú cho rằng mặc dù liệu pháp chống nôn dường như “đầy đử”,
song 1 tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn bị nôn và buồn nôn sau điều trị hóa chất Mặc
dù, có sự khác nhau giữa các nghiên cứu, tỷ lệ nôn/buồn nôn khoảng 40 - 80%
(phạm vi từ 19 - 84%) Phần lớn bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất bị nôn hoặc
buồn nôn ở mức nhẹ đến trung bình, mức độ nặng được báo cáo trong một số ít nghiên cứu với tỷ lệ khoảng 5%, nôn và buồn nôn cấp tính xảy ra ở 10 - 30% (phạm vi từ 8 - 41%) và nôn, buồn nôn muộn xảy ra ở 10 - 30% (phạm vi từ 6 - 33%) [36],
[75], [87], [98], [104]
Mức độ buồn nôn, nôn phụ thuộc vào mức độ gây nôn của phác đồ điều trị,
thuốc chống nôn được sử dụng và yếu tố cá nhân người bệnh Hóa chất điều trị ung thư vú thường gây nôn và buồn nôn ở mức nhẹ (như taxan, 5-fluorouracil,
gemcitabin) đến trung bình (cyclophosphamid, anthracycline) [53] Các bệnh nhân điều trị phác đồ có anthracycline thường có tỷ lệ buồn nôn, nôn cao hơn [34] Các yếu tố thuộc về bệnh nhân cũng ảnh hưởng đến ADR buồn nôn và nôn gồm: tuổi
(các bệnh nhân trẻ tuổi bị buồn nôn và nôn cao hơn), bệnh mắc kèm, vừa mới phẫu
thuật, giới, tiền sử không được kiểm soát tốt ADR này trong các chu kỳ điều trị hóa
chất trước, nghiện rượu, tâm trạng lo lắng trước khi truyền hóa chất, nghén khi
mang thai, say xe, ăn trước khi truyền hóa chất [34], [69] Nguy cơ nôn và buồn nôn cũng tăng lên khi bệnh nhân cùng phòng bị nôn [6]
Nôn và buồn nôn kéo dài sẽ dẫn đến 1 loạt các hậu quả, bao gồm gãy xương, mất nước, mất cân bằng điện giải, giảm cân Nôn và buồn nôn cũng liên quan đến mất cảm giác ngon miệng, sự tiết nước bọt, buồn ngủ, tình trạng bơ phờ, mệt mỏi,
Trang 25này thường bắt đầu ở đợt điều trị thứ 4 và là hậu quả của kiểm sốt nơn kém trong các đợt điều trị trước đó Tình trạng nôn được tiên liệu trước có thê dẫn đến việc từ chối tiếp điều trị hóa chất ở 10% bệnh nhân [29], [102]
1.3.1.2 Viêm miệng
Viêm miệng là 1 trong những nguyên nhân giới hạn liều của hóa chất điều trị
ung thư Ước tính có khoảng 40% bệnh nhân điều trị hóa chất sẽ gặp biến chứng ở
miệng [100] Tỷ lệ viêm miệng có thể lên tới 90 - 100% ở những bệnh nhân dùng
hóa trị liệu ức chế tủy mạnh Các hóa chất thường gây viêm miệng là thuốc chống
ung thư nhóm kháng sinh như doxorubicin hay vincristine, nhóm taxan như docetaxel, nhóm kháng chuyển héa nhu 5-fluorouracil, methotrexate [45], [61]
Viêm miệng khiến bệnh nhân thấy đau, nóng rát, khô miệng, niêm mạc miệng đỏ, phù, loét, gây khó khăn khi ăn, uống và làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn
[61], [100] Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn này thường là tạm thời, xuất
hiện sau khi bệnh nhân dùng hóa chất 5 — 10 ngày Nếu không bị nhiễm khuẩn thì viêm miệng sẽ tự cải thiện sau 2-3 tuần và khỏi hoàn toàn khi ngừng điều trị hóa chất [61], [100]
Mức độ viêm miệng tùy thuộc vào nhiều yếu tố như: chân đoán bệnh, thuốc dùng điều trị ung thư bao gồm liều dùng và khoảng cách giữa các đợt, độ tuổi
(nghiên cứu cho thấy trẻ em và những người dưới 20 tuổi có nguy cơ bị viêm miệng
cao hơn nhưng nhanh hồi phục hơn), chế độ vệ sinh răng miệng hàng ngày và các
yếu tố di truyền Nguy cơ viêm miệng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân nữ với mức độ
nặng hơn và thời gian viêm miệng dài hơn [19]
Xử lý viêm miệng bao gồm giáo dục bệnh nhân, vệ sinh răng miệng, kiểm soát cơn đau tại chỗ và toàn thân, chế độ ăn uống và giám sát điều trị nhiễm trùng
Trang 26thuốc tăng bạch cầu nếu viêm niêm mạc họng miệng đi kèm hạ bạch cầu gây biến
chứng, nuôi dưỡng đường tĩnh mạch nếu bệnh nhân không ăn uống được do đau,
tùy theo mức độ dùng thêm các thuốc giảm đau [6]
1.3.1.3 Tiêu cháy
Tiêu chảy là một trong những tác dụng phụ phổ biến nhất của hóa chất điều trị ung thư Ước tính có khoảng 10% bệnh nhân ung thư tiến triển bị tiêu chảy cấp hoặc kéo dài [107] Tiêu chảy có thể gây suy nhược và trong một số trường hợp có thê đe
dọa tính mạng Ở những bệnh nhân nặng thường thấy giảm thể tích tuần hoàn, suy thận, rối loạn điện giải như hạ kali máu, toan chuyển hóa, hạ natri máu (tăng lượng
