phân tích việc dự phòng và xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính do hoá trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú và u lympho tại bệnh viện k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THU TRANG PHÂN TÍCH VIỆC DỰ PHỊNG VÀ XỬ TRÍ BIẾN CỐ GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH DO HỐ TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ VÀ U LYMPHO TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THU TRANG PHÂN TÍCH VIỆC DỰ PHỊNG VÀ XỬ TRÍ BIẾN CỐ GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH DO HỐ TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ VÀ U LYMPHO TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương TS BS Đỗ Huyền Nga HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin phép bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội Cơ tận tình hướng dẫn kiến thức phương pháp luận, sát sao, động viên, nâng đỡ tơi suốt q trình thực hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi xin trân trọng cảm ơn TS.BS Đỗ Huyền Nga – Trưởng khoa Nội hệ tạo huyết, Bệnh viện K ln tận tình giúp đỡ, định hướng cho tơi lời khuyên quý báu suốt trình thực đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn Ths Phùng Quang Toàn, Ths Nguyễn Thị Tần Anh Chị khoa dược Bệnh viện K hỗ trợ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện, Khoa Dược, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Phòng Chỉ đạo tuyến Bệnh viện K giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình thầy giáo mơn Dược lâm sàng – Trường đại học Dược Hà Nội, đặc biệt Ths Dương Khánh Linh, Ths Nguyễn Thị Hồng Hạnh giúp đỡ, chia sẻ cho lời khuyên quý báu suốt trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình, hỗ trợ Thầy Cô, Anh Chị đồng nghiệp Viện nghiên cứu đào tạo tiêu hoá gan mật, đặc biệt BS Hoàng Bảo Long, BS Trần Thi Phụng tận tâm dạy phương pháp luận nghiên cứu khoa học suốt trình làm việc, học tập nghiên cứu Cảm ơn người bạn, Anh Chị lớp cao học 23, đặc biệt DS Vũ Minh Hà, DS Nguyễn Thu Huyền ln bên tơi, chia sẻ với tơi trình học tập thực luận văn Và muốn gửi lời cảm ơn tới Ths Nguyễn Thị Thu Thuỷ, DS Nguyễn Thị Hoài Ly, DS Trương Thị Thanh Thanh, Ths Nguyễn Lê Nhật, Kỹ sư Trần Diệu Linh, BS Dương Minh Khuê người luôn sát cánh, ủng hộ sống, học tập dành cho động viên to lớn lúc tơi khó khăn Cuối cùng, luận văn tốt nghiệp tơi khơng thể hồn thành thiếu động viên, giúp đỡ gia đình bạn bè – người bên cạnh, ủng hộ sống học tập Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 15 tháng 04 năm 2020 Học viên Trần Thị Thu Trang MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) hố trị liệu bệnh nhân ung thư 1.1.1 Định nghĩa, phân loại mức độ 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học 1.1.3 Hậu 1.1.4 Các yếu tố nguy 1.2 Hướng dẫn dự phịng xử trí giảm BCTT hoá trị liệu bệnh nhân ung thư 1.2.1 Dự phòng sốt giảm BCTT thuốc kích thích tăng sinh dịng bạch cầu hạt (G-CSF) 1.2.2 Xử trí biến cố giảm BCTT hoá trị liệu bệnh nhân ung thư 14 