Phân tích việc sử dụng phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ung bướu Hà Nội

Chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1: Phân tích về phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư... Khoảng 70 – 80% bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất có tình

NGUYỄN PHƯƠNG LINH Mã sinh viên: 1401367

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ

DỰ PHÒNG NÔN VÀ BUỒN NÔN

DO HÓA TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ

TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

, NGUYỄN PHƯƠNG LINH Mã sinh viên: 1401367

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ

DỰ PHÒNG NÔN VÀ BUỒN NÔN

DO HÓA TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ

TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 ThS Dương Khánh Linh

2 ThS Hoàng Thị Lê Hảo

Nơi thực hiện:

1 Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

2 Bộ môn Dược lâm sàng

HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới

ThS Dương Khánh Linh - bộ môn Dược lâm sàng, là người thầy đã định hướng, chỉ

dẫn tận tình và đồng hành cùng tôi từ những ngày đầu tiên cho tới khi hoàn thiện đề

tài Cô cũng là người luôn quan tâm, động viên và giúp đỡ tôi vượt qua những ngày

khó khăn nhất để tôi có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp của mình Em xin chân

thành cảm ơn!

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Hoàng Thị Lê Hảo – Trưởng khoa Dược,

Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, trong suốt thời gian qua đã luôn quan tâm, chỉ dẫn, giúp

đỡ và tạo điều kiện tốt nhất trong suốt thời gian tôi thực hiện đề tài Em cảm ơn chị!

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn DS Bạch Văn Dương – dược sĩ lâm sàng,

Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, trong suốt thời gian qua đã luôn bên cạnh, nhiệt tình

hướng dẫn và giúp đỡ tôi những kiến thức chuyên môn cũng như những kỹ năng cần

thiết trong công việc Em xin cảm ơn!

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám đốc bệnh viện, Ban lãnh đạo

cùng toàn thể cán bộ nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, các bác sĩ, điều dưỡng, cán

bộ các khoa nội và khoa Dược bệnh viện Ung bướu Hà Nội

Tôi muốn gửi lời cảm ơn tới PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương – trưởng Bộ

môn Dược lâm sàng, cùng các thầy cô, các anh chị tại Bộ môn Dược lâm sàng đã

hướng dẫn, góp ý tận tình để tôi có thể hoàn thành đề tài một cách hoàn chỉnh nhất

Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình và bạn bè tôi, những

người đã luôn ở bên, động viên và chia sẻ trong những lúc tôi cảm thấy khó khăn nhất,

là nguồn động lực cho tôi tiếp tục cố gắng

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về biến cố nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 3

1.1.1 Khái niệm về nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 3

1.1.2 Ảnh hưởng của nôn và buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân 3

1.1.3 Phân loại nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 4

1.1.4 Cơ chế gây nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 5

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện biến cố buồn nôn và nôn trên bệnh nhân hóa trị liệu 7

1.2.2 Yếu tố thuộc về điều trị bệnh lý ung thư 7

1.2.3 Các yếu tố thuộc về người bệnh: 9

1.3 Tổng quan về các nhóm thuốc chống nôn và phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 10

1.3.1 Các nhóm thuốc chống nôn 10

1.3.2 Phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 13

1.4 Hiệu quả dự phòng nôn, buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư 15

1.4.1 Các bộ công cụ đánh giá hiệu quả dự phòng nôn trên bệnh nhân ung thư 15

1.4.2 Một số nghiên cứu về hiệu quả dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 17

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 20

2.2.3 Quy trình nghiên cứu 20

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 21

2.3.1 Chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1: Phân tích về phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư 21

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2: Phân tích hiệu quả dự phòng và các yếu tố

ảnh hưởng đến nôn và buồn nôn trên bệnh nhân 21

2.4 Một số quy định tính toán và đánh giá trong nghiên cứu 22

2.4.1 Một số công thức tính toán 22

2.4.2 Một số quy ước đánh giá trong nghiên cứu 22

2.4.3 Tính phù hợp của phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu 23

2.5 Xử lý số liệu nghiên cứu 24

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26

3.1.1 Kết quả thu thập mẫu nghiên cứu 26

3.1.2 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 27

3.1.3 Đặc điểm bệnh lý ung thư trên bệnh nhân 28

3.1.4 Đặc điểm các phác đồ hóa trị liệu điều trị ung thư 30

3.2 Phân tích về việc sử dụng phác đồ dự phòng nôn/buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư 32

3.2.1 Đặc điểm về thuốc chống nôn được sử dụng trong phác đồ dự phòng 32

3.2.2 Đặc điểm về phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu 33

3.2.3 Phân tích tính phù hợp của phác đồ dự phòng nôn, buồn nôn theo các hướng dẫn của NCCN và Bộ Y tế 35

3.3 Phân tích hiệu quả dự phòng và một số yếu tố ảnh hưởng đến biến cố nôn, buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân 39

3.3.1 Phân tích hiệu quả dự phòng nôn, buồn nôn ghi nhận trên bệnh nhân 39

3.3.2 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến biến cố nôn/buồn nôn trên bệnh nhân 45

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 49

4.1 Bàn luận về đặc điểm chung của quần thể nghiên cứu 49

4.2 Bàn luận về đặc điểm của các phác đồ hóa trị liệu ung thư 51

4.3 Bàn luận về cách sử dụng phác đồ dự phòng nôn/buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư 51

4.4 Phân tích hiệu quả dự phòng và một số yếu tố ảnh hưởng đến biến cố nôn/buồn nôn trên bệnh nhân hóa trị liệu 57

4.5 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 59

KẾT LUẬN 61

KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

ADE Adverse drug event - Biến cố bất lợi ASCO American Society of Clinical Oncology - Hội nghị hằng năm của

tổ chức Ung thư Hoa Kì

AUC Area Under Curve - Diện tích dưới đường cong BMI Body mass index - Chỉ số khối của cơ thế

BSA Body surface area - Diện tích về mặt cơ thể

Multinational Association of Supportive Care in Cancer/

European Society for Medical Oncology - Tổ chức đa quốc gia về

chăm sóc hỗ trợ ung thư/ Hiệp hội ung thư lâm sàng châu Âu

NCCN National Comprehensive Cancer Network - Mạng lưới ung thư

Hoa Kì

OR Odds Ratio - Tỉ suất chênh

PO Per os - Đường uống RCT Randomized Controlled Trial - Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

FOLFOX Oxaliplatin, acid folic, 5-fluorouracil

R-CHOP Rituximab, cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin, prednisolon R-CVP Rituximab, cyclophosphamid, vincristin, prednisolon

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm về nhân khẩu học trên bệnh nhân 27

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử và các yếu tố nguy cơ có thể ảnh hưởng đến việc xuất hiện biến cố nôn/buồn nôn trên bệnh nhân ung thư 28

Bảng 3.3 Đặc điểm chẩn đoán và giai đoạn ung thư trên bệnh nhân 29

Bảng 3.4 Đặc điểm xạ trị trên bệnh nhân hóa xạ đồng thời 29

Bảng 3.5 Các phác đồ hóa chất và nguy cơ gây nôn của các phác đồ 30

Bảng 3.6 Đặc điểm nguy cơ gây nôn của các phác đồ hóa chất theo ngày dự phòng trong các giai đoạn 31

Bảng 3.7 Đặc điểm về các thuốc chống nôn được sử dụng trong phác đồ dự phòng 32 Bảng 3.8 Đặc điểm về phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân 34

Bảng 3.9 Tính phù hợp về lựa chọn thuốc, phác đồ hóa chất và tỷ lệ bệnh nhân được dự phòng đầy đủ theo hướng dẫn của NCCN 35

Bảng 3.10 Một số vấn đề về sử dụng thuốc theo phác đồ khuyến cáo của NCCN 36

Bảng 3.11 Tính phù hợp về lựa chọn thuốc, phác đồ hóa chất và tỷ lệ bệnh nhân được dự phòng đầy đủ theo hướng dẫn của Bộ Y tế 37

Bảng 3.12 Một số vấn đề về sử dụng thuốc theo phác đồ khuyến cáo của Bộ Y tế 38

Bảng 3.13 Đặc điểm về biến cố nôn và buồn nôn của bệnh nhân 40

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa dự phòng đầy đủ theo NCCN và khả năng không xuất hiện biến cố nôn/buồn nôn 41

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa dự phòng đầy đủ theo Bộ Y tế và khả năng không xuất hiện biến cố nôn/buồn nôn 41

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa các yếu tố thuộc về điều trị và khả năng không xuất hiện CINV trên bệnh nhân 42

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa một số yếu tố thuộc về bệnh nhân và khả năng không xuất hiện biến cố nôn, buồn nôn 44

Bảng 3.18 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng không xuất hiện biến cố nôn/buồn nôn trên bệnh nhân giai đoạn cấp 45

Bảng 3.19 Ảnh hưởng của dự phòng đầy đủ đến hiệu quả dự phòng giai đoạn cấp 46

Bảng 3.20 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng không xuất hiện biến cố nôn/buồn nôn trên bệnh nhân giai đoạn muộn 47

Bảng 3.21 Ảnh hưởng của các dự phòng đầy đủ đến khả năng không xuất hiện nôn, buồn nôn không đáng kể trên bệnh nhân giai đoạn muộn 48

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới và luôn được coi như một gánh nặng lớn về y tế Theo thống kê của hội nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), ước tính năm 2018 có khoảng 18 triệu ca mới mắc với số lượng người tử vong khoảng 9,5 triệu người [73] Cũng theo tổ chức này, năm 2018, tại Việt Nam có gần 165 nghìn ca mới mắc, với số lượng người tử vong liên quan đến bệnh lý ung thư vào khoảng 115 nghìn người [78] Hiện nay, trong những liệu pháp điều trị ung thư đang được áp dụng, hoá trị liệu là phương pháp được sử dụng phổ biến cho các thể bệnh ung thư [3]