nước đưa vào mà không được bài tiết bởi vì sự giảm thể tích kích thích giải phóng
các hormon chống bài niệu) hoặc tăng natri máu (lượng nước đưa vào không đủ so
với lượng nước mất đi) Tiêu chảy cũng có thể dẫn đến sự chậm trễ điều trị, tăng chi
phí chăm sóc, chất lượng cuộc sống giảm và giảm đi sự tuân thủ theo đúng phác đồ
điều trị [6]
Các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ bị tiêu chảy khi hóa trị gồm: điều trị các
hóa chất gây tiêu chảy như cisplatin, cyclophosphamid, 5-FU, irinotecan, methotrexat, docetaxel, paclitaxel, doxorubicin ; liều dùng: thời gian điều tri; vi khuẩn hoặc virus đường ruột; sử dụng những loại thuốc như kháng sinh hoặc kháng acid; sử dụng thực phẩm dinh dưỡng hỗ trợ; vừa hóa trị lẫn xạ trị; dị ứng thức ăn hoặc không dung nạp lactose (ví dụ như không thể uống sữa); thay đổi lối sống; stress va lo lắng Có tới 80% bệnh nhân khi điều trị với hóa chất như 5-fluorouracil,
irinotecan đơn chất hoặc phối hợp bị tiêu chảy, trong đó 30% trong số này bị tiêu
chảy nặng [92]
Loperamid là thuốc chính để điều trị tiêu chảy do hóa trị Liều chuẩn của loperamid là một liều 4mg ban đầu, sau đó cứ 2mg mỗi bốn giờ hoặc sau mỗi lần đi ngồi Tuy nhiên, khơng dùng loperamid kéo dài vì có thể dẫn đến liệt ruột, nhất là
trên những bệnh nhân lớn tuổi Nếu tiêu chảy mức độ nhẹ và vừa, không biến chứng
có thể cho bệnh nhân ngoại trú nhưng phải theo dõi sát (ft nhất thời gian đầu), trong
Trang 27bụng, buồn nôn, nôn, sốt, nhiễm trùng huyết, giảm bạch cầu hoặc xuất huyết) phải
được nhập viện và điều trị tích cực với các thuốc chống tiêu chảy, truyền dịch và bù
nước điện giải, kháng sinh [6]
1.3.1.4 Táo bón
Táo bón là tác dụng phụ khá thường gặp ở bệnh nhân ung thư Tuy nhiên, đa
số trường hợp táo bón ở bệnh nhân ung thư là do tác dụng phụ của các thuốc dùng để
kiểm soát các triệu chứng gây ra do ung thư hoặc do hóa chất điều trị ung thư (như
thuốc chống nơn để kiểm sốt nôn và buồn nôn, hay các opioid để giảm đau) chứ
không phải là tác dụng phụ của chính các hóa trị liệu Các tài liệu liên quan đến táo bón do hóa trị liệu thực sự rất ít Các thuốc nhự cisplatin hay các alkaloid vinca (vincristine, vinblastine) là những thuốc gây ra táo bón do làm giảm nhu động ruột qua cơ chế thần kinh, nhưng có rất ít nghiên cứu công bố về tỷ lệ táo bón chính xác của các hóa chất này [91]
Những yếu tô nguy cơ của táo bón bao gồm: điều trị hóa chất như vincristine, vinblastine, cisplatin ; đùng những thuốc giảm đau gây nghiện (opioid); ft van
động: ăn ít chất xơ và giám lượng thức ăn đi vào cơ thể; giảm uống nước và mất nước; nghỉ ngơi tại giường; trầm cảm [27]
Nếu bệnh nhân bị táo bón, cần chú ý đến lịch đi đại tiện của mình, cố gắng hoạt động, ăn nhiều hoa quả, thức ăn có chất xơ và uống đủ nước
1.3.2 ADE trên huyết học
Ức chế tủy xương là một tác dụng không mong muốn hay gặp trong điều trị
hóa chất Tủy xương là nơi bảo quản và cung cấp các tế bào trưởng thành cho máu ngoại vi trong khoảng 8 — 10 ngày sau khi các tế bào gốc bị hóa trị liệu gây tốn
thương Do đó, những hiện tượng diễn ra trong máu ngoại vi thường sau các hiện tượng xảy ra ở tủy xương khoảng tuần
Hóa trị liệu chống ung thư thường tác động đến toàn bộ các thành phần của
máu dẫn đến giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Tuy nhiên, đời sống
trung bình của mỗi loại tế bào máu là khác nhau nên sự giảm các dòng tế bào này
Trang 28cũng có tuổi thọ rất thay đổi, bạch cầu đa nhân trung tính là loại bạch cầu đóng vai trò quan trọng trong chống nhiễm trùng sống trung bình khoảng 6 giờ, tiểu cầu sống
trung bình 10 ngày, hồng cầu sống trung bình 120 ngày [99]
Số lượng thấp nhất mà các tế bào máu có thể giảm xuống sau hóa trị được
gọi là giới hạn dưới Giới hạn dưới của mỗi loại tế bào máu xảy ra ở những thời
điểm khác nhau, nhưng thường bạch cầu và tiểu cầu sẽ đạt đến giới hạn dưới trong vòng từ 7 đến 14 này Do hồng cầu sống lâu hơn nên thường chúng phải mất đến
vài tuần mới đạt được đến giới hạn dưới Trong vòng 3 hoặc 4 tuần, số lượng tế bào máu cải thiện và bắt đầu đạt đến giá trị bình thường [84], [99]