1.3 Các nghiên cứu báo cáo liên quan đến tình hình sử dụng thuốc dự phịng xử trí biến cố giảm BCTT 18 1.3.1 Các nghiên cứu có liên quan thực trạng sử dụng thuốc dự phịng xử trí biến cố giảm BCTT bệnh nhân ung thư nói chung 18 1.3.2 Các nghiên cứu có liên quan thực trạng sử dụng thuốc dự phịng xử trí biến cố giảm BCTT bệnh nhân ung thư vú u lympho 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24 2.2.2 Nội dung tiêu nghiên cứu 25 2.2.3 Các quy ước nghiên cứu 28 2.2.4 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 33 2.2.5 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Phân tích thực trạng dự phịng biến cố giảm bạch cầu trung tính hố trị liệu bệnh nhân ung thư vú sử dụng phác đồ AC u lympho sử dụng phác đồ (R)CHOP bệnh viện K 34 3.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 34 3.1.2 Thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT thuốc kích thích tăng sinh dịng bạch cầu hạt (G-CSF) 38 3.1.3 Hiệu dự phòng biến cố giảm BCTT G-CSF 43 3.2 Mục tiêu 2: Phân tích việc xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính hố trị liệu bệnh nhân ung thư vú sử dụng phác đồ AC u lympho sử dụng phác đồ (R)CHOP bệnh viện K 50 3.2.1 Đặc điểm chung xử trí biến cố giảm BCTT 50 3.2.2 Đặc điểm xử trí G-CSF 52 3.2.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh 55 CHƯƠNG BÀN LUẬN 57 4.1 Phân tích thực trạng dự phịng biến cố giảm bạch cầu trung tính hố trị liệu bệnh nhân ung thư vú sử dụng phác đồ AC u lympho sử dụng phác đồ (R)CHOP bệnh viện K 57 4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 57 4.1.2 Thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT thuốc kích thích tăng sinh dịng bạch cầu hạt (G-CSF) 60 4.1.3 Hiệu dự phòng biến cố giảm BCTT G-CSF 67 4.2 Mục tiêu 2: Phân tích việc xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính hố trị liệu bệnh nhân ung thư vú sử dụng phác đồ AC u lympho sử dụng phác đồ (R)CHOP bệnh viện K 70 4.2.1 Đặc điểm xử trí G-CSF 71 4.2.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh 74 4.3 Hạn chế nghiên cứu 78 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AC-14 Phác đồ AC chu kỳ 14 ngày AC-21 Phác đồ AC chu kỳ 21 ngày ANC Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (Absolute Neutrophil Count) ASCO Hiệp hội ung thư lâm sàng học Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology) BCTT Bạch cầu trung tính BN Bệnh nhân BMI Chỉ số khối thể (Body Mass Index) BSA Diện tích bề mặt thể (Body Surface Area) ClCr Độ thải creatinin (Creatinin Clearance) COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) CTCAE Tiêu chí chuyên môn phổ biến đánh biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ECOG Nhóm ung thư miền đông Hoa Kỳ (Eastern Cooperative Oncology Group) EORTC Tổ chức Nghiên cứu điều trị ung thư châu Âu (European Organisation for Research and Treament of Cancer) ESMO Hiệp hội ung thư học châu Âu (European Society for Medical Oncology) FDA Cục quản lý Thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) FN Sốt giảm