Mục tiêu của điều trị bằng thuốc là cải thiện chất lượng cuộc sống, đồng thời giảm thiểu các nguy cơ cho bệnh nhân Tuy vậy, mọi biện pháp điều trị đều đi kèm với những nguy cơ nhất định xuất hiện các phản ứng có hại, đặc biệt là những thuốc có chỉ

số điều trị hẹp và độc tính cao như hóa chất điều trị ung thư Hơn nữa, bệnh nhân ung thư là nhóm bệnh nhân dễ xuất hiện các biến cố bởi sự khác biệt về khả năng dung nạp các tác dụng không mong muốn của những bệnh nhân này so với quần thể bệnh nhân nói chung [64] Trong số các phản ứng có hại thường gặp của phác đồ hóa trị, nôn và

buồn nôn do hóa trị liệu (Chemotherapy induced nausea and vomiting – CINV) được

coi là phản ứng có hại thường gặp nhất [13] Khoảng 70 – 80% bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất có tình trạng nôn cấp (nôn trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu hóa trị) hoặc nôn muộn (khởi phát muộn hơn 24 giờ sau khi bắt đầu hóa trị) nếu không được

dự phòng bằng các thuốc chống nôn [35]

Việc kiểm soát thành công nôn cấp có liên quan chặt chẽ đến khả năng làm giảm

tỷ lệ xuất hiện nôn muộn, đồng thời kiểm soát hiệu quả biến cố nôn, buồn nôn ở chu kì hóa chất đầu tiên có thể làm giảm khả năng xuất hiện biến cố này trong các chu kì tiếp theo [27] Do đó, việc dự phòng nôn bằng các thuốc chống nôn thích hợp là rất quan trọng và cần thiết để phòng tránh biến cố này trên bệnh nhân có hóa trị liệu, nhất là đối với các phác đồ có nguy cơ gây nôn cao [36]

Trên thế giới, nhiều nghiên cứu về hiệu quả dự phòng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân ung thư sử dụng hóa trị liệu đã được tiến hành [7], [23], [19], [27] Hướng dẫn điều trị của một số hiệp hội về ung thư trên thế giới đã khuyến cáo các phác đồ dự phòng CINV trong chăm sóc giảm nhẹ cho bệnh nhân điều trị hóa trị liệu [14], [18], [49] Tuy nhiên, hiện nay, dự phòng nôn và buồn nôn tại các bệnh viện có bệnh nhân

2

điều trị bằng hóa trị liệu ở Việt Nam còn gặp nhiều thách thức Một số thuốc được chứng minh có hiệu quả cao trong dự phòng biến cố CINV chưa được cấp phép lưu hành Mặt khác, nhiều yếu tố khác nhau thuộc về phác đồ hóa chất và đặc điểm trên bệnh nhân có thể làm thay đổi nguy cơ, mức độ và thời gian xuất hiện biến cố này [11] Điều này có thể dẫn đến những khác biệt trong thực hành phát hiện, dự phòng và quản lý biến cố trên quần thể bệnh nhân ở Việt Nam

Bệnh viện Ung bướu Hà Nội là bệnh viện chuyên khoa về ung thư tại Việt Nam, quản lý 679 giường nội trú, với tổng số lượt bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất lên đến khoảng 250 lượt mỗi ngày Vì vậy, thực hành chăm sóc bệnh nhân ung thư, trong

đó có mục tiêu hạn chế những biến cố như CINV, đòi hỏi những bằng chứng cập nhật trên quần thể bệnh nhân điều trị tại bệnh viện nói riêng cũng như trên quần thể bệnh nhân ung thư Việt Nam nói chung Với mong muốn cung cấp thêm thông tin để hỗ trợ cho việc điều trị và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư, nghiên

cứu: "Phân tích việc sử dụng phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

trên bệnh nhân điều trị ung thư tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội" được thực hiện với

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về biến cố nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

1.1.1 Khái niệm về nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

Nôn và buồn nôn do hóa trị liệu là những phản xạ của cơ thể giúp loại bỏ các chất độc hại trên đường tiêu hóa ở những bệnh nhân ung thư điều trị hóa trị liệu [46] Nôn và buồn nôn do hóa trị liệu bao gồm hai biểu hiện là nôn và/hoặc buồn nôn được mô tả như sau:

Buồn nôn: Cảm giác mang tính chủ quan cao, khó có thể mô tả, mức độ thường

tùy thuộc cảm nhận của bệnh nhân Theo một phân tích, định nghĩa buồn nôn có một

số điểm chính như sau: (a) cảm giác khó chịu, nôn nao, nhưng khác hẳn với đau, (b) cảm giác như muốn đưa thứ gì đó trong dạ dày ra ngoài, (c) có thể xảy ra theo từng cơn hoặc liên tục trong một khoảng thời gian, (d) gây khó chịu và muốn tránh những

gì được cho là gây cảm giác này, (e) mong muốn được nôn nhưng không nhất thiết phải kèm theo nôn và có thể tiếp tục xảy ra sau khi quá trình nôn đã xảy ra [46], [48] Mặc dù buồn nôn có thể được coi là diễn biến báo trước của nôn, nhưng bệnh nhân cũng có thể bị buồn nôn rất nhiều mà không nôn Ngược lại, người bệnh có thể

có biểu hiện nôn đột ngột mà không buồn nôn [48]

Nôn: Bao gồm nôn khan và/hoặc nôn hẳn ra các chất từ đường tiêu hóa, có thể

kèm theo tăng tiết nước bọt và run rẩy [46], [47]

Một số nguyên nhân khác không do hóa trị liệu gây nôn, buồn nôn: Táo bón, tắc

ruột, liệt dạ dày, cổ trướng ác tính, mất cân bằng nước và điện giải (ví dụ: tăng calci huyết) và suy thận, tăng ure máu, di căn hoặc khối u ở đường tiêu hóa, gan hoặc thần kinh trung ương, tăng áp lực nội sọ, viêm loét dạ dày [49]

1.1.2 Ảnh hưởng của nôn và buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân

Nôn và buồn nôn do hóa trị liệu có thể xảy ra đơn độc hoặc đồng thời trước, trong và sau khi bệnh nhân truyền hóa chất [46] Đây là tác dụng phụ hay gặp nhất trên bệnh nhân ung thư [1]

Theo một báo cáo tại hội nghị hằng năm của Hiệp hội Ung thư Hoa Kì (American Society of Clinical Oncology) năm 2006, khoảng 60 – 80% bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu gặp phải biến cố nôn và buồn nôn Trong đó, nôn/buồn nôn giai đoạn cấp xảy ra ở khoảng 33% bệnh nhân, con số này tăng lên gần gấp đôi (64%) ở giai đoạn muộn [20] Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu cụ thể về biến cố nôn, buồn nôn

4

trên bệnh nhân ung thư Tuy nhiên, một nghiên cứu về biến cố bất lợi (ADE) trên bệnh nhân ung thư điều trị ngoại trú tại bệnh viện Bạch Mai năm 2018 ghi nhận thấy nôn, buồn nôn là một trong số 10 ADE thường gặp nhất [5] Những nghiên cứu khác về các ADE tại bệnh viện đa khoa tuyến trên một số nhóm bệnh lý ung thư cụ thể cũng đưa ra kết quả tương tự Nghiên cứu của Ngô Thị Duyên năm 2019 trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng ghi nhận có 65,2% bệnh nhân có biến cố buồn nôn và 6,9 % bệnh nhân

có biến cố nôn Phân độ độc tính của các ADE chủ yếu ở mức độ 1 [4] Tương tự với nghiên cứu của Hoàng Thị Minh Thu năm 2017 (62,7% bệnh nhân ung thư vú có buồn nôn và 20,0% bệnh nhân nôn, mức độ độc tính của biến cố nôn chủ yếu là độ 1 và độ 2) [6]

Mặc dù biến cố nôn và buồn nôn do hóa trị liệu không phải là nỗi lo lắng lớn nhất và cũng không đe dọa tính mạng của bệnh nhân khi điều trị ung thư Tuy nhiên, điều này lại làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống của họ, tăng thời gian nằm viện và chi phí điều trị Người bệnh nếu không được kiểm soát tốt biến cố có thể dẫn đến một

số hậu quả như gầy yếu, sụt cân, chán ăn, mất cân bằng điện giải, mất nước và là nguyên nhân liên quan đến một loạt các biến chứng bao gồm, giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, tình trạng suy giảm ý thức và hành vi, rò rỉ vết mổ [8] [47] Những biến cố bất lợi đó có thể dẫn tới việc bệnh nhân từ chối điều trị các đợt dùng hóa chất tiếp theo Theo một nghiên cứu, 20% bệnh nhân phải trì hoãn hoặc từ chối điều trị bằng hóa chất

do gặp biến cố nôn, buồn nôn [38]

1.1.3 Phân loại nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

1.1.3.1 Buồn nôn và nôn dự báo trước (ancipatory)

Là cảm giác buồn nôn và nôn trước khi điều trị hoá chất đợt tiếp theo Phản ứng thường xảy ra ở những bệnh nhân có nôn, buôn nôn ở chu kì điều trị hóa chất trước đó [8], [49], [79]

1.1.3.2 Buồn nôn và nôn cấp tính (acute)

Là phản ứng của cơ thể xảy ra trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu điều trị hoá chất, có thể nhẹ, trung bình hoặc nặng Nếu bệnh nhân không được dùng thuốc chống nôn, phản xạ nôn và nôn thường xảy ra trong vòng 1 - 2 giờ, nặng nhất vào khoảng 4 -

6 giờ đâu Các thuốc chống nôn giúp giảm buồn nôn, nôn có thể dùng đơn thuần hoặc phối hợp nhằm phòng chống và điều trị buồn nôn [8], [49], [79]

5

1.1.3.3 Buồn nôn và nôn muộn (delayed)

Là phản ứng nôn và buồn nôn xảy ra từ sau 24 giờ truyền hoá chất Đây là loại hay gặp phải khi điều trị với cisplatin liều cao, tuy nhiên cũng có thể gặp phải ở những tác nhân khác như carboplatin, cyclophosphamid, phác đồ phối hợp giữa cyclophosphamid và anthracyclin Nếu không có thuốc chống nôn, phản ứng nôn sẽ xảy ra sau 48 -72 giờ dùng thuốc Các thuốc sử dụng trong giai đoạn này giống như trong giai đoạn cấp tính [8], [49], [79]

1.1.3.2 Các loại nôn khác:

Nôn bộc phát (breakthrough): Bệnh nhân vẫn gặp nôn và buồn nôn ngay cả khi

đã được sử dụng phác đồ theo dự phòng các hướng dẫn chuẩn và cần điều trị bằng các biện pháp khác [49]

Nôn dai dẳng hay nôn không đáp ứng với điều trị (refractory): Bệnh nhân bị nôn

và buồn nôn trong những chu kỳ điều trị sau, khi đã thất bại với các biện pháp dự phòng và/hoặc điều trị ở những chu kỳ trước đó [49]

Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều hướng tới vấn đề dự phòng cho bệnh nhân trước khi truyền hóa chất (nôn cấp và nôn muộn) thay vì điều trị nôn, buồn nôn (nôn bộc phát, nôn không đáp ứng điều trị) Do đó, trong thực hành lâm sàng, vấn đề dự phòng biến cố cho bệnh nhân thực sự quan trọng, có ý nghĩa hơn việc điều trị và chỉ cần dùng thuốc chống nôn để điều trị khi dự phòng thất bại

1.1.4 Cơ chế gây nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

Hóa chất là một trong những nguyên nhân gây nôn và buồn nôn Cơ chế chính xác về buồn nôn và nôn do hóa chất vẫn chưa được làm sáng rõ hoàn toàn [48]

Quá trình nôn gồm hai giai đoạn: buồn nôn và nôn thực sự Đây là kết quả của

sự phối hợp giữa hệ thống thần kinh trung ương, thần kinh ngoại vi và đường tiêu hóa [79] Trong đó, hệ thống thần kinh trung ương đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh quá trình nôn và buồn nôn bởi vì đây là vị trí chính tiếp nhận và xử lý hàng loạt các kích thích gây nôn Sau đó, các tín hiệu tạo ra sẽ gửi đến các cơ quan và mô, cuối cùng, gây ra phản xạ nôn và buồn nôn [31]

Hiện tại, có 3 chất dẫn truyền thần kinh đã được nghiên cứu rõ ràng, có bằng chứng lâm sàng liên quan nhất đến cơ chế gây nôn và buồn nôn do hóa trị liệu là dopamin, 5-HT, chất P [26], [31], [60], [63] Bên cạnh đó, cũng có 2 khu vực trong vỏ não liên quan trực tiếp đến cảm giác buồn nôn và hoạt động nôn do hóa trị là trung tâm

6

nôn (Vomitting center) nằm trong khu vực hành tủy thuộc hệ thống thần kinh trung ương, gây phản xạ nôn và vùng kích hoạt thụ thể hóa học (Chemoreceptor trigger zone

– CTZ) nằm ở hành não Vùng CTZ nằm ngoài hàng rào máu não nhưng vẫn có thể

tiếp nhận thông tin gây nôn khá nhạy cảm và nhanh chóng trong máu hoặc dịch não tủy [26]

Chú thích: CTZ (Chemoreceptor trigger zone ):Vùng kích hoạt thụ thể hóa học

VC (Vomitting center): Trung tâm nôn

Hình 1.1 Đường đi của các chất dẫn truyền thần kinh gây phản xạ nôn/buồn nôn [48]

Hóa chất có thể tác động gây phản xạ nôn và buồn nôn qua một trong hai cách sau hoặc đồng thời cả hai cách [26], [48]:

(1) Hóa chất kích hoạt, hoạt hóa tế bào dạ dày và ruột non (tế bào enterochromaffin) tăng tiết chất dẫn truyền thần kinh, theo các dây thần kinh phế vị và thần kinh tủy hướng lên phần thân não, gắn với các thụ thể tương ứng (thụ thể D2, thụ thể 5HT3, thụ thể NK1 theo thứ tự) có ở vùng CTZ, rồi tác động tiếp lên trung tâm gây nôn (VC)

(2) Hóa chất có thể theo máu tác động trực tiếp lên vùng CTZ rồi lên thẳng trung tâm gây nôn (VC)

Nôn

Thụ thể 5-HT 3 serotonin Tế bào enterochromaffin

Tiết dịch tiêu hóa

Co cơ bụng Tăng hô hấp

Dây hướng tâm Dây ly tâm

Đường tiêu hóa

7

Tất cả kích thích từ trung tâm nôn tạo ra các xung động làm tăng tiết nước bọt và

hô hấp, gây phản xạ nôn bằng cách co cơ hoành và cơ bụng Khi co cơ hoành làm cơ hoành hạ xuống, co cơ bụng làm tăng áp lực vùng bụng, đẩy thức ăn đi ra ngoài [48] Bên cạnh đó, một vài nghiên cứu gần đây cũng chỉ rằng, phản xạ nôn có thể xảy

ra theo con đường thần kinh trung ương và ngoại vi tương ứng với các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau dẫn đến các thời điểm nôn khác nhau [31]:

(1) Nôn dự báo trước: Cảm giác lo sợ khi phải dùng thuốc sẽ gây áp lực lên hệ

thống thần kinh trung ương nằm ở cấu trúc limbic của phần não trước, kích thích lên trung tâm nôn gây phản xạ nôn

(2) Buồn nôn và nôn cấp tính: Một số bằng chứng cho rằng 5HT gắn với các thụ

thể 5-HT3 ở hệ thống thần kinh ngoại vi (dây thần kinh phế vị hướng tâm) chiếm ưu thế hơn so với các thụ thể này ở hệ thống thần kinh trung ương (hành tủy và bó nhân hành não) Thông tin sau đó được truyền đến não bộ, kích thích trực tiếp trung tâm nôn gây phản xạ nôn trực tiếp [63] Nhiều thử nghiệm lâm sàng về các thuốc kháng 5HT3 trước đây (granisetron, ondansetron) cho thấy tác dụng dự phòng nôn và buồn nôn giai đoạn muộn kém hơn rất nhiều so với nôn và buồn nôn giai đoạn cấp [31]

(3) Nôn muộn: Theo con đường thần kinh trung ương, chất P gắn với thụ thể

NK1 phân bố nhiều trong hệ thống thần kinh trung ương (khu vực hành tủy và hành não), chủ yếu được kích hoạt sau 24 giờ truyền hóa chất [31]

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện biến cố buồn nôn và nôn trên bệnh nhân hóa trị liệu

Mức độ nghiêm trọng và biểu hiện lâm sàng của CINV phụ thuộc vào một số yếu

tố Trong đó, tiềm năng gây nôn của các tác nhân hóa trị liệu là yếu tố nguy cơ chính ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của CINV và luôn được cân nhắc đầu tiên trong điều trị Ngoài ra, còn một số yếu tố khác thuộc về bệnh nhân hay các phương pháp điều trị kết hợp [8] [31]

1.2.2 Yếu tố thuộc về điều trị bệnh lý ung thư

Các yếu tố thuộc về hóa trị liệu bao gồm: tiềm năng gây nôn của hóa chất, đường dùng và liều dùng [26], [48], [79]

1.2.2.1 Bản chất của thuốc

Mức độ gây nôn và buồn nôn do hóa chất được phân loại theo tác nhân hóa trị được sử dụng Bảng phân loại đầu tiên ra đời năm 1997 và được sự chấp thuận rộng

8

rãi Trong đó, các hóa chất dùng được chia thành 5 mức độ dự đoán được nguy cơ gây nôn trên bệnh nhân nếu không dùng thuốc dự phòng nôn Một vài sự sửa đổi sau đó đã được đề xuất tại cuộc họp đồng thuận tại Perugia vào năm 2004 Bảng phân loại được

sử dụng rộng rãi trong các hướng dẫn điều trị chuẩn của các hiệp hội và tổ chức ung thư trên thế giới và được chia làm 4 loại như sau [31] [79]:

1) Mức độ gây nôn cao: Nguy cơ gây nôn > 90%

2) Mức độ gây nôn trung bình: Nguy cơ gây nôn > 30 - 90%

3) Mức độ gây nôn thấp: Nguy cơ gây nôn > 10 - 30%

4) Mức độ gây nôn rất thấp: Nguy cơ gây nôn <10%

1.2.2.2 Liều dùng, đường dùng

Đường dùng, liều dùng đều có khả năng ảnh hưởng đến mức độ gây nôn [15], [79] Các tác nhân gây nôn được phân loại theo đường dùng bao gồm đường uống và đường tiêm Đường uống có nguy cơ gây nôn thấp, thấp hơn nhiều so với đường tiêm Với phác đồ có kết hợp của đường tiêm và đường uống, nguy cơ gây nôn sẽ được tính theo nguy cơ gây nôn của thuốc đường tiêm [49]

Bên cạnh đó, với một số tác nhân, mức độ gây nôn cũng được phân chia cụ thể theo liều dùng Ví dụ, ở đường tiêm tĩnh mạch, cyclophosphamid với mức liều ≥ 1500 mg/m2 có nguy cơ gây nôn cao, nhưng ở mức liều thấp hơn, nguy cơ gây nôn chỉ ở mức trung bình Doxorubicin liều ≥ 60 mg/m2 được xếp vào nguy cơ gây nôn cao, trong khi đó mức liều < 60 mg/m2 có nguy cơ gây nôn trung bình [79]

1.2.2.3 Phác đồ hóa trị liệu phối hợp

Với phác đồ phối hợp các thuốc hóa trị, mức độ gây nôn được xác định bằng khả năng gây nôn của hóa chất nguy cơ gây nôn cao nhất, sau đó sẽ tính đến sự đóng góp tương đối của các tác nhân khác Ví dụ, cyclophosphamid và doxorubicin là 2 tác nhân gây nôn mức độ trung bình, tuy nhiên khi phối hợp với nhau, phác đồ này có nguy cơ gây nôn cao [79]

1.2.2.4 Hóa xạ đồng thời

Trong điều trị ung thư, tùy từng giai đoạn bệnh và đặc điểm lâm sàng mà bệnh nhân có thể được chỉ định điều trị hóa – xạ đồng thời Xạ trị cũng có thể gặp biến cố bất lợi là nôn và buồn nôn Tỷ lệ mắc phải và mức độ nghiêm trọng của biến cố nôn, buồn nôn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, chủ yếu là vị trí xạ trị và nguy cơ gây nôn của phác đồ hóa chất đi kèm [77] Với bệnh nhân có chỉ định hóa xạ trị đồng thời, hướng

9

dẫn của NCCN khuyến cáo việc sử dụng thuốc dự phòng nôn và buồn nôn theo nguy

cơ gây nôn của hóa chất bất kể ở vùng xạ trị nào [49] Trong khi đó, khuyến cáo của MASSCO/ESMO và ASCO chia nguy cơ gây nôn do xạ trị tùy thuộc vào vùng xạ trị: Nguy cơ gây nôn cao (xạ trị toàn thân), trung bình (bụng trên), thấp (sọ, đầu cổ, ngực, vùng khung chậu), rất thấp (chân tay, vú) Khi kết hợp hóa trị liệu, nguy cơ gây nôn của bệnh nhân sẽ căn cứ vào nguy cơ gây nôn cao hơn [14]