1.3.2.1 Hạ bạch cầu
Bạch cầu giúp cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh bằng quá trình thực
bào hoặc quá trình miễn dịch Trong đó, các bạch cầu hạt, đặc biệt là bạch cầu đa
nhân trung tính (BCTT) có vai trò quan trọng trong sự phòng vệ của cơ thể chống
lại nhiễm trùng và là loại bạch cầu có số lượng nhiều nhất Giảm BCTT là tác dụng phụ thường gặp và là độc tính giới hạn liều của hóa chất điều trị ung thư Giá trị bình thường của BCTT nằm trong khoảng từ 2.500 đến 6.000 tế bào/mm”, nếu số
lượng càng giám thì bệnh nhân càng giảm khả năng chống lại nhiễm trùng BCTT
được coi là giảm khi số lượng BCTT xuống dưới 1000 tế bào/mmỶ, khi số lượng
BCTT giảm xuống dưới 500 tế bào/mmử, bệnh nhân được xem là giảm BCTT nặng [56]
Các yếu tố làm tăng nguy cơ giảm BCTT bao gồm: có tiền sử giảm BCTT nặng với phác đồ hóa chất tương tự, cao tuổi (trên 65 tuổi hoặc trên 70 tuổi), bệnh nhân nữ, thể trạng yếu, chế độ dinh dưỡng kém [37], [108] 5-FU chỉ gây giảm
BCTT mức độ nhẹ; cyclophosphamid, cisplatin gây giảm BCTT mức trung bình; trong khi đó hóa chat anthracyclin (doxorubicin, daunorobicin, dactinomycin), paclitaxel, carboplatin ga4y giảm mức độ cao [40]
Trang 29thường, do đó các dấu hiệu và triệu chứng điển hình của nhiễm trùng có thê không xuất hiện Nhiều trường hợp, sốt là dấu hiệu nhiễm trùng duy nhất của bệnh nhân bị
giảm BCTT [35], [37]
Khi số lượng bạch cầu xuống thấp, người bệnh thường được chỉ định sử đụng
kháng sinh để dự phòng nhiễm trùng, có thể phải tạm ngừng điều trị hóa chất nếu số lượng bạch cầu xuống quá thấp Ở một số trường hợp, bác sĩ điều trị có thể cho sử
dụng các yếu tố tăng trưởng đẻ giữ số lượng bạch cầu không giảm xuống quá thấp
để có thể thực hiện hóa trị theo đúng liệu trình Các yếu tố tăng trưởng kích thích
sản xuất bạch cầu còn có tên là GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor), cũng có thể được gọi là sargramostim va G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor) còn được gọi là filgrastim Những loại thuốc này được sử dụng mỗi ngày thường là bắt đầu vào ngày sau khi hóa trị Chúng được cho trong vòng trên 2 tuần Dạng mới có tác dụng kéo dài của G-CSF (pegfilgrastim) hiện nay
đã có thê sử đụng được và chỉ cần dùng 1 lần cho mỗi chu kỳ hóa trị, thường là 24 giờ sau khi kết thúc hóa trị Những loại thuốc này giúp tủy xương phục hồi nhanh
chóng hơn và giảm nguy cơ bị nhiễm trùng nặng, chúng thường được tiêm dưới đa [94]
1.3.2.2 Thiếu máu
Giảm hồng cầu gây thiếu máu là hiện tượng tương đối phổ biến ở bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất Khoảng 60% bệnh nhân ung thư tạng đặc bị thiếu máu do truyền hóa chất và tỷ lệ này có thể tăng lên 70- 90% với bệnh nhân điều trị hóa chất ức chế tủy [96] Hiện tượng thiếu máu là kết quả của việc tác động trực tiếp của các chất gây độc tế bào lên hệ tạo máu ở tủy xương hoặc lên chức năng thận Ví dụ,
cisplatin gây giảm chức năng thận, dẫn đến giảm sinh tổng hợp erythropoietin nội
sinh, do đó giảm sinh hồng cầu [52] Hóa trị liệu cũng làm thay đổi sự sinh hồng
cầu về lâu dài thông qua phá hủy hồ tế bào gốc (stem-cell pool) Bệnh nhân ung thư
vú điều trị phác đồ CMF bé tro bị suy yếu tế bào gốc trong vòng 5 năm sau khi điều
trị
Trang 30ở miệng và nướu răng xanh xao hoặc tái nhợt đi, chóng mặt, nhức đầu, khó thở đặc
biệt là những lúc gắng sức, hạ huyết áp, tăng nhịp tim hoặc nhịp thở, và có thể ảnh
hưởng làm nặng thêm thêm bệnh tim, phổi mắc kèm [38], [48]
Tỷ lệ và mức độ thiếu máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm: loại phác đồ, liệu trình và liều dùng của hóa trị liệu; bệnh nhân đã điều trị hóa chất gây suy
tủy và/hoặc xạ trị trước đây Các phác đồ có palitinum (như cisplatin, carboplatin)
cùng với các hóa trị liệu thế hệ mới như các taxan, vinorelbin có mức độ gây suy
tủy đáng chú ý Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng phụ thuộc vào mức độ thiếu máu, chức năng tim mạch và chức năng hô hấp Các bệnh mắc kèm cũng có thể làm tăng nguy cơ thiếu máu và khả năng chịu đựng các triệu chứng thiếu máu ở bệnh