bạch cầu trung tính (Sốt giảm BCTT - Febrile neutropenia) FQ Kháng sinh fluoroquinolon G-CSF Yếu tố kích thích tạo dịng bạch cầu hạt (Granulocyte colony stimulating factor) GM-CSF Yếu tố kích thích tạo dịng bạch cầu hạt - đại thực bào (Granulocyte macrophcolony colony stimulating factor) HL U lympho Hodgkin (Hodgkin lymphoma) ICD Hệ thống phân loại bệnh tật Quốc tế (International Classification Diseases) IDSA Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) IQR Khoảng tứ phân vị (Interquartile Range) MASCC Hiệp hội đa quốc gia Chăm sóc hỗ trợ Ung thư (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) MGFs Các yếu tố tăng trưởng dòng tuỷ (Myeloid growth factors) MRSA Tụ cầu vàng kháng methicilin (Methicilin Resistant Staphylococcus aureus) NCCN Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Comprehensive Cancer Network) NHL U lympho không Hodgkin (Non hodgkin lymphoma) (R)CHOP-14 Phác đồ (R)CHOP chu kỳ 14 ngày (R)CHOP-21 Phác đồ (R)CHOP chu kỳ 21 ngày RDI Cường độ liều tương đối (Relative dose intensity) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) WHO Tổ chức Y tế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố nguy giảm BCTT sốt giảm BCTT bệnh nhân ung thư sử dụng hoá trị liệu độc tế bào Bảng 1.2 Các yếu tố nguy thuộc bệnh nhân theo khuyến cáo Bảng 1.3 Các nghiên cứu thực trạng sử dụng không tối ưu/lạm dụng G-CSF 19 Bảng 1.4 Phân tầng nguy sốt giảm BCTT phác đồ AC (R)CHOP 21 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 34 Bảng 3.2 Đặc điểm phác đồ hoá trị liệu theo nguy sốt giảm BCTT 35 Bảng 3.3 Đặc điểm nguy sốt giảm BCTT bệnh nhân theo chu kỳ 36 Bảng 3.4 Đặc điểm chu kỳ hố trị liệu cần dự phịng 37 Bảng 3.5 Đánh giá đặc điểm dự phịng G-CSF chu kỳ hố trị liệu 39 Bảng 3.6 Đặc điểm loại ung thư, chu kỳ hoá trị liệu phác đồ hoá trị liệu nhóm dự phịng G-CSF phù hợp khơng phù hợp 40 Bảng 3.7 Đặc điểm dự phịng khơng phù hợp chu kỳ chu kỳ sau 40 Bảng 3.8 Đặc điểm lựa chọn loại G-CSF dự phòng biến cố giảm BCTT chu kỳ chu kỳ sau 41 Bảng 3.9 Thời điểm sử dụng G-CSF dự phòng biến cố giảm BCTT 42 Bảng 3.10 Đặc điểm chung biến cố giảm BCTT mẫu nghiên cứu 44 Bảng 3.11 Hiệu dự phịng biến cố giảm BCTT nhóm dự phịng phù hợp dự phịng khơng phù hợp 45 Bảng 3.12 Phân tích đơn biến yếu tố liên quan đến hiệu dự phòng biến cố giảm BCTT 48 Bảng 3.13 Phân tích đa biến yếu tố liên quan đến hiệu dự phòng biến cố giảm BCTT 49 Bảng 3.14 Tỷ lệ chu kỳ xử trí có giảm BCTT 50 Bảng 3.15 Đặc điểm biện pháp xử trí biến cố giảm BCTT 51 Bảng 3.16 Đặc điểm sử dụng G-CSF bệnh nhân giảm BCTT kèm sốt 53 Bảng 3.17 Đặc điểm cách dùng filgrastim xử trí biến cố giảm BCTT 54 Bảng 3.18 Đặc điểm sử dụng kháng sinh bệnh nhân giảm BCTT kèm sốt 56 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Đánh giá dự phịng G-CSF bệnh nhân sử dụng hố trị liệu 11 Hình 2.1 Sơ đồ lấy mẫu nghiên cứu 25 Hình 3.1 Đặc điểm dự phịng G-CSF nhóm cần/khơng cần dự phịng 38 Hình 3.2 Đặc điểm thời gian sử dụng filgrastim dự phòng biến cố giảm BCTT 43 Hình 3.3 Hiệu dự