1.2.3 Các yếu tố thuộc về người bệnh

Bên cạnh các yếu tố thuộc về thuốc, một số yếu tố thuộc về người bệnh có khả năng làm tăng nguy cơ gây nôn trên bệnh nhân như:

• Giới tính: Nghiên cứu của Ikuo Sekine và cộng sự (tại Nhật Bản) năm 2013

trên những bệnh nhân chu kì đầu [62], nghiên cứu của Camillo và cộng sự (1990) [55] tìm hiểu về những yếu tố liên quan đến nôn và buồn nôn trên những bệnh nhân sử dụng cisplatin phát hiện bệnh nhân nữ có nguy cơ gặp biến cố nôn, buồn nôn lớn hơn nam giới

• Tuổi: Bệnh nhân trẻ tuổi nhạy cảm với nôn, buồn nôn hơn người già Ngưỡng

tuổi có ảnh hưởng của các nghiên cứu cũng khác nhau Trong khi nghiên cứu INSPIRE [27] tìm ra mức tuổi có ý nghĩa làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố trên bệnh nhân là 50 thì nghiên cứu của Ikuo Sekine năm 2013 [62], Hitoshi Kawazoe và cộng

sự năm 2012 [54], nghiên cứu của Camillo và cộng sự (1990) [55] đều cho thấy bệnh nhân có độ tuổi nhỏ hơn 55 có khả năng ảnh hưởng đến biến cố của bệnh nhân

• BMI: Mức BMI xác định là có ảnh hưởng đến biến cố nôn, buồn nôn của các

nghiên cứu khác nhau Bệnh nhân có BMI nhỏ hơn sẽ có nguy cơ nhạy cảm với nôn và buồn nôn hơn Ngưỡng BMI của các nghiên cứu là khác nhau Nghiên cứu INSPIRE (2014) phát hiện mức BMI ảnh hưởng đến biến cố của bệnh nhân là 18,5 kg/m2 [79], [27] Trong khi đó, phân tích hồi quy đa biến của Hitoshi Kawazoe và cộng sự năm

2012, được thực hiện trên 103 bệnh nhân ung thư vú ở Nhật Bản ghi nhận ngưỡng BMI ảnh hưởng là 27,5 kg/m2 [54]

• Tiền sử dụng rượu bia: Bệnh nhân có tiền sử sử dụng rượu thì khả năng

không gặp biến cố nôn, buồn nôn ít hơn nhóm còn lại Các nghiên cứu chỉ ra rằng tiền

sử dùng rượu hàng ngày (uống >100 g/ngày) có thể kiểm soát nôn và buồn nôn tốt hơn Cơ chế có thể do dùng rượu (phơi nhiễm với rượu lâu ngày) làm giảm sự nhạy cảm của vùng CTZ [8], [51]

10

• Tiền sử say tàu xe: Những bệnh nhân có tiền sử say tàu xe gặp nôn sau hóa trị

liệu thường xuyên với mức độ nghiêm trọng và kéo dài hơn [8], [44]

• Có biến cố nôn, buồn nôn giai đoạn cấp: Bệnh nhân xuất hiện biến cố nôn,

buồn nôn giai đoạn cấp thì nguy cơ xảy ra biến cố ở giai đoạn muộn cao hơn Một nghiên cứu thuần tập, quan sát của Toshinobu Hayashi và cộng sự năm 2018 thực hiện trên 222 bệnh nhân chu kì đầu, sử dụng phân tích hồi quy logistic đa biến để xác định những yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện biến cố nôn, buồn nôn giai đoạn muộn Kết quả cho thấy nguy cơ xuất hiện biến cố nôn, buồn nôn muộn cao hơn trên những bệnh nhân đã có xuất hiện nôn, buồn nôn giai đoạn cấp (OR=7,4; 95% CI: 2,76

– 19,80) [29]

• Lo lắng trước khi truyền hóa chất: Bệnh nhân có lo lắng trước khi truyền hóa

chất thì nguy cơ xuất hiện nôn cấp cao hơn những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ này [8]

• Bệnh nhân có khả năng chuyển hóa các thuốc ức chế thụ thể 5HT 3 nhanh

có yếu tố nguy cơ này [39], [67]

1.3 Tổng quan về các nhóm thuốc chống nôn và phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

1.3.1 Các nhóm thuốc chống nôn

Thuốc chống nôn được chia thành các nhóm thuốc khác nhau dựa trên cơ chế tác dụng, có liên quan đến sinh lý bệnh của quá trình nôn và buồn nôn do hóa chất [26]

Ba nhóm thuốc đã được chứng minh hiệu quả điều trị cao nhất trong việc quản lý nôn

và buồn nôn do hóa chất là:

1) Thuốc đối kháng thụ thể 5-HT 3

2) Thuốc đối kháng thụ thể NK 1

3) Corticosteroid (đặc biệt là dexamethason)

Bên cạnh đó, một số nhóm thuốc cũng đã được chứng minh hiệu quả như olanzapin và kháng dopamin

1.3.1.1 Nhóm thuốc đối kháng trên thụ thể của serotonin

✓ Tác dụng

Các thuốc kháng HT3 ức chế sự gắn của chất dẫn truyền thần kinh hydroxytryptamin (5-HT) vào thụ thể tương ứng của nó ở cuối các nhánh sau dây thần

11

kinh phế vị thuộc màng bụng Từ đó, ngăn cản quá trình kích thích đến đến trung tâm nôn, ngăn không cho phản xạ nôn và buồn nôn xảy ra [46]

✓ Các thuốc kháng 5-HT 3 thế hệ thứ nhất

Ondansetron: Là chất kháng 5HT3, có ái lực yếu trên thụ thể của nó Dạng

thuốc đường uống được hấp thu nhanh chóng với sinh khả dụng xấp xỉ 60% [46] Thời gian bán thải xấp xỉ 4 giờ Nghiên cứu EKD năm 2012 chứng minh tác dụng kéo dài khoảng QT ở mức liều 32 mg [71] Do đó, hiện nay, FDA giới hạn dùng ondansetron

IV ở mức liều 16 mg

Granisetron: Sinh khả dụng đường uống tương tự như các thuốc khác trong

nhóm Thải trừ chủ yếu qua thận với thời gian bán thải khoảng 9 giờ Tác dụng không mong muốn chủ yếu là đau đầu, táo bón và kéo dài khoảng QTc [46]

Các thuốc kháng 5HT3 ra đời vào đầu những năm 1990, góp phần quan trọng trong việc quản lý nôn và buồn nôn cấp do hóa chất với tiềm năng gây nôn từ trung bình đến cao Nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cũng như các phân tích meta đã chứng minh được hiệu quả và vai trò trong viêc kiểm soát biến cố nôn, buồn nôn do hóa trị liệu của các thuốc kháng 5-HT3 thế hệ 1 [21], [22], [40] Trong một số nghiên cứu so sánh giữa các thuốc trên, kết quả ghi nhận được không thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả dự phòng và điều trị nôn, buồn nôn hoặc tác dụng không mong muốn giữa các thuốc [50], [52] Các thuốc kháng 5-HT3 thế hệ nhất có hiệu quả

dự phòng nôn cấp cao hơn nôn muộn Vì thế, hiện này, nhóm thuốc này chủ yếu có trong khuyến cáo dự phòng cho giai đoạn cấp [65] Các thuốc đường uống ra đời sau các thuốc đường tiêm cho thấy sự thuận tiện về cách dùng và hiệu quả tương đương [28], [41], [53] Hiệu quả của chế độ liều dùng một lần/ngày không khác với chế độ liều nhiều lần trong ngày Do đó, dùng một liều duy nhất trước khi truyền hóa chất có hiệu quả chống nôn tương đương với việc chia liều điều trị [36], [46], [49]

✓ Thuốc kháng 5-HT 3 thế hệ thứ hai

Palonosetron: có ái lực với thụ thể 5-HT3 nhiều hơn (gấp 30 – 100 lần) và thời

gian bán thải rất dài (kéo dài tời 42 giờ) so với các thuốc kháng 5-HT3 thế hệ thứ nhất Sinh khả dụng đường uống của palonosetron lên tới 97% và không thấy báo cáo về tác dụng kéo dài khoảng QTc ở thuốc này [42], [66], [69] Khi dùng đơn thuần, palonosetron có tác dụng chống nôn cao hơn so với ondansetron Kết quả này được chứng minh trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên 592 bệnh nhân ung thư

12

vú được điều trị với phác đồ phối hợp anthacyclin và cyclophosphamid Tác dụng chống nôn cấp và nôn muộn cao nhất với nhóm được điều trị với palonosetron [10] Khi dùng kết hợp với corticosteroid, palonosetron cũng cho kết quả dự phòng nôn tốt hơn so với các thuốc thuộc thế hệ nhất Nghiên cứu pha III mù đôi trên 1143 bệnh nhân điều trị bằng phác đồ có cisplatin kết hợp với anthracyclin hoặc với cyclophosphamid được chia làm 2 nhóm đối chứng Kết quả cho thấy, tác dụng chống nôn cấp của palonosetron kết hợp với dexamethason và granisetron kết hợp với dexamethason là tương đương nhau Hơn thế nữa, tác dụng chống nôn muộn của palonosetron là cao hơn hẳn granisetron [24]

1.3.1.2 Nhóm thuốc corticosteroid

Nhóm corticosteroid (glucocorticosteroid) dùng đơn độc cho thấy hiệu quả trong điều trị ở bệnh nhân dùng hóa chất có nguy cơ gây nôn thấp [9] Khi kết hợp với các thuốc chống nôn khác, corticosteroid làm tăng ngưỡng đáp ứng của cơ thể nên tác dụng chống nôn lớn hơn [8], [26] Những nghiên cứu chứng minh hiệu quả của corticosteroid khi kết hợp với các thuốc kháng 5-HT3 ở giai đoạn nôn cấp và nôn muộn, kể cả bệnh nhân dùng phác đồ có nguy cơ gây nôn cao và trung bình [30], [33], [58] Một phân tích meta của Jantunen (1997) được tóm tắt từ 11 nghiên cứu khác đã chứng minh được hiệu quả trong dự phòng nôn cấp của phác đồ điều trị có cisplatin khi sử dụng phác đồ kết hợp của kháng 5-HT3 và corticosteroid (OR=0,6; 95% CI: 0,51 – 0,70) và phác đồ dự phòng có nguy cơ gây nôn trung bình (OR=0,47; 95% CI: 0,39 – 0,58) [34] Cơ chế chính xác cũng như vị trí tác dụng của glucocorticoid chưa được làm rõ như nhóm kháng 5-HT3 hay kháng NK1 Các thuốc trong nhóm corticosteroid đều có hiệu quả như nhau trong điều trị nhưng dexamethason là thuốc được sử dụng phổ biến nhất mặc dù chưa có một báo cáo nào cho thấy tính vượt trội so với các thuốc khác trong nhóm [8]