nhân Các bệnh nhân cao tuổi biểu hiện triệu chứng thiếu máu ở nồng độ
hemoglobin cao hon so với các bệnh nhân khác [58]
Nếu triệu chứng trở nên nặng nề, có thể cần phải truyền máu để điều chỉnh tạm thời số lượng hồng cầu cho đến khi tủy xương đủ khỏe mạnh để thay thế những tế bào hồng cầu cũ bị chết đi Do truyền máu có nhiều nguy cơ nên bác sĩ chỉ dùng cách này trong những trường hợp có dấu hiệu và triệu chứng nặng, chắng hạn như
khó thở nặng nẻ và/hoặc số lượng hồng cầu rất thấp (thường thấp hơn 8g/dL) Có những yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến quyết định này, chẳng hạn như những bệnh nhân bị bệnh tim, phối nhạy cảm hơn với tình trạng thiếu máu có thể sẽ có
những triệu chứng nặng ngay cả khi nồng độ hemoglobin có thể cao hơn 8g/dL
[99]
1.3.2.3 Giảm tiêu cầu
Các tiểu cầu trong máu ngoại vi có vai trò hết sức quan trọng trong quá trình đông máu, cầm máu của cơ thể, khi số lượng tiểu cầu bị giám sút đến một mức độ
nhất định sẽ xảy ra hiện tượng xuất huyết Giảm tiêu cầu cũng là một tác dụng phụ
Trang 31thường sau khi bị một vết cắt hoặc vết xước nhỏ, xuất hiện các chấm xuất huyết đốm đỏ hoặc tím trên da hoặc màng nhày, chảy máu nướu răng hoặc chảy máu cam, nhức đầu, có máu trong phân hoặc nước tiểu, bị chảy máu bên trong nội tạng nghiêm trọng nếu số lượng tiêu cầu xuống quá thấp Mặc dù tình trạng giảm tiểu cầu do hóa chất là tạm thời nhưng chúng có thể gây mất máu nặng nề, dẫn đến tổn thương các cơ quan nội tạng [109]
Nếu số lượng tiểu cầu xuống quá thấp (dưới 10.000 tế bào/mm) hoặc nếu
bệnh nhân có số lượng tế bào tương đối thấp đồng thời bị chảy máu hoặc thâm tím
một cách quá dễ dàng, có thể cần phải truyền tiểu cầu cho bệnh nhân Tiểu cầu được
truyền vào cơ thể chỉ tồn tại trong vòng vài ngày và thường cần phải tiếp tục truyền
lập lại Một số bệnh nhân phái truyền tiểu cầu quá nhiều lần có thể hình thành phản ứng miễn dịch tiêu diệt tiểu cầu truyền vào cơ thể Các bệnh nhân bị giảm tiểu cầu nặng, có thê được chỉ định tiêm yếu tố tăng trưởng tiêu cầu, thuốc được tiêm dưới da mỗi ngày giúp giảm nhu cầu phái truyền tiểu cầu và giám nguy cơ chảy máu [40]
1.3.3 ADE trên da, móng, tóc
Các tế bào có tốc độ phân chia nhanh luôn là mục tiêu tấn công của các chất
gây độc tế bào, do đó da, nang tóc và móng tay là những nơi bị ảnh hưởng mạnh bởi hóa trị liệu Có rất nhiều độc tính trên da, móng, tóc do hóa trị liệu đã được mô tả trong các tài liệu như rụng tóc, sạm da, đen móng, đỏ mặt, mẫn ngứa, thoát mạch, nhạy cảm với bức xạ ánh sáng [81]
Rụng tóc thường được cho là một tác dụng phụ không thể tránh khỏi của hóa trị liệu Không giống với những tác dụng phụ khác của hóa trị, rụng tóc không đe dọa
mạng sống nhưng lại gây ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống Rụng tóc có
thé gây stress, mất tự tin và phản ứng buồn bã Tóc có rụng hay không phụ thuộc vào
loại thuốc hóa trị được sử dụng, liều lượng và thời gian điều trị Một số tác nhân gây
rụng tóc nhiều nhất nhự: cyclophosphamide, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, etoposide, idarubicin, ifosfamide, irinotecan, mechlorethamine, paclitaxel, topotecan va vincristine Triéu chứng có thể thay đổi tùy theo cá nhân
Trang 32bị giảm độ dày của tóc Rụng lông mày, lông mi, lông ở bộ phân sinh đục và ở cơ thé
thường ít nặng nề hơn do chúng phát triển ít chủ động hơn ở đầu [88] Tóc thường
rụng từ 2 đến 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị, và có thể mọc lại vào lúc gan cuối giai
đoạn điều trị hoặc sau khi điều trị kết thúc, tuy nhiên với cyclophosphamide,
bulpusan có thê xảy ra rụng tóc vĩnh viễn [28]
Tăng sắc tố là một ADR thường gặp của các hóa chất chống ung thư Tăng sắc tố có thê xảy ra tại vùng da tiêm truyền hoặc nhiều nơi khác Móng, màng nhày
và răng cũng có thê bị thay đổi màu sắc [21] Một số biến đổi tăng sắc tổ có thé
không hồi phục được nhưng thường đa số có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc Không có biện pháp trị liệu nào đối với ADR này [73]