phịng biến cố giảm BCTT nhóm chu kỳ phân loại theo đặc điểm dự phòng G-CSF 45 Hình 3.4 Đặc điểm sử dụng G-CSF bệnh nhân giảm BCTT không kèm sốt theo mức độ giảm BCTT 52 Hình 3.5 So sánh tỷ lệ chu kỳ phải trì hỗn điều trị nhóm khơng xử trí G-CSF có đợt giảm BCTT 55 - Viêm phổi nhiễm khuẩn phức tạp khác có biểu lâm sàng - Sử dụng alemtuzumab hai tháng gần - Viêm niêm mạc độ - MASCC < 21 - Bệnh nhân điều trị ngoại trú thời điểm sốt Nguy thấp - Khơng có bệnh cấp tính mắc kèm có liên quan Khơng có yếu tố - Không suy gan, không suy thận nguy cao Thời gian dự kiến hạ bạch cầu nghiêm trọng ngắn (≤ 100 có hầu hết TB/µL thời gian < ngày) yếu tố sau: - Thể trạng tốt (ECOG 0-1) - Điểm MASCC ≥ 21 Với tiêu chí suy gan/suy thận, tình trạng sốt, bệnh mắc kèm, viêm phổi nhiễm khuẩn phức tạp khác có biểu lâm sàng phác đồ có alemtuzumab, nhiễm khuẩn viêm phổi đánh giá nhóm nghiên cứu Các tiêu chí cịn lại bao gồm: Tình trạng ung thư tiến triển, kiểm soát, điểm MASCC, điểm ECOG, thời gian giảm BCTT dự kiến đánh giá dược sĩ lâm sàng bác sĩ điều trị viện dựa thơng tin có sẵn bệnh án Viêm niêm mạc: Ghi nhận bệnh nhân có viêm niêm mạc đánh giá mức độ theo phân độ tổ chức Y tế Thế giới (WHO) [17] Phân độ viêm niêm mạch WHO Độ Mức độ Ý nghĩa Khơng Khơng có viêm niêm mạc Nhẹ Đau miệng, đỏ niêm mạc miệng Trung bình Đỏ niêm mạc miệng, loét, ăn thức ăn rắn Nặng Loét miệng, ăn thức ăn lỏng Đe dọa tính mạng Khơng ăn Thang điểm MASCC: dùng để đánh giá tình trạng lâm sàng chung bệnh nhân bị ảnh hưởng đợt sốt giảm BCTT [82], [162] Điểm MASCC bệnh nhân ước tính bác sĩ lâm sàng, nhóm nghiên cứu dựa vào thông tin lâm sàng ghi lại bệnh án Thang số ECOG: thang điểm đánh giá thể trạng bệnh nhân Nhóm nghiên cứu ung thư miền Đông (Performance Status of Eastern Corporation Oncology Group) [124] xác định theo thông tin ghi nhận từ bệnh án PHỤ LỤC CÁC PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ KHỞI ĐẦU ĐƯỢC KHUYẾN CÁO [120] Phác đồ kháng sinh khởi đầu tương ứng với nguy biến chứng nhiễm khuẩn Nguy biến chứng nhiễm khuẩn thấp: - Phác đồ kháng sinh đường uống: + Phác đồ phối hợp: (ciprofloxacin + amoxicillin/clavulanat) (ciprofloxacin + clindamycin) bệnh nhân dị ứng penicilin + Phác đồ đơn độc: levofloxacin moxifloxacin - Chỉ sử dụng phác đồ đường uống cho bệnh nhân không buồn nôn/nôn, dung nạp tốt khơng dự phịng FQ trước Moxifloxacin khơng có tác dụng Pseudomonas nên khơng khuyến cáo sử dụng moxifloxacin trường hợp nghi ngờ nhiễm Pseudomonas - Phác đồ kháng sinh tĩnh mạch: giống với bệnh nhân nguy biến chứng nhiễm khuẩn cao Nguy biến chứng nhiễm khuẩn cao: Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch: carbapenem (imipenem/cilastatin, meropenem), piperacillin-tazobactam, cefepim ceftazidim Phối hợp thêm kháng sinh trường hợp sau: - Thêm vancomycin vào phác đồ kinh nghiệm trường hợp sau: + Lâm sàng nghi ngờ nhiễm khuẩn nặng liên quan đến catheter (ví dụ nhiễm khuẩn huyết, viêm mơ tế bào) + Cấy máu dương tính với vi khuẩn gram (+) chờ kháng sinh đồ + Đã biết có