1.3.1.3 Nhóm thuốc đối kháng trên thụ thể NK 1

Kháng NK1 là nhóm thuốc chống nôn mới nhất được biết đến có hiệu quả trong điều trị và dự phòng nôn và buồn nôn do hóa chất, bao gồm fosaprepitant, netupitant

và rolapitant [8] Trong đó, aprepitant đường uống là tác nhân đầu tiên được FDA phê duyệt vào năm 2013

Hai thử nghiệm lâm sàng pha III với phác đồ hóa chất nguy cơ gây nôn cao được thực hiện để cấp phép chỉ định này của aprepitant [32], [72] Cụ thể, phác đồ phối hợp

13

3 thuốc ondansetron, dexamethason và aprepitant, sử dụng trước khi dùng hóa chất, được so sánh với chế độ dùng ondansetron và dexamethason Trong nhóm theo dõi, aprepitant được tiếp tục dùng cùng với dexamethason, trong nhóm điều trị chuẩn, chỉ

có dexamethason được tiếp tục thêm vào những ngày sau đó Kết quả là, hiệu quả của nhóm sử dụng aprepitant cho thấy khả năng kiểm soát nôn cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng trong hai giai đoạn cấp và muộn

Hiện nay, tại Việt Nam, aprepitant vẫn chưa được cấp phép lưu hành, và không

có trong phác đồ kiểm soát nôn và buồn nôn do hóa chất tại các bệnh viện

1.3.1.4 Các thuốc khác

Các tác nhân khác như metoclopramid, olanzapin có hiệu quả điều trị thấp hơn

và nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân cao hơn Các dữ liệu

về hiệu quả và tính an toàn của các thuốc này cũng ít hơn so với các thuốc hiện có trong phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị [31]

Thuốc đối kháng trên thụ thể dopamin: Trước khi nhóm thuốc kháng 5-HT3

được biết đến, nhóm kháng dopamin là nhóm thuốc chính trong phác đồ chống nôn, thường phối hợp metoclopramid liều cao cùng với corticosteroid [8] Tuy nhiên, ở những bệnh nhân dùng cisplatin, hiệu quả của metoclopramid không khác biệt so với nhóm placebo Trong khi đó, có nhiều thuốc chống nôn khác cho thấy hiệu quả hơn so với khi dùng metoclopramid [8] Vì thế, trong các hướng dẫn điều trị hiện nay không khuyến cáo sử dụng metoclopramid để dự phòng nôn Metoclopramid chỉ có trong phác đồ điều trị khi bệnh nhân không dung nạp hoặc vẫn có nôn dai dẳng khi dùng kháng 5HT3, dexamethason và aprepitant

Olanzapin: Olanzapin là một thuốc chống loạn thần điển hình nhóm

thienobenzodiazepin, có khả năng ngăn các chất dẫn truyền thần kinh bao gồm D2, HT3 gắn vào thụ thể của nó Olanzapin là thuốc có tiềm năng trong điều trị nôn và

5-buồn nôn đã kháng với các thuốc chống nôn thông thường [46] Trong các hướng dẫn

điều trị hiện nay, olanzapin được xem xét sử dụng trong trường hợp nôn bộc phát (breakthrough) hoặc kéo dài dai dẳng (refractory) [8] Mới đây nhất, olanzapin đã được cập nhật trong khuyến cáo của NCCN (2018), ASCO (2017), MASSCO/ESMO

(2016) đối với hóa chất có mức độ gây nôn cao

1.3.2 Phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

14

1.3.2.1 Các hướng dẫn dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

Trong những thập kỉ qua, quản lý nôn và buồn nôn do hóa trị liệu ngày càng được cải thiện đáng kể Nhiều nghiên cứu, dữ liệu lâm sàng mới nhất đã được tóm tắt

và tổng hợp trong các hướng dẫn điều trị của các tổ chức trên thế giới, bao gồm Mạng

lưới ung thư Hoa Kì (the National Comprehensive Cancer Network – NCCN), Hiệp hội lâm sàng về ung thư Hoa Kì (the American Society of Clinical Oncology - ASCO),

Tổ chức đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ trong ung thư/ Hiệp hội ung thư lâm sàng

châu Âu (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/European Society

for Medical Oncology – MASCC/ESMO) [36]

Tại Việt Nam, các thuốc kháng NK1 vẫn chưa được lưu hành Việc cập nhật các hướng dẫn điều trị chuẩn trên thế giới còn hạn chế vì thuốc kháng NK1 là một trong 3 nhóm thuốc cơ bản trong khuyến cáo, đặc biệt trên phác đồ hóa chất có nguy cơ gây nôn cao Trong thực hành lâm sàng, Hướng dẫn Quy trình kỹ thuật khám bệnh, chữa bệnh chuyên ngành Ung bướu (2013) của Bộ Y tế cũng là một tài liệu để lựa chọn phác đồ dự phòng biến cố nôn, buồn nôn trên bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu tại Việt Nam [2]

1.3.2.2 Khuyến cáo của các phác đồ dự phòng nôn, buồn nôn do hóa trị liệu trong các hướng dẫn điều trị chuẩn

✓ Phác đồ hóa chất nguy cơ gây nôn cao

Khuyến cáo cho phác đồ nguy cơ gây nôn cao có sự tương đồng giữa 3 hướng dẫn của NCCN, ASCO và MASSCO/ESMO Tuy nhiên, trong trường hợp không có nhóm kháng NK1, palonosetron là thuốc được ưu tiên sử dụng trong nhóm kháng 5-HT3 theo hướng dẫn của NCCN MASSCO/ESMO chỉ đưa ra khuyến cáo này với phác

đồ phối hợp anthacyclin và cyclophosphamid [14], [49]

Theo hướng dẫn của Bộ Y tế, các thuốc kháng 5-HT3 kết hợp với dexamethason được dùng từ ngày 1 đến ngày thứ 4 (dự phòng cả nôn cấp và muộn) Liều của các thuốc kháng 5-HT3 tương tự như với 3 hướng dẫn trên Tuy nhiên, liều của dexamethason dùng ngày đầu tiên lên tới 20 mg, điều này giống với khuyến cáo của ASCO trong điều kiện không có thuốc kháng NK1 [2], [14]

✓ Phác đồ nguy cơ gây nôn trung bình

Trong giai đoạn nôn cấp, hướng dẫn của NCCN, ASCO, và MASSCO/ESMO đều khuyến cáo sử dụng một thuốc kháng 5-HT3 kết hợp dexamethason Ưu tiên sử

15

dụng palonosetron trong nhóm kháng 5-HT3 (khuyến cáo của ASCO và NCCN) Liều của dexamethason có sự khác nhau giữa các hướng dẫn, NCCN vẫn giữ mức liều 12

mg như phác đồ nguy cơ gây nôn cao Tuy nhiên, ASCO và MASSCO/ESMO chỉ dừng ở mức liều 8 mg Theo hướng dẫn của Bộ Y tế, phác đồ được sử dụng trong giai đoạn này chỉ cần đơn trị liệu (1 thuốc kháng 5-HT3 hoặc dexamethason) Liều dexamethason thường dùng dao động lớn, từ 4 – 20 mg

Trong giai đoạn nôn muộn, hướng dẫn của ASCO và MASSCO/ESMO khuyến cáo dùng liều dexamethason 8 mg Theo NCCN, bệnh nhân có thể dùng dexamethason liều 8 mg hoặc một thuốc kháng 5-HT3 (nếu không dùng palonosetron trong giai đoạn

dự phòng nôn cấp) trong vòng 2 ngày Mặt khác, theo hướng dẫn của Bộ Y tế, bệnh nhân được chỉ định dùng đồng thời kháng 5-HT3 và dexamethason, thời gian kéo dài không quá 2 ngày

1.4 Hiệu quả dự phòng nôn, buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư

1.4.1 Các bộ công cụ đánh giá hiệu quả dự phòng nôn trên bệnh nhân ung thư

1.4.1.1 Một số bộ công cụ để đánh giá mức độ nôn và buồn nôn trên bệnh nhân

Để đánh giá về biến cố nôn và buồn nôn cũng như mức độ nặng của biến cố trên bệnh nhân, một số bộ công cụ đã được áp dụng trong thực hành lâm sàng cũng như trong các nghiên cứu về hiệu quả của việc dự phòng nôn và buồn nôn Các bộ công cụ

đã được biết đến như: Bộ công cụ đánh giá nôn và buồn nôn của Morrow (Morrow Assessment of Nausea and Emesis – MANE) [45], bộ công cụ thu thập biến cố nôn, buồn nôn của Rhode (Rhodes Index for nausea, vomiting and retching – INVR [68]

Bộ công cụ đánh giá chất lượng cuộc sống liên quan đến nôn (Functional Living Index – Emesis FLIE) [43]

Các bằng chứng về khả năng ứng dụng, mức độ tin cậy và hiệu lực của các thang đánh giá này còn hạn chế, đồng thời có quá nhiều câu hỏi và tốn thời gian để hoàn

16

thành, là những rào cản trong thực hành lâm sàng hàng ngày Hơn thế nữa, nôn và buồn nôn do hóa chất đã được nghiên cứu có tính đặc thù hơn các loại nôn thông thường là có hai giai đoạn: cấp và muộn Tuy nhiên, các bộ công cụ được biết đến trước đấy chỉ không có sự phân chia rõ rệt [12]

1.4.1.2 Bộ câu hỏi MAT

Tổ chức đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ trong ung thư/ Hiệp hội ung thư lâm sàng châu Âu (MASCC) đã phát triển bộ công cụ MAT gồm có 8 câu hỏi để đánh giá tình trạng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân trong một chu kì dùng hóa chất Từ đó có thể thấy được ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn lên chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Bộ công cụ này bao gồm các câu hỏi đánh giá sự hiện diện (có/không)

và mức độ nghiêm trọng (0-10) của buồn nôn/nôn trong 2 khoảng thời gian là 24 giờ

kể từ khi bắt đầu dùng hóa chất (nôn cấp tính) và sau 24 giờ sau truyền hóa chất (nôn muộn) Buồn nôn nặng cũng được tính toán dựa theo thang điểm trực quan từ câu 6-10 trong các mục tương ứng [12], [25]