Các hóa chất chống ung thư có thê gây tổn thương móng dưới rất nhiều hình thái khác nhau Biểu hiện thường gặp nhất là các đường lõm ở móng hoặc bong móng từng lớp, đây là các dấu hiệu điển hình của tình trạng nhiễm độc tế bào mầm móng dẫn đến giảm tạm thời hoặc ngưng hẳn quá trình tạo móng Tách móng cũng
là một biểu hiện thường gặp, đây là hậu quả của tình trạng nhiễm độc tế bào biểu
mô giường móng, làm cho móng không còn khả năng kết dính và bị tách ra khỏi
giường móng Móng bị tách chuyển thành màu trắng đục và có thể gây đau [93]
Tách móng thường gặp ở các bệnh nhân được điều trị với hóa chất nhóm taxane như
docetaxel và paclitaxel [50] Một số tốn thương móng khác cũng có thể gặp do hóa
trị liệu chống ung thư như nứt gãy móng, rối loạn sắc tố móng, chín mé hoặc xuất
huyết dưới móng Các tổn thương này đều có khả năng hồi phục khi ngưng sử dụng
thuốc [93]
1.3.4 Rối loạn toàn thân
Bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất có thể gặp các rỗi loạn toàn thân như mệt mỏi, sốt, rết run, ra mồ hôi, mất ngủ, choáng váng Những TDKMM này có thể do kết quá tác động của hóa trị liệu, tuy nhiên bản thân bệnh ung thư cũng có thể gây các triệu chứng này
Mét moi là một trong những triệu chứng thường gặp nhất của ung thư và hóa
Trang 33lượng, giảm khả năng hoạt động thê lực cũng như trí tuệ, khó khăn trong suy nghĩ và tập trung, hay quên Triệu chứng mệt mỏi mà những bệnh nhân ung thư cảm thấy rất khác so với sự mệt mỏi của cuộc sống thường ngày Nó không liên quan đến hoạt động và không khỏi khi nghỉ ngơi hoặc ngủ Mệt mỏi có thể kéo dài và gây ảnh
hưởng đến sức khỏe cùng với chất lượng sống của người bệnh [82] Ngoài nguyên
nhân mệt mỏi do các tế bào khỏe mạnh cũng bị phá hủy bởi hóa trị liệu bên cạnh
đích trị liệu là các tế bào ung thư, mệt mỏi ở bệnh nhân ung thư có thể do nhiều
nguyên nhân khác như: do bản thân bệnh ung thư có thể gây thay đổi cơ thể dẫn đến
mệt mỏi hoặc do một số tác dụng phụ của điều trị hóa chất như thiếu máu, buồn
nôn, nôn, đau, mất ngủ và những thay đổi tâm trạng cũng có thể gây mệt mỏi Mắt ngủ cũng là một biểu hiện mang mang nhiều tính chủ quan, thường xảy ra ở bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất Khó có thể khẳng định chắc chắn mat ngủ có phải là tác dụng phụ của hóa trị liệu hay không, bởi lo lắng cũng có thể phá
vỡ giấc ngủ, nhiều bệnh nhân ung thư không thể ngủ bởi họ quá lo lắng về bệnh tật,
điều trị Chán nản dẫn đến trầm cảm cũng có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ của người
bệnh, nguôi bệnh thường đi vào giấc ngủ nhưng thức dậy rất sớm và không thể ngủ
lại Mặt khác, đau do ung thư cũng làm người bệnh khó ngủ
1.3.5 ADE trên gan
Gan là cơ quan chuyển hóa và thải độc chính của cơ thể Hóa chất điều trị
ung thư khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp có thể gây các phản ứng quá mẫn hoặc
trực tiếp gây độc trên gan, và khi chức năng gan bị ảnh hưởng sẽ có thê thay đổi quá
trình chuyển hóa thuốc và dẫn đến tăng nguy cơ gây độc tới các tổ chức ngoài gan Hóa chất điều trị ung thư có thể gây ra hầu hết các loại tổn thương gan đã được biết tới như hoại tử, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ứ mật và ton thương mạch máu [86]
Mức độ gây tổn thương gan của các hóa chất là khác nhau: hóa chất gây tổn thương gan rất thường gặp nhự methotrexate; hiếm gặp như cyclophosphamide, doxorubicin, gemcitabin; rat hiếm gặp như cisplatin, 5-FU, epirubicin, [51] Hầu
hết các tốn thương chỉ là tạm thời và gan sẽ phục hồi vài tuần sau khi hóa trị kết
Trang 34mệt mỏi, đau ở phần dưới xương sườn bên phải, sưng, phù nề ở bụng hoặc ở chân
Để quán lý độc tính của hóa trị liệu trên gan, cần tiến hành kiểm tra chức
năng gan cơ bản trước khi bắt đầu điều trị Theo dõi giám sát các men gan như
ALAT, ASAT, LDH và bilirubin toàn phần Khai thác tiền sử dùng thuốc để biết
bệnh nhân đã từng hoặc có đang sử dụng thuốc gây ảnh hưởng đến chức năng gan
hay không Quan sát các dấu hiệu và triệu chứng tổn thương gan và xem xét điều
chỉnh liều hoặc liệu trình điều trị trên lâm sàng khi có bất thường chức năng gan
[40]
1.3.6 ADE trén than, bang quang