phế cầu kháng penicillin cephalosporin tụ cầu kháng methicillin (MRSA) + Lâm sàng không ổn định (tụt huyết áp shock), chờ kết vi sinh + Nhiễm khuẩn da mô mềm (đặc biệt nơi có nhiễm khuẩn MRSA phổ biến) Trong trường hợp nhiễm vi khuẩn kháng vancomycin bệnh nhân không dùng vancomycin chuyển sang linezolid daptomycin - Trường hợp nghi ngờ nhiễm Pseudomonas (ví dụ tiền sử thâm nhiễm Pseudomonas): phối hợp kháng sinh nhạy cảm Pseudomonas - Bệnh nhân có lâm sàng không ổn định: Các kháng sinh beta-lactam phổ rộng (imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam) kết hợp với aminoglycozid vancomycin Những dấu hiệu không ổn định lâm sàng bao gồm: hạ huyết áp, nhịp thở nhanh, nhịp tim nhanh xấu đi, thay đổi trạng thái thần kinh, giảm hiệu suất nước tiểu rối loạn chức nội tạng nghi ngờ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết Thêm vào phác đồ có nhiễm khuẩn vị trí sau: Miệng/niêm Nếu có lt hoại tử: cần đảm bảo phác đồ điều trị có phổ vi mạc miệng khuẩn hiếu khí Thêm vancomycin viêm mơ tế bào quanh mắt viêm Xoang/mũi xoang/mũi mở rộng Nếu nghi ngờ nhiễm C dificile: thêm vancomycin (ưu tiên) Đau vùng fidaxomicin metronidazol bụng Đảm bảo phác đồ điều trị có phổ vi khuẩn kị khí Đau quanh Đảm bảo phác đồ điều trị có phổ vi khuẩn kị khí trực tràng Cân nhắc sử dụng kháng sinh Enterococci Thêm vancomycinn (ưu tiên) fidaxomicin Tiêu chảy metronidazol nghi ngờ xác định nhiễm C difficile Thêm azithromycin FQ để bao phủ vi khuẩn khuẩn khơng điển hình Phổi Cân nhắc thêm vancomycin linnezolid nghi ngờ nhiễm MRSA Da/mô mềm Thêm kháng sinh tác dụng vi khuẩn gram dương Thiết bị can Thêm vancomycin bắt đầu sau 48 không đáp thiệp mạch ứng Mụn sẩn/các Cân nhắc thêm vancomycin kháng sinh khác tác dụng dạng tổn gram dương thương khác Các triệu Phác đồ kháng sinh ban đầu dựa kết hội chẩn chứng tổn Nghi ngờ viêm màng não: phác đồ phối hợp kháng sinh betathương thần lactam tác dụng Pseudomonas (cefepim, ceftazidim, kinh trung meropenem) với vancomycin ampicilin (để bao phủ Listeriosis ương sp.) Nếu dùng meropenem khơng cần phối hợp ampicilin Bệnh nhân khơng ổn định lâm sàng Các kháng sinh beta-lactam phổ rộng như: imipenem/cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam kết hợp với aminoglycozid vancomycin Những dấu hiệu không ổn định lâm sàng bao gồm: hạ huyết áp, nhịp thở nhanh, nhịp tim nhanh xấu đi, thay đổi trạng thái thần kinh, giảm hiệu suất nước tiểu rối loạn chức nội tạng nghi ngờ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết PHỤ LỤC TỶ LỆ GIẢM BCTT NẶNG, SỐT GIẢM BCTT, TRÌ HỖN ĐIỀU TRỊ, GIẢM LIỀU VÀ RDI TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ VÀ U LYMPHO Nghiên cứu [78] [145] [107] Thiết kế nghiên cứu Tiến cứu, đa trung tâm Tiến cứu đa trung tâm Tiến cứu, quan sát, đa trung tâm Giảm BCTT nặng (%) Sốt giảm BCTT (%) Trì hỗn điều trị (%) Giảm liều (%) Ung thư vú 11% 4,3 % 12,1% 3,1% U lympho 40,5% 14,8% 28,9% 3,1% Ung thư vú 1,7% 2,6% 2,6% NHL 8,9% 8,9% 3,2% Tổng 3,3% 4,0 2,7% Ung thư vú 3% 33% 25% 19% RDI