Ưu điểm của bộ công cụ này là đánh giá trong một chu kì hóa trị, tránh lặp lại các đánh giá hàng ngày và thuận tiện cho cả bệnh nhân và bác sĩ Bộ công cụ MAT còn tách biệt nôn, buồn nôn giai đoạn cấp và muộn [12]

Một nghiên cứu đã thực hiện nhằm đánh giá hiệu lực và tính khả dụng của MAT

ở hai bệnh viện ở nước Anh và Mỹ 87 bệnh nhân ung thư và 22 nhân viên y tế đã hoàn thành bộ câu hỏi INRV hàng ngày cho 5 ngày đầu tiên sau hóa trị và hoàn thành

bộ câu hỏi MAT ở tuần thứ nhất, thứ 2, thứ 3 sau hóa trị Kết quả cho thấy độ tin cậy cao của bộ công cụ này khi sử dụng phương pháp nhất quán nội tại qua hệ số Cronbach’s Alpha (0,77 với nhóm bệnh nhân và 0,82 với nhóm nhân viên y tế) và cả hai nhóm đều cho thấy việc sử dụng MAT đơn giản Hiệu lực tương đương của MAT

so với INVR gợi ý rằng, MAT là thang điểm có độ nhạy cao để phát hiện mức độ của biến cố nôn và buồn nôn do hóa trị liệu (hệ số tương quan r=0,86, p <0,001 [12]

Ngày nay, bộ công cụ này có thể hỗ trợ đáng kể cho các y bác sĩ trong (1) giám sát hiệu quả đầu ra của mỗi bệnh nhân trong một khoảng thời gian điều trị hóa chất, (2) đảm bảo đã có phác đồ điều trị dự phòng nôn và buồn nôn hợp lý với những bệnh nhân

đã gặp biến cố, (3) có cách nhìn tổng quan hơn khi nghiên cứu đánh giá biến cố nôn và buồn nôn trên một số lượng bệnh nhân, (4) sử dụng cho các chương trình nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [17] Bộ câu hỏi MAT hiện được áp dụng rộng

17

rãi trong các nghiên cứu để phát hiện và đánh giá hiệu quả dự phòng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu [27]

1.4.2 Một số nghiên cứu về hiệu quả dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu

Ước tính có hơn 90% bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất nguy cơ gây nôn cao

và 30 – 80% bệnh nhân sử dụng hóa chất phác đồ nguy cơ gây nôn trung bình sẽ có dấu hiệu của nôn, buồn nôn nếu không được sử dụng thuốc chống nôn [46] Dự phòng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân ngay khi bắt đầu dùng hóa chất rất quan trọng bởi vì nôn cấp tính có liên quan đến nôn giai đoạn muộn Bên cạnh đó, những bệnh nhân trải qua nôn/buồn nôn chu kì trước thì có nguy cơ phát triển nôn không kiểm soát được hoặc tình trạng nôn bộc phát ở chu kì tiếp theo [31]

Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện đã chứng minh hiệu quả của việc dự phòng nôn, buồn nôn trên bệnh nhân hóa trị như nghiên cứu PEER (2012) [7], INSPIRE (2014) [27], NAVY (2018) [23]

Tại Việt Nam cho đến thời điểm hiện tại, vẫn chưa có nghiên cứu cụ thể nào phân tích về hiệu quả dự phòng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân ung thư Nghiên cứu của Ngô Thị Duyên (2019) chỉ ghi nhận về tỷ lệ xảy ra biến cố nôn, buồn nôn cũng như phác đồ dự phòng trên bệnh nhân [4]

Những đặc điểm về một số nghiên cứu trong nước và ngoài nước: phương pháp thiết kế nghiên cứu và một số kết quả nổi bật đã được trình bày ở Bảng 1.1

18

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước về đánh giá về hiệu quả sử dụng phác đồ dự phòng nôn, buôn nôn

Đặc điểm

nghiên cứu

Duyên (2019) [4]

Mục tiêu NC Đánh giá ảnh hưởng của việc tuân thủ dự phòng nôn, buồn nôn tới khả năng không xuất

hiện CINV

Tần suất gặp ADE và phương thức xử trí

Đối tượng NC Bệnh nhân truyền hóa chất lần đầu tiên, phác đồ hóa

chất 1 ngày, sử dụng phác đồ nguy cơ cao và trung bình

Bệnh nhân ung thư vú, truyền hóa chất lần đầu tiên, sử dụng phác đồ

AC

Bệnh nhân ung thư đại trực tràng sử dụng phác đồ XELOX, FOLFOX4 (nguy

cơ gây nôn trung bình) Tiêu chuẩn loại

Bộ câu hỏi MAT Hoàn thành nhật kí ghi chép thông

tin về CINV trong vòng 6 ngày

Thang điểm đánh giá mức

độ nặng của biến cố (CTCEA)

Biến đầu ra

(định nghĩa

Đáp ứng hoàn toàn:

không nôn và không dùng

Không CINV: Không nôn

và/hoặc buồn nôn không

Buồn nôn (điểm VAS >5) giai đoạn

cấp, muộn và hai pha

19

CINV) thêm thuốc chống nôn

Ngoài ra: Không nôn, không buồn nôn (thang VAS<5 điểm)

đáng kể (điểm buồn nôn theo bộ MAT <3)

Ngoài ra: không nôn, buồn nôn không đáng kể

Ngoài ra: không nôn, đáp ứng hoàn toàn

muộn 74,1%; cả 2 giai đoạn 57,3%

Dự phòng đủ: Giai đoạn cấp 45,5%;

muộn 48,8%; cả 2 giai đoạn 43,5%

Không xác định tỷ lệ tuân thủ (100,0% phác đồ dự phòng trên BN là kháng 5-

methylprednisolon) Biến cố Hoàn toàn đáp ứng: giai

đoạn cấp 55%; muộn 46%; cả 2 giai đoạn 29%

Cả 2 giai đoạn nôn cấp

và muộn:

Không CINV: 49,3%

Điểm buồn nôn không có ý nghĩa:

giai đoạn cấp 73,6%; muộn 58,4%;

cả 2 giai đoạn 55,8%

Nôn: 6,9%, buồn nôn: 65,3% Mức độ nặng của biến cố chủ yếu là độ 1 Hiệu quả điều

OR=1,43; 95% CI: 1,04 – 1,97

Tuân thủ hướng dẫn (có vs

không): Cả 2 giai đoạn nôn cấp và muộn: OR=1,31;

95% CI: 1,07 – 1,69

Dự phòng đủ (có vs không): Giai đoạn cấp: OR=0,52; 95% CI: 0,26 – 1,03 Giai đoạn muộn: OR=0,54;

95% CI: 0,59 – 1,00 Cả 2 giai đoạn:

OR=0,54; 95% CI: 0,29–0,98

Không tìm hiểu về hiệu quả điều trị

20

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1: hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2: bệnh nhân nghiên cứu

Bệnh nhân nghiên cứu được định nghĩa là những bệnh nhân thỏa mãn đồng thời

các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân >18 tuổi

- Bệnh nhân truyền hóa chất lần đầu tiên tại các khoa nội của bệnh viện Ung bướu

Hà Nội, từ ngày 07/01/2019 đến ngày 24/3/2019

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân hoặc bệnh án không tiếp cận được

- Bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện nôn không do hóa chất: tắc ruột, rối loạn điện giải, di căn não [49]

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu mục tiêu 1: Mô tả hồi cứu, sử dụng thông tin thu thập từ bệnh án nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu mục tiêu 2: Mô tả cắt ngang lặp lại, sử dụng thông tin thu thập từ hai thời điểm phỏng vấn bệnh nhân nghiên cứu

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

Bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trên được đưa vào mẫu nghiên cứu theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện

2.2.3 Quy trình nghiên cứu

Bệnh án của những bệnh nhân có y lệnh truyền hóa chất lần đầu tiên được lọc từ phần mềm quản lý bệnh án của bệnh viện và đưa vào danh sách bệnh nhân lấy thông tin Với danh sách bệnh nhân lọc từ phần mềm, nghiên cứu viên phỏng vấn bệnh nhân và/hoặc trao đổi trực tiếp với bác sĩ để đảm bảo thu mẫu bệnh nhân truyền hóa chất lần đầu (không phải đợt truyền do bệnh tái phát hoặc đã từng truyền hóa chất ở cơ sở khác) Tại khoa phòng, nghiên cứu viên mời bệnh nhân tham gia phỏng vấn trực tiếp hoặc qua điện thoại với những bệnh nhân không lưu lại viện trong thời gian nghiên cứu Thông tin bệnh nhân trong hồ sơ bệnh án (đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm bệnh lý

và sử dụng thuốc) lưu tại khoa lâm sàng được thu thập theo mẫu Phiếu thu thập thông

21

tin sử dụng thuốc trên bệnh nhân ung thư (Phụ lục 1) Thông tin bệnh nhân thu thập

qua phỏng vấn bao gồm các thông tin về tiền sử và các biến cố nôn/buồn nôn trong 2

giai đoạn nôn cấp và muộn, được thu thập theo mẫu Phiếu thu thập thông tin biến cố

nôn/buồn nôn trên bệnh nhân ung thư (Phụ lục 2)

Quy ước về thời điểm phỏng vấn: Trong giai đoạn nôn cấp, thời điểm phỏng vấn bệnh nhân là sau 24 giờ kể từ khi bệnh nhân kết thúc truyền hóa chất Thời điểm kết thúc truyền hóa chất được xác định từ Phiếu công khai thực hiện thuốc của điều dưỡng Trong giai đoạn nôn muộn, bệnh nhân được phỏng vấn sau 120 giờ kể từ thời điểm kết thúc truyền hóa chất

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1: Phân tích về phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư

• Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới, BMI, khoa phòng, có hay không có bệnh mắc kèm và BSA

• Đặc điểm về tiền sử và một số yếu tố nguy cơ có thể gây nôn/buồn nôn không

do hóa trị liệu: số lượng và tỷ lệ bệnh nhân có lo lắng trước khi dùng hóa chất, tiền sử

sử dụng rượu bia, nôn buồn nôn khi mang thai với bệnh nhân nữ, say tàu xe

• Đặc điểm về bệnh và phác đồ hóa chất sử dụng trên bệnh nhân: Số lượng và tỷ

lệ bệnh nhân theo chẩn đoán ung thư, giai đoạn lâm sàng, di căn, phác đồ hóa chất được sử dụng, nguy cơ gây nôn của các phác đồ