Độc tính cấp hoặc mãn trên thận của hóa trị liệu có thể là kết quả tác động
trực tiếp của các thuốc trên thận hoặc trên ống lượn xạ của ống thận Mức độ tổn
thương thận đa dạng tùy thuộc vào thuốc sử dụng Sự khởi đầu có thê là cấp tính, phát triển sau điều trị, hoặc mạn tính do điều trị kéo dài Một số hóa chất có khả
năng gây độc thận 1a ifosfamide, cyclophosphamid, streptozotocin va methotrexate liều cao Những thay đổi thận được biểu hiện bằng viêm bàng quang xuất huyết, thiểu niệu, tiểu khó, tăng creatinine và đau lưng Tăng acid uric máu có liên quan với việc sử dụng methotrexate liều cao và suy thận chậm trễ có thê xảy ra vài tháng đến vài năm sau khi điều trị carmustine [40]
Để quán lý độc tính trên thận, cần tiến hành đánh giá chức năng thận của
bệnh nhân bằng cách kiểm tra creatinin máu, các chất điện giải và giá trị clearance
creatinin trước khi điều trị Đảm bảo đủ nước trước và sau khi truyền bằng đường uống và truyền tĩnh mạch Dặn bệnh nhân tránh nhịn tiểu thường xuyên, đặc biệt là
trước khi đi ngủ để ngăn chặn tình trạng ứ tiểu; tránh các loại thực phẩm có thé gay kích thích bàng quang như cà phê, rượu, chè và gia vị [40]
1.3.7 ADE trén tim mạch
Trong hóa trị liệu, các tác dụng phụ trên tim mạch có thé xảy ra, đặc biệt khi
điều trị với phác đồ có anthracyclin như doxorubicin và daunorubicin Tùy thuộc
Trang 35cục bộ (cyclophosphamid có thê gây hoại tử xuất huyết cơ tim, viêm màng ngoài tìm; doxorubicin có thể gây suy tim sung huyết nếu dùng liều cao; 5-FU có thể gây thiếu máu cơ tim cục bộ, paclitaxel có thể gây nhịp nhanh thất, chậm nhịp xoang
tim) Độc tính trên tim có thê được tăng cường khi đồng thời xạ trị trung thất và sử
dụng các loại thuốc có thể gây độc trên tìm nhự cyclophosphamide Các yếu tố
nguy cơ khác là tuổi (trẻ em và người trên 50 tuổi bị ảnh hưởng nhiều), có bệnh tim
từ trước Biểu hiện lâm sàng điển hình của độc tính trên tim là hình ảnh suy tim
sung huyết Bệnh nhân than phiền khó thở và ho Biểu hiện khác là phình tĩnh mạch
cổ, phù mắt cá chân, nhịp tim nhanh Khi có các triệu chứng này, nên ngưng hóa trị
và có các biện pháp hỗ trợ kịp thời [40]
1.3.8 ADE trên thần kinh
Hệ thống thần kinh điều chỉnh và duy trì chức năng cơ thể thông qua tiếp
nhận và phản ứng kích thích Nhiều yếu tố cũng gây độc thần kinh trên bệnh nhân ung thư Do đó, rất khó có thể phân biệt được nguyên nhân nhiễm độc thần kình là
do hóa trị liệu hay do yếu tố khác Sự xâm nhập của hàng rào máu-não xung quanh
hệ thống thần kinh trung ương và hệ thống thần kinh ngoại vi khác nhau Một số nhân hóa chất có thể xâm nhập vào hệ thống thẦn kinh ngoại vi khiến bệnh nhân thay đổi thần kinh liên quan đến cảm giácvà đau đớn, trong khi một số tác nhân
khác có khả năng xuyên qua hàng rào máu-não của thần kinh trung ương khiến
bệnh nhân thay đổi trong dây thần kinh sọ não, tiểu não, tâm thần vận động, và chức
năng cảm giác [40]
Các hóa chất có thể gây các biểu hiện bệnh lý trên thần kinh như không kiểm
soát được chức năng của ruột (vincristin), bàng quang (methotrexaf); rung giật nhấn cầu, nói lắp, run tay (5-FU); phd gai rung giật nhãn cầu (cisplatin,
cyclophosphamid); liệt dây thần kinh mặt (vincristin); đau thần kinh, yếu cơ
(paclitaxel) [40]
Các yếu tố nguy cơ gây độc trên hệ thống thần kinh gồm: Suy giảm chức
năng thận, sử dụng nhiều kháng sinh aminoglycosid đồng thời, điều trị hóa chất liều
Trang 36gây độc thần kinh, cần dánh giá các yếu tố nguy cơ, kiểm tra chức năng thần kinh và chức năng thận của người bệnh [40]
1.5 TINH HINH NGHIEN CUU ADR, ADE CUA HOA CHAT DIEU TRI
UNG THU VU TREN THE GIOI VA O VIET NAM
1.5.1 Tinh hinh nghién ciru trén thé gidi
Trên thế giới, rất nhiều nghiên cứu về độc tính của hóa trị liệu trên bệnh nhân UTV đã được tiến hành Các nghiên cứu rất phong phú, từ các độc tính cấp và độc
tính muộn thường gặp của hóa trị liệu, hay các độc tính ghi nhận được từng phác đồ
cụ thê đến từng ADE cụ thể của hóa chất UTV
Ann H.P và cộng sự (2001) đã tiến hành tổng hợp các độc tính cấp va man tính hay gặp nhất của các nghiên cứu được thực hiện từ cuối những năm 1980 đến
cuối những năm 1990 về hóa trị liệu và hóa trị liệu kết hợp nội tiết trên bệnh nhân
UTV điều tri bổ trợ [23] Theo đó, các độc tính cấp thường gặp là nôn, buồn nôn,
viêm miệng, rụng tóc, suy tủy, huyết khối, đau cơ, bệnh thần kinh, mệt mỏi; độc
tính muộn thường gặp là mãn kinh sớm, tăng cân, rối loạn chức năng tìm mạch, rối
loạn nhận thức Nghiên cứu cũng tổng hợp tỷ lệ gặp và mức độ độc tính của các tác dụng phụ của phác đồ CME với cyclophosphamid đường uống và đường tiêm, ME
(methotrexat va 5-FU), CAF, FAC, AC, AC-tamoxifen
Schagen S.B và cộng sự (2002) tiến hành đánh giá độc tính muộn trên 3
nhóm bệnh nhân sau 4 năm điều trị phác đồ CTC (cyclophosphamid, thiotepa,
carboplatin), FEC, CMF (cyclophosphamid, methotrexat, 5-FU) trén chức năng thần
kinh và nhận thức [95]
John Sitzia va Lynda Huggins (1998) da ghi nhan duge 94 tác dụng phụ trên
52 bệnh nhân điều trị phác đồ CMF 6 đợt Với mỗi tác dụng phụ ở mỗi đợt điều trị,
tác giả đánh giá mức độ độc tính trên mỗi bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân gặp; tính toán
tỷ lệ trung bình và mức độ ảnh hướng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sau 6
dot [64]
Trang 37Xương, tăng cân, suy tim, rụng tóc mức độ nặng của một sé phac đồ điều trị UTV
bổ trợ từ một số nghiên cứu đã tiến hành trước đó, như phác đồ CMF, FAC, CAE,
CA, 4 Doxorubicin — 8 CMF [33]
Ngoài các nghiên cứu về các ADR, ADE thudng gặp theo từng phác đồ, có
rất nhiều nghiên cứu chuyên biệt về từng ADR, ADE của hóa chất điều trị ung thư,
cũng như hóa chất điều trị UTV như buồn nôn, nôn, viêm miệng, mệt mỏi, chán ăn, tiêu chảy, thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu; độc tính trên da, móng, tóc; trên gan, thận Các nghiên cứu này nghiên cứu về cơ chế sinh bệnh học, tỷ lệ, mức độ độc tính, các yếu tố nguy cơ cũng như cách phòng tránh, xử trí của ADR, ADE đó Trên tác dụng phụ nôn và buồn nôn có các nghiên cứu của Steven M.G (2004) [103], Chiristopher M.B và cộng sự (2007) [34]; Martin Levitt và cộng sự (1993) [74]
Trên độc tính giảm bạch cầu, BCTT có nghiên cứu của Christopher R.Frise (2006)
[35] Jeffrey Crawford và cộng sự (2004) [60], Jamal Zidan và cộng sự (2006) [59J Trên độc tính mệt mỏi, có nghiên cứu của Nynke de Jong và cộng sự năm 2002 và 2004 [82] [83] Trên độc tính tiêu chảy, có nghiên cứu của Renéc J.G.A và cộng sự (2005) [92], Scott Wadllen (2004) [97], Leonard B.S (2003) [68]
1.5.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam
Ở Việt Nam, cụ thể tại Bệnh viện K, nhiều nghiên cứu về hóa chất điều trị
UTV đã được tiến hành Năm 2001, Trần Văn Thuần và cộng sự tiến hành đánh giá
kết quả phác d6 CMF cho ung thu vi giai đoạn II-II tại bệnh viện K từ 1994-1998
[17] Năm 2003, Nguyễn Tiến Quang và cộng sự tiến hành đánh giá kết quả điều trị
ung thư di căn bằng hóa chất phác đồ phối hợp taxane và doxorubicin [13] Năm
2004, Nguyễn Tiến Quang tiến hành đánh giá kết quả hóa trị liệu cho ung thư di căn bằng phác đồ TA và CAF tại Bệnh viện K [12] Năm 2005, Trần Văn Thuấn tiến hành đánh giá kết quả điều trị phác đồ bổ trợ hoá chất AC trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II- II với ER đương tính có điều trị nội tiết [1§] Năm 2006, Lê Thanh Đức (2006) tiến hành nghiên cứu điều trị hóa chất tân bổ trợ trong ung thư vú giai
đoạn III không mỗ được bằng phác dé CAF va AC [4] Năm 2008, Đỗ Thị Kim
Trang 384Paclitaxel trén bénh ung thu vi giai doan II — III [1] Nam 2010, Nguyễn Thị Sang
và cộng sự tiến hành đánh giá kết quả bước đầu điều trị hóa chất phác đồ TAC trén
bệnh nhân ung thư vú di căn có thụ thẻ nội tiết dương tính [15] Các nghiên cứu chủ yếu tập trung đánh giá hiệu quả điều trị của các phác đồ Việc đánh giá tác dụng phụ
cũng được tiến hành nhưng khá sơ sài, chỉ đánh giá độc tính trên hệ tạo huyết (như
hạ bạch cầu, hạ BCTT, hạ Hb, hạ tiểu cầu), và độc tính trên gan (biểu hiện bằng tăng ASAT, ALAT), thận (biểu hiện bằng tăng creatinin máu); nghiên cứu của Lê
Thanh Đức (2006) đánh giá thêm độc tính nôn, chán ăn và rụng tóc [4]; các ADR, ADE khác hầu như không được quan tâm, đề cập đến Mặt khác, các nghiên cứu mới chỉ dừng lại ở mức độ đánh giá theo ty lệ bệnh nhân gặp độc tính đó, mà chưa