• Đặc điểm về phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn được sử dụng trên bệnh nhân trong giai đoạn cấp và muộn: số lượng và tỷ lệ phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn về lựa chọn, liều dùng và cách dùng; tính phù hợp về lựa chọn và của phác đồ với hướng dẫn dự phòng CINV của Bộ Y tế hoặc NCCN; nguyên nhân không phù hợp trong việc lựa chọn phác đồ

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2: Phân tích hiệu quả dự phòng và các yếu tố ảnh hưởng đến nôn và buồn nôn trên bệnh nhân

• Đặc điểm về biến cố nôn, buồn nôn trên bệnh nhân: Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố (nôn, buồn nôn và CINV) theo giai đoạn (cấp, muộn) và mức độ biến cố

• Các yếu tố có ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện biến cố nôn theo 2 giai đoạn cấp và muộn: mức độ ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về phác đồ điều trị ung thư (mức độ gây nôn của phác đồ hóa chất, hóa xạ trị đồng thời), yếu tố thuộc về dự phòng theo hướng dẫn của NCCN và Bộ Y tế và các yếu tố thuộc về bệnh nhân

22

2.4 Một số quy định tính toán và đánh giá trong nghiên cứu

2.4.1 Một số công thức tính toán

✓ Chỉ số khối của cơ thế (BMI): BMI là chỉ số khối của cơ thể và được tính bằng công thức [74]:

BMI (kg/m 2 ) = (Cân nặng)/Chiều cao) 2

✓ Diện tích bề mặt cơ thể (BSA): BSA là chỉ số để tính toán diện tích bề mặt da của cơ thể Theo công thức Mosteller [75]:

√𝑐ℎ𝑖ề𝑢 𝑐𝑎𝑜 (𝑐𝑚) 𝑥 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔 (𝑘𝑔)

3600

2.4.2 Một số quy ước đánh giá trong nghiên cứu

✓ Quy ước giai đoạn nôn cấp và giai đoạn nôn muộn

Giai đoạn nôn cấp được xác định là khoảng thời gian xuất hiện biến cố, từ thời điểm kết thúc truyền hóa chất, kéo dài đến hết 24 giờ sau đó

Giai đoạn nôn muộn được xác định là khoảng thời gian xuất hiện biến cố từ thời điểm kết thúc giai đoạn nôn cấp (24 giờ sau khi kết thúc truyền hóa chất), kéo dài đến hết 120 giờ sau đó

✓ Mức độ gây nôn của các phác đồ hóa chất

Mức độ gây nôn của các phác đồ hóa chất được phân loại theo quy định về mức

độ gây nôn do hóa chất theo hướng dẫn của NCCN [49], được trình bày cụ thể ở Phụ lục 4 Nguy cơ gây nôn của phác đồ hóa chất được phân loại thành các mức độ: cao (>90%), trung bình (30 – 90%), thấp (10 – 30%), rất thấp (<10%)

Với các phác đồ phối hợp nhiều hóa chất, nguy cơ gây nôn của phác đồ được đánh giá theo nguy cơ gây nôn của hóa chất có tiềm năng gây nôn cao nhất Riêng với phác đồ AC (anthacyclin kết hợp cyclophosphamid), phác đồ phối hợp 2 thuốc có nguy cơ gây nôn trung bình được phân loại là phác đồ có nguy cơ gây nôn cao [79] Với phác đồ hóa chất đường uống kết hợp với hóa chất đường tiêm: nguy cơ gây nôn của phác đồ được quy ước theo nguy cơ gây nôn của hóa chất dùng đường tiêm nếu nguy cơ gây nôn của hóa chất đường uống không vượt quá nguy cơ gây nôn của hóa chất đường tiêm (hóa chất đường uống trong danh mục của bệnh viện chỉ có nhóm tiền 5FU là capecitabin và tergaful–uracil, có nguy cơ gây nôn thấp [49])

Với các phác đồ hóa chất nhiều ngày, mức độ nguy cơ gây nôn được xác định theo từng ngày Do đó, việc dự phòng nôn/buồn nôn cấp sẽ tính theo nguy cơ gây nôn

BSA (m 2 ) =

23

của ngày truyền hóa chất đó Theo đó, trong pha muộn, phác đồ dự phòng nôn sẽ căn

cứ vào nguy cơ gây nôn của ngày cuối cùng có truyền hóa chất

Với phác đồ hóa – xạ trị đồng thời, nguy cơ gây nôn của bệnh nhân cũng được tính toán theo nguy cơ gây nôn của phác đồ có mức nguy cơ cao hơn

✓ Định nghĩa và phân loại biến cố

Biến cố nôn, buồn nôn do hóa trị liệu được thu thập theo bộ câu hỏi MAT

Bệnh nhân không có biến cố nôn/buồn nôn cấp (không CINV cấp) được định nghĩa là bệnh nhân không xuất hiện nôn và/hoặc buồn nôn không đáng kể (điểm buồn nôn <3 điểm) xảy ra trong giai đoạn nôn cấp và đánh giá dựa trên bộ câu hỏi MAT Bệnh nhân không có biến cố nôn/buồn nôn muộn (không CINV muộn) được định nghĩa là những bệnh nhân không xuất hiện nôn và/hoặc buồn nôn không đáng kể (điểm buồn nôn <3 điểm) xảy ra trong giai đoạn nôn muộn và đánh giá dựa trên bộ câu hỏi MAT

Ngoài ra: Bệnh nhân buồn nôn không đáng kể được định nghĩa là bệnh nhân có điểm buồn nôn < 3 điểm và dựa trên bộ câu hỏi MAT

2.4.3 Tính phù hợp của phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn trên bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu

✓ Tính phù hợp về lựa chọn thuốc trong các phác đồ chống nôn

Phác đồ dự phòng nôn và buồn nôn được đánh giá theo hướng dẫn điều trị của NCCN hoặc Danh mục Hướng dẫn Quy trình kỹ thuật khám bệnh, chữa bệnh chuyên ngành Ung bướu của Bộ Y tế (2013) [2], [44] Các khuyến cáo này được mô tả trong Phụ lục 4 và Phụ lục 5

Lựa chọn thuốc chống nôn trong phác đồ dự phòng trên bệnh nhân được đánh giá là phù hợp nếu bệnh nhân được sử dụng đầy đủ các thuốc chống nôn và thời gian

sử dụng (thời điểm bắt đầu và số ngày dùng thuốc) đúng theo khuyến cáo của NCCN hoặc Bộ Y tế

Các trường hợp không phù hợp về lựa chọn thuốc được định nghĩa là:

• Dự phòng thừa: Bệnh nhân được dự phòng bằng các thuốc chống nôn cho các phác đồ hóa chất không có khuyến cáo được dự phòng theo hướng dẫn

• Thừa thuốc: Phác đồ dự phòng thừa từ 1 nhóm thuốc trở lên so với khuyến cáo

• Thiếu thuốc: Phác đồ dự phòng thiếu từ 1 nhóm thuốc trở lên so với khuyến cáo

• Thiếu ngày dùng: Thời gian dự phòng của phác đồ dự phòng muộn ít hơn so với khuyến cáo

24

• Thừa ngày dùng: Thời gian dự phòng của phác đồ dự phòng muộn nhiều hơn so với khuyến cáo

và Bộ Y tế được mô tả trong Phụ lục 4 và Phụ lục 5

Các trường hợp không phù hợp về liều dùng của thuốc chống nôn trong phác đồ

dự phòng nôn được định nghĩa là:

• Thừa liều: Bệnh nhân được dự phòng vượt quá so với mức liều quy định trong khuyến cáo

• Thiếu liều: Bệnh nhân được dự phòng thấp hơn so với mức liều quy định trong khuyến cáo

Cách dùng các thuốc chống nôn được đánh giá là phù hợp nếu các thuốc dùng đường tiêm được dự phòng trước 30 phút, các thuốc đường uống được sử dụng trước

60 phút so với thời điểm dùng hóa chất [49]

✓ Dự phòng đầy đủ

Phác đồ dự phòng nôn, buồn nôn được định nghĩa là dự phòng đầy đủ theo khuyến cáo của NCCN hoặc Bộ Y tế nếu phác đồ chống nôn được sử dụng thỏa mãn tối thiểu về lựa chọn, thời gian và liều dùng của thuốc như trong hướng dẫn

2.5 Xử lý số liệu nghiên cứu

Dữ liệu thu thập trong nghiên cứu sẽ nhập trực tiếp vào file access, sau đó được làm sạch, phân tích thống kê, xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel và SPSS 20.0

Thống kê mô tả: Các số liệu được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn

(nếu số liệu tuân theo phân bố chuẩn), đại diện bằng trung vị (IQR) (nếu số liệu không tuân theo phân bố chuẩn), tỉ lệ phần trăm

Thống kê so sánh: Tỷ lệ không xuất hiện biến cố CINV giữa các nhóm bệnh

nhân khác nhau theo từng yếu tố ảnh hưởng So sánh các tỷ lệ dùng kiểm định Chi

25

bình phương (2) Sự chênh lệch về nguy cơ không xuất hiện biến cố ở các nhóm có ý nghĩa thống kê khi p<0,05

Phân tích hồi quy logistic đa biến: Xác định các yếu tố ảnh hưởng tới khả năng

không xuất hiện biến cố nôn và buồn nôn trên bệnh nhân

• Biến đầu ra của mô hình : không có biến cố nôn/buồn nôn (không CINV cấp, không CINV muộn) Ngoài ra, nhóm nghiên cứu sẽ xử lý cả mô hình có biến đầu ra là không nôn và buồn nôn không đáng kể

• Các yếu tố được đưa vào mô hình phân tích bao gồm: tuổi, giới tính, BMI, lo lắng trước khi dùng hóa chất (chỉ xét trong giai đoạn nôn cấp), tiền sử dùng rượu bia,

có bệnh lý ung thư đường tiêu hóa, xạ trị đồng thời, mức độ nguy cơ của phác đồ hóa chất, xuất hiện biến cố nôn/buồn nôn cấp (chỉ xét với giai đoạn nôn muộn), yếu tố dự phòng đầy đủ (chọn một trong 2 biến là dự phòng đầy đủ theo NCCN và dự phòng đầy

đủ theo Bộ Y tế để chạy 2 mô hình khác nhau)

• Các bước tiến hành:

Bước 1: Lựa chọn các biến đưa vào mô hình

Các biến được lựa chọn đưa vào mô hình đa biến là tất cả các biến độc lập có giá trị p của trong kiểm định so sánh nhỏ hơn 0,2

Bước 2: Kiểm tra tính đa cộng tuyến

Tập hợp các biến đã lựa chọn sẽ được kiểm tra tính đa cộng tuyến qua giá trị VIF (variance inflation factor) Những biến có giá trị VIF>2 sẽ được loại ra khỏi mô hình

Bước 3: Đưa các biến độc lập vào phân tích hồi quy logistic

Mô hình hồi quy logistic được xác định bằng phương pháp Backward stepwise (conditional) để chọn ra các biến ảnh hưởng có ý nghĩa Mức ý nghĩa được xác định với p <0,05 Kết quả thu được được thể hiện bằng tỉ suất chênh (OR) với khoảng tin cậy 95% (95% CI) Yếu tố độc lập được kết luận có ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện biến cố nôn/buồn nôn nếu khoảng tin cậy 95% CI của OR không chứa điểm 1

Đối với biến dự phòng đầy đủ theo khuyến cáo của NCCN, dự phòng đầy đủ theo khuyến cáo của Bộ Y tế, giá trị OR được hiệu chỉnh cho một số yếu tố ảnh hưởng (ORhiệu chỉnh) Yếu tố ảnh hưởng là biến độc lập có ý nghĩa từ mô hình hồi quy logistic

26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Kết quả thu thập mẫu nghiên cứu

Kết quả sàng lọc bệnh nhân trong nghiên cứu được mô tả như Hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt quá trình thu thập mẫu nghiên cứu

Từ ngày 05/01/2019 đến hết ngày 24/03/2019, nhóm nghiên cứu thu được 227 bệnh án của bệnh nhân được truyền hóa chất lần đầu tiên trên phần mềm quản lý bệnh viện Có tổng cộng 18 bệnh nhân được loại khỏi nghiên cứu; trong đó, có 1 bệnh nhân dưới 18 tuổi, 11 bệnh nhân tái phát lại hoặc đã điều trị hóa chất từ cơ sở khác (xác nhận lại từ chính bệnh nhân hoặc bác sĩ điều trị), 7 bệnh nhân không đồng ý tiếp nhận phỏng vấn hoặc nghiên cứu viên không tiếp cận được và không phát hiện được bệnh nhân nào có nguy cơ nôn/buồn nôn từ các nguyên nhân khác Như vậy, có 209 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, được thu thập thông tin vào mẫu nghiên cứu Trong số đó, 15 bệnh nhân không liên lạc được ở giai đoạn theo dõi pha muộn, bệnh nhân chỉ tiếp nhận phỏng vấn trên viện, bệnh nhân có một số bệnh lý

về thần kinh hoặc thể trạng quá yếu khiến liên hệ khó khăn nên không thu được thông tin về biến cố nôn/buồn nôn muộn

227 bệnh nhân có thể truyền hóa chất lần đầu tiên từ phần mềm quản lý bệnh viên

• 01 bệnh nhân < 18 tuổi

• 10 bệnh nhân trả lời đã truyền hóa chất từ cơ

sở khác hoặc bệnh tái phát

216 bệnh nhân truyền được khẳng định truyền hóa chất lần đầu tiên

7 bệnh nhân không tiếp nhận phỏng vấn hoặc không tiếp cận được

209 bệnh nhân khai thác được thông tin về biến cố nôn/buồn nôn trong giai đoạn cấp

15 bệnh nhân không liên lạc lại được qua điện thoại hoặc chỉ tiếp nhận phỏng vấn tại khoa

194 bệnh nhân khai thác được thông tin về biến cố nôn/buồn nôn giai đoạn muộn

27

3.1.2 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

3.1.2.1 Đặc điểm nhân khẩu học

Đặc điểm nhân khẩu học và khoa phòng điều trị của bệnh nhân trong nghiên cứu được mô tả trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm về nhân khẩu học trên bệnh nhân

Tuổi trung bình: 55,7 ± 10,8 Giá trị lớn nhất: 85 Giá trị nhỏ nhất: 23

Nội trú ban ngày theo yêu cầu 16 7,7

BMI trung bình: 21,1 ± 2,8

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 55,7 tuổi, dao động từ

23 đến 85 tuổi; số bệnh nhân lớn hơn 50 tuổi chiếm phần lớn (73,2%) Số lượng bệnh nhân nam nhiều hơn số lượng bệnh nhân nữ, bệnh nhân nam chiếm 58,9% Mẫu nghiên cứu được thu thập tại 6 khoa nội, trong đó số lượng bệnh nhân của Khoa Nội 2 chiếm tỷ lệ cao nhất (39,2%), tiếp sau đó là Khoa Nội 1 (28,7%), Nội 2 yêu cầu (11,5%) Các khoa còn lại có số lượng bệnh nhân đều nhỏ hơn 10% Phần lớn bệnh nhân không có bệnh mắc kèm (64,1%) Bệnh nhân có BMI trung bình là 21,1 kg/m2(20,6% bệnh nhân có tình trạng thừa cân, béo phì với BMI≥23 kg/m2) và BSA trung bình là 1,5 m2

28

3.1.2.2 Đặc điểm về tiền sử và một số yếu tố nguy cơ có thể gây nôn hoặc buồn nôn

Đặc điểm tiền sử và các yếu tố nguy cơ đối với biến cố nôn/buồn nôn trên bệnh nhân ung thư được mô tả trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử và các yếu tố nguy cơ có thể ảnh hưởng đến việc xuất hiện

biến cố nôn/buồn nôn trên bệnh nhân ung thư

Đặc điểm (N=209) Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Tiền sử buồn nôn, nôn khi mang thai(*) 27 31,4

Lo lắng trước khi dùng hóa chất ở lượt theo dõi 7 3,3

Chú thích : ( * ) Yếu tố chỉ xem xét trên nhóm bệnh nhân nữ (N=86)

Trong các yếu tố liên quan đến bệnh nhân có thể gây nôn và buồn nôn được khảo sát, bệnh nhân có tiền sử sử dụng rượu bia chiếm tỷ lệ gần 1/3 số bệnh nhân, số bệnh nhân có tiền sử có nôn và buồn nôn khi mang thai trên các bệnh nhân nữ là 27/86 bệnh nhân (31,4%), bệnh nhân có tiền sử say tàu xe là 48/209 bệnh nhân (23,0%) Chỉ một số ít bệnh nhân có lo lắng trước khi sử dụng hóa chất là 7/209 bệnh nhân (3,3%)

3.1.3 Đặc điểm bệnh lý ung thư trên bệnh nhân

3.1.3.1 Đặc điểm chẩn đoán và giai đoạn ung thư

Mẫu nghiên cứu có rất nhiều chẩn đoán bệnh lý ung thư Tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi là cao nhất (47/209 bệnh nhân, chiếm 22,5%), tiếp theo là ung thư vú (17,2%), ung thư thực quản (12,9%), ung thư dạ dày (6,7%) và cổ tử cung (6,7%) Phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được chẩn đoán ung thư giai đoạn 3

và giai đoạn 4 với tỷ lệ lần lượt là 31,1% và 36,3% Số lượng bệnh nhân di căn chiếm

tỷ lệ 27,2%

Đặc điểm chẩn đoán và giai đoạn ung thư trên bệnh nhân được trình bày trong Bảng 3.3

29

Bảng 3.3 Đặc điểm chẩn đoán và giai đoạn ung thư trên bệnh nhân

Bệnh lý ung thư

Đặc điểm về xạ trị trên bệnh nhân hóa xạ trị đồng thời được trình bày ở Bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm xạ trị trên bệnh nhân hóa xạ đồng thời

nôn do xạ trị

Nguy cơ gây nôn của phác đồ hóa chất

Số lượng (n, %)

30

Số bệnh nhân được xạ trị chiếm khoảng 1/3 trên tổng số 209 bệnh nhân Các vị trí xạ trị gồm có vùng đầu, cổ (58,0%); vùng xương chậu (23,2%) và vùng ngực (11,6%) - những vị trí được phân loại mức độ thấp theo nguy cơ gây nôn Không có bệnh nhân nào có nguy cơ gây nôn do xạ trị cao hơn nguy cơ gây nôn của phác đồ hóa chất

3.1.4 Đặc điểm các phác đồ hóa trị liệu điều trị ung thư

3.1.4.1 Các phác đồ hóa chất

Các phác đồ hóa chất và nguy cơ gây nôn của các phác đồ theo hóa chất của nguy cơ gây nôn cao nhất được trình bày trong Bảng 3.5

Bảng 3.5 Các phác đồ hóa chất và nguy cơ gây nôn của các phác đồ

31

nhất (31,2 %); sau đó là phác đồ có carboplatin (AUC≥4) (chiếm 25,4 % bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu) Trong các phác đồ nguy cơ gây nôn trung bình, phác đồ chứa oxaliplatin có tỷ lệ cao nhất (15,9 %) Một số phác đồ khác chiếm tỷ lệ nhỏ bao gồm phác đồ có carboplatin (AUC<4) (4,3%), cyclophosphamid≤1500 mg/m2 (3,4%) và anthacyclin (1,9 %)

3.1.4.2 Nguy cơ gây nôn theo ngày của các phác đồ hóa chất trong từng giai đoạn

Đặc điểm nguy cơ gây nôn theo ngày của các phác đồ hóa chất trong các giai đoạn được trình bày trong Bảng 3.6

Bảng 3.6 Đặc điểm nguy cơ gây nôn của các phác đồ hóa chất theo ngày dự phòng

trong các giai đoạn

Giai đoạn dự phòng nôn cấp

(phác đồ truyền 1 ngày: 174 (83,2%), 2 ngày: 16 (7,7%), 3 ngày: 19 (9,1%) 209

Giai đoạn nôn cấp, trong ngày thứ nhất, phác đồ hóa chất nguy cơ gây nôn cao chiếm tỷ lệ cao nhất (66,0%), tiếp đến là phác đồ hóa chất nguy cơ gây nôn trung bình (25,4%), nguy cơ gây nôn thấp (8,6%) Ngày thứ 2, toàn bộ các phác đồ có truyền đều

có nguy cơ gây nôn thấp Ngày thứ 3 có 57,9% phác đồ nguy cơ gây nôn cao và 41,1% phác đồ nguy cơ gây nôn thấp Giai đoạn nôn muộn, phác đồ hóa chất nguy cơ gây nôn cao, trung bình, thấp lần lượt là 67,5%, 18,2%, 14,3%