theo dõi cụ thê trên từng đợt truyền Do đó, việc tiến hành một nghiên cứu chuyên sâu về các ADE của hóa chất điều trị UTV tại Việt Nam, trong đó đưa ra được
thông tin về các ADE thường gặp, tỷ lệ gặp, mức độ độc tính cũng như các yếu tố
ảnh hưởng đến mức độ độc tính là cần thiết Giúp cung cấp thông tin cho các thầy
thuốc lâm sàng để có biện pháp phòng ngừa và kiểm soát sớm, giảm thiêu sự mệt
mỏi, suy sụp về thê chất, tinh thần của bệnh nhận, giảm thiêu các biến chứng nguy
Trang 39Chương 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 BIA DIEM NGHIEN CUU Khoa Nội 2, Bệnh viện K
2.2 ĐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu
- Tiêu chuẩn lựa chọn:
+ Bệnh nhân được chân đoán xác định UTV bằng mô bệnh học và được chỉ định điều trị hóa chất từ ngày 01/11/2011 và kết thúc phác đồ điều trị hóa chất trước
ngày 15/8/2012 tại Khoa Nội 2 Bệnh viện K
+ Chức năng tuỷ xương bình thường: Bạch cầu > 4.10/, BCTT > 2.1071,
0,9 1071< BCLP < 5,2 10” ; 120 g/1< Hb < 160 g/1; tiểu cầu >100.000/mI
+ Chức năng gan, thận, chuyển hóa bình thường: 5 pmol/l < Bilirubin toan
phần < 21 mol/l; 5 U/I< ALT, AST< 40 U/I; 2,7 mmol/l < Uré huyét < 7 mmol/l;
65 umol/l < Creatinin < 100 umol/l; 3,9 mmol/l < Glucose huyét < 6 mmol/I - Tiêu chuẩn loại trừ:
+ Bệnh nhân có điều trị tia xạ đồng thời
+ Bệnh nhân không điều trị đủ liệu trình do chuyên phác đồ khác, bỏ điều trị, tử vong (trừ trường hợp chuyển phác đồ khác, ngừng điều trị hoặc tử vong do ADR của hóa chất điều trị)
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả tiến cứu
- Cách thức chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện
Quy trình theo dõi, ghi nhận và phân tích ADE:
- Các bệnh nhân mới được chân đoán xác định UTV bằng mô bệnh học và chỉ định điều trị hóa chất tại Khoa Nội 2 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và đồng ý
tham gia nghiên cứu được đưa vào nghiên cứu
- Trước khi điều trị, bệnh nhân được đánh giá tổng trạng: giai đoạn bệnh, đặc điểm mô bệnh học, tình trạng thụ thể nội tiết, thể trạng, xét nghiệm huyết học, xét
Trang 40bệnh, bệnh mắc kèm, kinh nguyệt, sinh con Căn cứ vào các đặc điểm này, lựa chọn phác đồ hóa chất, liều dùng và liệu trình điều trị phù hợp cho bệnh nhân
- Với mỗi đợt điều trị, trước khi truyền hóa chất, bệnh nhân được sử dụng các
thuốc chống nôn, chống sốc phù hợp với từng phác đồ và thể trạng của bệnh nhân
Ghi nhận tất cá các ADE xảy ra từ khi bắt đầu dùng thuốc đến trước đợt điều
tri tiép theo, mỗi một biến cố xảy ra trong một đợt điều trị (như bị buồn nôn, nôn, rụng tóc, sạm da, hạ bạch cầu, hạ tiêu cầu, tang men ASAT, ALAT ) duoc tính là
một ADE Bệnh nhân được ghi nhận gặp ADE nếu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm
sàng ở trên độ “0” theo phân độ độc tính các thuốc chống ung thư của Thông tin
được ghi nhận vào “Phiếu thu thập thông tin” (Phụ lục 1)
Mức độ độc tính của ADE được đánh giá dựa vào bảng tiêu chuẩn phân độ các độc tính thuốc chống ung thư của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ - NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) (Phy lyc 2) [78]
- Tùy thuộc vào loại ADE và mức độ độc tính bệnh nhân gặp phải có biện
pháp xử trí phù hợp như điều trị triệu chứng (sử dụng thuốc chống nôn để điều trị
nôn; ăn nhiều rau xanh, sử dụng thuốc nhuận tràng để điều trị táo bón; sử dụng loperamid để điều trị tiêu chảy; sử dụng thuốc tăng sinh dòng bạch cầu, kháng sinh dự phòng nhiễm trung trong trường hợp giám bạch cầu, giảm BCTT; truyền máu,
truyền tiểu cầu ), điều chỉnh liều hóa chất, hoãn truyền, tạm dừng điều trị hoặc đổi phác đồ
- Tỷ lệ gặp cua I loại ADE được tính theo 2 cách:
+ Theo số bệnh nhân gặp: một bệnh nhân được đánh giá là gặp ADE đó nếu
có ít nhất một đợt truyền bị ADE độ 1 trở lên
Tỷ lệ gặp ADE theo bệnh nhân (%) = (Tổng số bệnh nhân gặp ADE/téng sé
bệnh nhân tham gia nghiên cứu) x 100%
+ Theo số đợt truyền: tính tổng các ADE ghi nhận được ở tất cả các đợt truyền của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu