Phân tích tình hình sử dụng phác đồ hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú điều trị tại Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 Các yếu tố gây nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn ung thư vú theo TNM Bảng 1.3 Nguy cơ sốt do hạ bạch cầu theo phác đồ hóa trị liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HUÊ

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÖ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN

UNG BƯỚU TỈNH THANH HÓA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HUÊ

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÖ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN

UNG BƯỚU TỈNH THANH HÓA

Lời cảm ơn

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được sự hướng

dẫn tận tình, sự giúp đỡ, động viên của các Thầy Cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn

bè

Với tất cả sự kính trọng, tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thị

Liên Hương – trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội, người

đã trực tiếp hướng dẫn, định hướng khoa học tận tình, sâu sắc đối với tôi trong

chặng đường nghiên cứu khi thực hiện luận văn Thạc sỹ

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Dương Khánh Linh và các Thầy Cô bộ

môn Dược lâm sàng, Dược lực đã nhiệt tình giúp đỡ, động viên và cho tôi những ý

kiến đóng góp quý báu trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa

cũng như tập thể bác sỹ, điều dưỡng của phòng Kế hoạch tổng hợp và khoa Hóa trị

và Nội Ung bướu tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến những đồng nghiệp của mình tại Trường Cao

đẳng Y tế Thanh Hóa vì đã tận tình hỗ trợ công việc trong thời gian tôi học tập và

nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các anh chị em, các bạn trong lớp

chuyên ngành Dược lý, dược lâm sàng – cao học 22 vì đã động viên, chia sẻ với tôi

trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

Cuối cùng, tôi muốn dành lời cảm ơn tới gia đình và những người bạn đã

luôn yêu thương, chăm sóc và là nguồn động viên lớn lao với tôi trong học tập,

công tác cũng như trong cuộc sống

Hà Nội, ngày 01 tháng 04 năm 2019

Học viên

Nguyễn Thị Huê

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TÁT

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ VÖ 3

1.1.1 Dịch tễ 3

1.1.2 Phân loại ung thư vú 3

1.1.3 Điều trị ung thư vú 7

1.2 TỔNG QUAN VỀ HÓA TRỊ LIỆU UNG THƯ VÖ 7

1.2.1 Hóa chất trong điều trị ung thư vú 7

1.2.2 Phác đồ hóa trị ung thư vú 10

1.2.3 Độc tính của hóa trị liệu ung thư 12

1.2.4 Kiểm soát các tác dụng không mong muốn và điều trị hỗ trợ 14

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU HÓA TRỊ LIỆU UNG THƯ VÖ TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM 17

1.3.1 Tình hình nghiên cứu hóa trị liệu ung thư vú trên thế giới 17

1.3.2 Tình hình nghiên cứu hóa trị liệu ung thư vú tại Việt Nam 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 20

2.3 CÁC NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 22

2.3.1 Phân tích tình hình sử dụng phác đồ hóa trị 22

2.3.2 Phân tích các biến cố bất lợi và cách xử trí biến cố bất lợi 23

2.4 TIÊU CHUẨN PHÂN TÍCH SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 23

2.4.1 Tiêu chuẩn về việc lựa chọn phác đồ hóa trị 23

2.4.2 Tiêu chuẩn phân tích về cách dùng của hóa chất 23

2.4.3 Tiêu chuẩn phân tích về liều dùng của hóa chất 23

2.4.4 Phân tích tính hợp lý về cách xử trí các biến cố bất lợi 24

2.4.5 Tiêu chuẩn đánh giá độc tính của hóa chất điều trị ung thư 24

2.5 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH XỬ LÝ SỐ LIỆU 24

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ 25

3.1.1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25

3.1.2 Phân tích tình hình sử dụng phác đồ hóa trị 26

3.1.3 Phân tích cách dùng và liều dùng của hóa chất trong điều trị ung thư vú32 3.2 PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI VÀ CÁCH XỬ TRÍ BIẾN CỐ BẤT LỢI 35

3.2.1 Biến cố bất lợi 35

3.2.2 Phân tích tính hợp lý về sử dụng thuốc dự phòng buồn nôn, nôn 38

3.2.3 Phân tích tính hợp lý về thuốc dự phòng và xử trí hạ bạch cầu 40

Chương 4 BÀN LUẬN 42

4.1 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ 42

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 42

4.1.2 Tình hình sử dụng phác đồ hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú 42

4.1.3 Cách dùng và liều dùng của hóa chất điều trị ung thư vú 45

4.2 PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI VÀ CÁCH XỬ TRÍ BIẾN CỐ BẤT LỢI 46

4.2.1 Biến cố bất lợi 46

4.2.2 Xử trí biến cố bất lợi trong hóa trị ung thư vú 46

4.3 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADE Adverse Drug Event Biến cố bất lợi của thuốc

AJCC American Joint Committee on

Cancer

Ủy ban liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ

ALAT Alanin amino transferase

ASAT Aspartat amino transferase

ASCO American Society of Clinical

Oncology

Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ

AUC Area Under a Curve Diện tích dưới đường cong

ESMO The European Society for

colony stimulating factor

Yếu tố kích thích sinh bạch cầu

MASCC Multinational Association for

Supportive Care in Cancer

Hiệp hội đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ trong bệnh ung thư NK1RA Neurokinin-1 receptor antagonist Kháng thụ thể neurokinin-1 NCCN National Comprehensive Cancer

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1 Các yếu tố gây nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn ung thư vú theo TNM

Bảng 1.3 Nguy cơ sốt do hạ bạch cầu theo phác đồ hóa trị liệu

Bảng 2.1 Đặc điểm về chu kì điều trị hóa chất sớm nhất theo dõi được

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu

Bảng 3.2 Tần suất sử dụng các phác đồ điều trị ung thư vú

Bảng 3.3 Tần suất sử dụng các hóa chất điều trị ung thư vú

Bảng 3.4 Tần suất sử dụng các nhóm thuốc dùng kèm

Bảng 3.5 Lựa chọn phác đồ theo chỉ định điều trị và hóa mô miễn dịch

Bảng 3.6 Đặc điểm thay đổi phác đồ

Bảng 3.7 Đặc điểm thời gian truyền của các hóa chất

Bảng 3.8 Tỷ lệ số đợt của các hóa chất có thời gian truyền phù hợp khuyến cáo Bảng 3.9 Liều dùng của các hóa chất điều trị ung thư vú

Bảng 3.10 Số đợt điều trị gặp ADE

Bảng 3.11 Tỷ lệ ghi nhận các ADE cụ thể của các phác đồ điều trị

Bảng 3.12 Nguy cơ gây buồn nôn, nôn của các phác đồ hóa trị

Bảng 3.13 Đặc điểm phác đồ dự phòng buồn nôn, nôn

Bảng 3.14 Đặc điểm xử trí hạ bạch cầu trong mẫu nghiên cứu

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình tiến hành

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo số liệu của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (International Agency for Research on Cancer – IARC) năm 2018 có khoảng 18,1 triệu trường hợp ung thư mới và 9,6 triệu ca tử vong do ung thư trong đó ung thư vú là loại ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ

nữ với 11,6% số ca tử vong Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 15.229 ca mắc mới ung thư vú chiếm 20,6% tổng số ca ung thư với số ca tử vong lên đến 6.103 ca [32]

Trong những năm gần đây, với sự phát triển của y học trên thế giới đã có bước đột phá trong điều trị ung thư vú, mang lại hy vọng mới cho các bệnh nhân Trong đó, hóa trị liệu là một trong các phương pháp chính để điều trị bệnh ung thư nói chung và ung thư vú nói riêng Hiệu quả của phương pháp đã được chứng minh, tuy nhiên nó cũng gây ra nhiều biến cố bất lợi cho bệnh nhân Vì vậy trong quá trình điều trị, đòi hỏi phải có sự theo dõi chặt chẽ của nhân viên y tế và sự tuân thủ nghiêm túc của người bệnh về việc sử dụng thuốc

Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa được thành lập trên cơ sở tách và nâng cấp Trung tâm Ung bướu thuộc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa, là bệnh viện chuyên khoa tuyến tỉnh có quy mô 450 giường bệnh Sau khi thành lập và đi vào hoạt động từ tháng 10 năm 2017 đến nay, bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa đã tiếp nhận hơn 800 ca ung thư vú và con số này vẫn đang có xu hướng tăng lên Số lượt bệnh nhân ung thư vú sử dụng liệu pháp hóa trị chiếm tỷ lệ hơn 70%

Nhận thấy tầm quan trọng của việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả

trong điều trị ung thư vú tại Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa, đề tài “Phân tích tình hình sử dụng phác đồ hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú điều trị tại bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa” thực hiện với các mục tiêu chính như sau:

1 Phân tích về lựa chọn phác đồ, cách dùng và liều dùng các thuốc trên bệnh nhân ung thư vú tại bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa

2 Phân tích các biến cố bất lợi và cách xử trí các biến cố bất lợi trong điều trị ung thư vú tại bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa

Từ đó mong muốn góp một phần nhỏ vào việc tăng cường hiệu quả sử dụng thuốc tại bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa, giúp các bác sỹ và dược sỹ lâm sàng trong điều trị và sử dụng thuốc hợp lý, đồng thời hạn chế tối đa các biến cố bất lợi gặp phải của bệnh nhân trong hóa trị liệu ung thư vú

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ VÖ

1.1.1 Dịch tễ

Theo số liệu ước tính của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế, ung thư vú (UTV) là ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ 2 sau ung thư phổi với 2.088.849 ca mắc mới chiếm 11,6% trong tổng số ca mắc trên thế giới Ung thư vú cũng là một trong 4 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư với 626.679 ca tử vong tương đương 6,6% [32]

Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 15.229 ca ung thư vú mắc mới chiếm tổng 9,2% số ca ung thư ở cả 2 giới đứng thứ 4 sau ung thư gan, ung thư phổi và ung thư

dạ dày Tuy nhiên, ở phụ nữ, ung thư vú chiếm vị trí dẫn đầu với số ca mắc mới là 15.229 ca chiếm tỷ lệ 20,6% trong đó số ca tử vong lên đến 6.103 ca [32]

Ghi nhận ung thư Việt Nam cho thấy các thành phố lớn (Hà Nội, TP Hồ Chí Minh) có tỷ lệ mắc cao hơn các tỉnh, thành phố khác (Thái Nguyên, Hải Phòng, Huế

và Cần Thơ) Tuổi mắc bệnh trung bình của phụ nữ Việt Nam thấp hơn đáng kể so với các nước phát triển 50% số bệnh nhân được điều trị triệt căn ung thư vú ở Việt Nam trong khoảng tuổi 40-50, trong khi ở Mỹ khoảng tuổi này là 50-65 [9],[10]

Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [3] Trần Văn Thuấn và cộng sự (2013) nghiên cứu xu hướng của bệnh ung thư vú tại Việt Nam trên đối tượng phụ nữ có hộ khẩu thường trú tại 6 tỉnh thành Thái Nguyên, Hà Nội, Hải Phòng, Thừa Thiên Huế, Cần Thơ, TP Hồ Chí Minh từ năm 2004-2008 tại 141 bệnh viện tham gia ghi nhận Kết quả cho thấy từ 01-01-2004 đến 31-12-2008 có 8.162 trường hợp mới mắc UTV chiếm 25,1% tổng các trường hợp ghi nhận ung thư ở nữ [10]

1.1.2 Phân loại ung thư vú

Với bệnh ung thư vú, việc phân loại chính xác bệnh trên từng bệnh nhân đóng vai trò quyết định trong việc lựa chọn liệu pháp chữa trị thích hợp Phương pháp phân loại bệnh hiện nay dựa trên tuổi, giai đoạn bệnh, mức độ bất thường của

tế bào ung thư, tình trạng di căn, biểu hiện của các thụ thể nội tiết (estrogen

receptor- ER và progesteron receptor- PR) và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô người -2 (Human epidermal growth factor receptor 2- Her-2 neu) được áp dụng phổ biến ở nhiều nơi trên thế giới [9], [10]

1.1.2.1 Phân loại theo mô bệnh học

Theo mô bệnh học, đa số các loại ung thư vú là ung thư biểu mô Ung thư biểu mô vú xếp thành 2 nhóm lớn là ung thư biểu mô tại chỗ và ung thư biểu mô xâm nhập Ung thư biểu mô tại chỗ có thể là ống hoặc tiểu thùy tại chỗ Ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập bao gồm một số dưới typ mô học Theo phân loại của

tổ chức Y tế Thế giới (1981), ung thư vú được chia thành các loại sau:

Không xâm nhập

- Ung thư biểu mô nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nhầy

- Ung thư biểu mô thể tuỷ

- Ung thư biểu mô thể nhú

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô bán huỷ

- Ung thư biểu mô dị sản

nhú chiếm 1%, các thể khác bao gồm cả thể dị sản và thể vi nhú xâm nhập chiếm dưới 5% các trường hợp [10]

1.1.2.2 Phân loại theo hóa mô miễn dịch

Dựa vào nhuộm hóa mô miễn dịch, UTV được chia thành 3 nhóm sau:

- Her-2/neu dương tính

- Bộ ba âm tính (ER, PR, Her-2/neu âm tính)

- Her-2/neu âm tính và ER dương tính

Tình trạng ER, PR và Her-2 neu rất quan trọng trong việc xác định tiên lượng và

dự đoán đáp ứng với liệu pháp điều trị nội tiết và hướng Her-2 neu Các bệnh nhân

có Her-2 neu âm tính thường được chỉ định các phác đồ hóa chất nhóm anthracyclin hoặc taxan đơn độc hoặc phối hợp như FAC, FEC, AC, EC, taxan phối hợp với gemcitabin Hiện nay, đối với các bệnh nhân có Her-2 dương tính, việc bổ sung các kháng thể đơn dòng được xác định là có hiệu quả rõ rệt Bệnh nhân UTV bộ ba âm tính tiên lượng xấu, thời gian tái phát, thời gian sống không bệnh ngắn, dễ di căn đến các tạng [10]

Ngoài phân loại UTV theo phương pháp hóa mô miễn dịch, các phân tích về sau chia thành 2 hoặc nhiều nhóm nhỏ hơn dựa vào một số đặc tính khác như độ mô học, mức độ tăng sinh u và dựa trên cả phân tích gen Hiện này, xét nghiệm hồ sơ gen bao gồm MammaPrint và Oncotype DX trong đó xét nghiệm gen Oncotype DX

21 là xét nghiệm gen áp dụng trên lâm sàng rộng rãi nhất hiện nay

1.1.2.3 Phân giai đoạn bệnh

Hiệp hội phòng chống Ung thư quốc tế (Union for International Cancer Control – UICC) và Hội Ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer – AJCC) đã phát triển một hệ thống phân chia giai đoạn của các khối u ác tính gọi

là TNM (T: tumor - khối u, N: node - hạch lympho, M: metastasis - di căn) [17],

[47] Khi ung thư được mô tả bởi hệ thống TNM, sẽ có những con số sau mỗi chữ cái cung cấp thêm chi tiết về ung thư Cụ thể:

- Khối u nguyên phát (T)

+ TX: Khối u chính không thể đo được

+ T0: Không thể tìm thấy khối u chính

+ T1, T2, T3, T4: Đề cập đến kích thước và /hoặc mức độ của khối u chính Con số sau T càng cao, khối u càng lớn hoặc càng phát triển thành các mô lân cận T's có thể được chia tiếp để cung cấp thêm chi tiết, chẳng hạn như T3a và T3b

- Hạch bạch huyết khu vực (N)

+ NX: Ung thư ở các hạch bạch huyết gần đó không thể đo được

+ N0: Không có ung thư ở các hạch bạch huyết gần đó

+ N1, N2, N3: Đề cập đến số lượng và vị trí của các hạch bạch huyết có chứa ung thư Con số sau N càng cao, càng nhiều hạch bạch huyết chứa ung thư

- Di căn xa (M)

+ MX: Di căn không thể đo được

+ M0: Ung thư chưa lan sang các bộ phận khác của cơ thể

+ M1: Ung thư đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể [17], [47]

Dựa vào các kết hợp trong phân loại TNM, ung thư vú được thành năm giai đoạn như bảng 1.2

Bảng 1.2 Phân giai đoạn ung thƣ vú theo TNM

Giai đoạn IIIB T4 Bất kỳ N M0

1.1.3 Điều trị ung thƣ vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử nên trong những năm gần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh ung thư vú Trước đây người ta quan niệm ung thư vú là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và xạ trị là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện di căn, tái phát rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm điều này đã đưa ra giả thiết là xuất hiện các tế bào vi di căn củ UTV trong quá trình điều trị Kết quả nghiên cứu của sinh học phân tử đã chứng minh giả thiết trên Từ đây xuất hiện quan niệm UTV là bệnh toàn thân để bổ sung cho các phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng Ba phương pháp được áp dụng trong điều trị UTV là phẫu thuật, xạ trị, toàn thân bằng hóa trị, nội tiết, sinh học Có thể nói, điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị này [10]

1.2 TỔNG QUAN VỀ HÓA TRỊ LIỆU UNG THƢ VÖ

Hóa trị liệu cùng với nội tiết và điều trị đích là các phương pháp điều trị toàn thân trong điều trị ung thư vú Vai trò của hóa trị được biết đến trong điều trị tân bổ trợ, bổ trợ và trong trường hợp tái phát, di căn Với xu hướng phát triển của y học hiện đại, nhiều thuốc hóa chất mới ra đời với mục đích tăng hiệu quả điều trị bệnh và giảm tác dụng phụ trên các cơ quan lành hy vọng làm tăng hiệu quả rõ rệt hơn nữa trong điều trị ung thư vú [10]

1.2.1 Hóa chất trong điều trị ung thƣ vú

Các hóa chất thường được dùng điều trị UTV bao gồm hóa chất thuộc nhóm alkyl, kháng chuyển hóa, các sản phẩm tự nhiên (kháng sinh, alkaloids và các taxan, hormon, kháng hormon và các tác nhân sinh học) Một số hóa chất được sử dụng rộng rãi nhất bao gồm doxorubicin (adriamycin), cyclophospamid, methotrexat, fluorouracil, paclitaxel, doxetaxel, vinorelbin Các tác nhân này có tỷ lệ đáp ứng dao động trong khoảng 20-40% khi dùng đơn độc Do khi các tác nhân này phối

hợp với nhau cho tỷ lệ đáp ứng lên đến 60-80% nên người ta ít khi sử dụng đơn hóa trị liệu trong UTV [4] Dưới đây là đặc điểm một số hóa chất thường dùng trong điều trị ung thư vú:

1.2.1.1 Docetaxel

Trong điều trị bổ trợ ung thư vú, liều docetaxel được khuyến cáo là 75 mg/m 2 dùng sau doxorubicin 50 mg/m 2 và cyclophosphamid 500 mg/m 2 (phác đồ TAC) Đối với việc điều trị các bệnh nhân bị ung thư vú tiến triển tại vùng hoặc di căn, liều khuyến cáo của docetaxel là 100 mg/m 2

trong đơn trị liệu và 75 mg/m 2trong liệu pháp phối hợp với doxorubicin (50 mg/m 2

) Thể tích cần thiết để pha loãng docetaxel cho dung dịch tiêm truyền là 250 ml trong dung môi là dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%

Giảm bạch cầu trung tính là phản ứng bất lợi thường gặp nhất của docetaxel Giảm bạch cầu trung tính xảy ra ở thời gian trung bình là 7 ngày nhưng khoảng thời gian này có thể ngắn hơn ở những bệnh nhân được điều trị trước

đó Docetaxel nên được ngừng điều trị đến khi bạch cầu trung tính phục hồi đến mức ≥ 1.500 tế bào/mm 3

Trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (<500 tế bào/mm 3

trong 7 ngày trở lên) trong quá trình điều trị bằng docetaxel, nên giảm liều cho các đợt điều trị tiếp theo hoặc sử dụng các biện pháp hỗ trợ [37]

1.2.1.2 Doxorubicin

Doxorubicin phải được tiêm tĩnh mạch, không được dùng bằng đường uống, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp Doxorubicin có thể được tiêm tĩnh mạch dưới dạng bolus trong vòng vài phút hoặc truyền ngắn trong tối đa một giờ hoặc truyền liên tục trong tối đa 96 giờ Dung môi pha truyền có thể là dung dịch NaCl 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5%

Với đơn trị liệu, liều dùng thường được tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể (mg/m 2

) Trên cơ sở này, nên sử dụng liều 60 - 75 mg/m 2 diện tích bề mặt cơ thể cứ sau ba tuần khi sử dụng doxorubicin đơn độc Khi doxorubicin kết hợp với các thuốc chống ung thư khác có độc tính chồng chéo, chẳng hạn như cyclophosphamid liều cao hoặc các hợp chất anthracyclin có liên quan như daunorubicin, idarubicin và /hoặc epirubicin, nên giảm liều xuống 30 mg/m 2 sau 3-

4 tuần Ở những bệnh nhân không đáp ứng được liều đầy đủ (ví dụ như trong trường hợp ức chế miễn dịch, cao tuổi), liều thay thế là 15-20 mg/m 2

mỗi tuần

Độc tính nổi bật của doxorubicin là gây độc trên tim Ngoài ra, doxorubicin

có thể gây ra ức chế tủy Giảm bạch cầu và/hoặc giảm bạch cầu trung tính là biểu hiện chủ yếu trên huyết học của doxorubicin và là độc tính giới hạn liều phổ biến nhất của thuốc này Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính thường đạt đến nadir (thời điểm bạch cầu hạ thấp nhất) vào giữa ngày 10 và 14 sau khi dùng thuốc Giảm liều hoặc tăng khoảng cách liều nên được xem xét nếu công thức máu không trở về bình thường Giảm tiểu cầu và thiếu máu cũng có thể xảy ra Hậu quả lâm sàng của suy tủy nặng bao gồm sốt, nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết /nhiễm trùng huyết [37]

1.2.1.3 Epirubicin

Epirubicin có thể được pha loãng trong Glucose 5% hoặc Natri Clorid 0,9%

và dùng dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch Trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, liều tiêm truyền tĩnh mạch của epirubicin từ 100 mg/ m 2

(liều duy nhất vào ngày 1) đến 120 mg/m 2 (hai liều khác nhau ở ngày 1 và 8) cứ sau 3-4 tuần, kết hợp với cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch và 5-fluorouracil Liều thấp hơn được khuyến nghị cho những bệnh nhân có chức năng tủy xương bị suy yếu do hóa trị liệu hoặc xạ trị trước đó, bệnh nhân cao tuổi

Cũng giống như doxorubicin, ngoài tác dụng phụ nổi bật là gây độc trên tim, cũng như các tác nhân gây độc tế bào khác, epirubicin có thể gây ức chế tủy Giảm bạch cầu phụ thuộc vào liều, và/hoặc giảm bạch cầu hạt (giảm bạch cầu trung tính)

là biểu hiện chủ yếu trên độc tính huyết học của epirubicin và là độc tính giới hạn liều phổ biến nhất của thuốc này Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính thường nghiêm trọng hơn với lịch trình liều cao, đạt đến nadir trong hầu hết các trường hợp giữa ngày 10 và 14 sau khi dùng thuốc Giảm tiểu cầu và thiếu máu cũng có thể xảy ra [37]

1.2.1.4 Vinorelbin

Việc phát hiện ra vinorelbin đường uống là một tiến bộ đáng kể trong điều trị bệnh nhân ung thư Hóa trị bằng đường uống thuận tiện hơn cho bệnh nhân và mang

lại hiệu quả tiết kiệm thời gian đáng kể Vinorelbin được hấp thu nhanh sau khi uống Sinh khả dụng nằm trong khoảng 33 đến 43% và không bị ảnh hưởng bởi lượng thức ăn đồng thời hoặc nôn mửa xảy ra sau 1,5 giờ hoặc muộn hơn sau khi dùng thuốc Không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của vinorelbin đường uống khi quan sát giữa người già (≥70 tuổi) và bệnh nhân trẻ tuổi Lịch trình liều khuyến cáo cho vinorelbin uống là 60 mg/m2 hàng tuần trong 3 tuần đầu (chu kỳ 1)

và 80 mg/2 hàng tuần sau đó [20],[56] Tuy nhiên, nếu giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng trong chu kỳ đầu tiên, điều trị được tiếp tục với liều hàng tuần là 60 mg/m2. Một nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng vinorelbin đường uống có thể được sử dụng một cách an toàn, ngay cả đối với bệnh nhân cao tuổi và có thể so sánh với vinorelbin dạng tiêm tĩnh mạch trong điều trị UTV di căn [20] Một nghiên cứu khác nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của vinorelbin hàng tuần với liều 60 mg/m2 cho thấy vinorelbin đạt hiệu quả cao và dung nạp tốt ở bệnh nhân UTV di căn trước đây đã được điều trị bằng taxan hoặc anthracyclin Bệnh nhân có Her-2 neu dương tính cũng có thể được hưởng lợi từ phương pháp điều trị này khi kết hợp với trastuzumab [21]

1.2.2 Phác đồ hóa trị ung thƣ vú

1.2.2.1 Hóa trị tân bổ trợ, bổ trợ

Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị bổ trợ cho thấy lợi ích sống thêm trên những nhóm bệnh nhân nhất định như nhóm bệnh nhân có di căn hạch nách, bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính… Các taxan (docetaxel và paclitaxel) là một trong những tác nhân đơn lẻ hiệu quả nhất trong ung thư vú giai đoạn đầu Những lợi ích có ý nghĩa lâm sàng của việc kết hợp taxan trong điều trị bổ trợ

đã được khẳng định trong phân tích tổng hợp của nhóm nghiên cứu ung thư vú giai đoạn đầu năm 2012 cho những phụ nữ bị ung thư vú mới được chẩn đoán Việc bổ sung taxan vào anthracyclin dẫn đến việc giảm thêm tỷ lệ tái phát 0,87, giảm thêm

tỷ lệ tử vong do ung thư vú là 0,99 và giảm thêm tỷ lệ tử vong chung là 0,89 khi so sánh với anthracyclin Lợi ích của việc kết hợp taxan là độc lập với tuổi, tình trạng nốt, kích thước khối u, loại khối u và tình trạng thụ thể nội tiết qua các thử nghiệm lâm sàng Do đó, phác đồ hóa trị liệu dựa trên anthracyclin và taxan đã trở thành

phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư vú giai đoạn đầu [10] Tương tự như vậy, sự kết hợp của anthracyclin và taxan cũng đã trở thành phác đồ chuẩn cho hóa trị ung thư vú tân bổ trợ trước phẫu thuật Lợi ích của docetaxel trong khi sử dụng tân bổ trợ lần đầu tiên được chứng minh bằng nghiên cứu của Aberdeen với đáp ứng khối

u và khả năng sống sót được cải thiện khi dùng docetaxel và anthracyclin so với anthracyclin đơn độc [38]

Các phác đồ hóa chất bổ trợ không có doxorubicin (CMF: fluorouracil, methotrexat, cyclophosphamid) hoặc có doxorubicin (AC: doxorubicin, cyclophosphamid…) đều làm giảm nguy cơ tái phát và tử vong đáng kể trong ung thư giai đoạn sớm Theo kết quả đa phân tích của nhóm hợp tác các thử nghiệm lâm sàng ung thư vú sớm cho thấy cả hai loại phác đồ này làm giảm nguy cơ tái phát là 11%, giảm nguy cơ tử vong là 12% Thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân được điều trị 6 đợt CMF tương đương với 4 đợt

AC (doxorubicin và cyclophosphamid) [10] Hiện nay, chỉ định hóa trị bổ trợ UTV được nghiên cứu và áp dụng rộng rãi Các phác đồ bổ trợ có thể áp dụng là AC, CAF, CMF, 4AC-4T, 3FEC-3D, TC [9]

Hóa trị được phối hợp với kháng thể đơn dòng trong trường hợp bệnh nhân

có Her-2 neu dương tính Phác đồ phối hợp có thể là AC-TH , TCH…[9], [10], [47]

1.2.2.2 Hóa trị tái phát, di căn

Ung thư di căn là một bệnh không đồng nhất với nhiều thể bệnh khác nhau

về mặt sinh học và khả năng đáp ứng điều trị.Tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian tiến triển kéo dài không có nghĩa hoàn toàn là bệnh nhân có thể sống thêm Tuy nhiên, hơn hai thập kỷ qua với nhiều phương pháp mới và nhiều thuốc mới có hiệu quả ra đời, kết quả điều trị UTV di căn đã có nhiều tiến bộ Đối với ung thư di căn, khi thầy thuốc lựa chọn phác đồ cần cân nhắc lợi ích sống thêm và chất lượng cuộc sống của người bệnh [9], [10]

Một số tác giả khuyên nên dùng phác đồ AC (doxorubicin và cyclophosphamid) cho các bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao và CMF (cyclophosphamid, methotrexat, flourouracin) ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp hơn (ví dụ hạch nách âm tính) hoặc bệnh nhân có các bệnh về tim mạch có thể dẫn

tới biến chứng khi dùng doxorubicin Người ta cũng cho rằng phác đồ có doxorubicin (như AC, CAF) có tác dụng tốt hơn phác đồ CMF trong giảm tỷ lệ tái phát và tăng thời gian sống cho bệnh nhân Tuy nhiên trên thực tế, sự khác biệt giữa hai loại phác đồ này là rất nhỏ và độc tính của phác đồ có doxorubicin cao hơn

1.2.3 Độc tính của hóa trị liệu ung thƣ

Đa số các thuốc gây độc tế bào có tác dụng không đặc hiệu Các thuốc không chỉ làm tổn hại tế bào ung thư mà còn gây tổn thương các tế bào lành Hầu hết các phác đồ hóa trị đều có tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn thường gặp của phác đồ hóa trị trong điều trị UTV như:

1.2.3.1 Tác dụng không mong muốn tại hệ tạo máu

Giảm bạch cầu, tiểu cầu hoặc hồng cầu nguyên nhân do ức chế tủy xương So với nhiều phác đồ hóa trị liệu được sử dụng trong điều trị ung thư

vú, hóa trị liệu có chứa docetaxel có nguy cơ cao bị giảm bạch cầu và sốt do giảm bạch cầu [18], [19], [38], [56], [57] Nguy cơ tích lũy của giảm bạch cầu do sốt nằm trong khoảng từ 5% -25% ở phác đồ hóa trị doxorubicin/ cyclophosphamid, sau đó là docetaxel và 21%-24% với phác đồ bổ trợ TAC (docetaxel, doxorubicin và cyclophosphamid) [21] Phác đồ TAC cũng đã có rất nhiều tài liệu khuyến cáo về độc tính trên bệnh nhân của nhất là hạ bạch cầu nặng [9],[10],[29] Ở những bệnh nhân được điều trị bằng docetaxel kết hợp với doxorubicin và cyclophosphamid (TAC), giảm bạch cầu do sốt và/hoặc nhiễm trùng bạch cầu trung tính xảy ra ở tỷ lệ thấp hơn khi bệnh nhân được điều trị dự phòng G-CSF tiên phát Dự phòng G-CSF tiên phát nên được xem xét ở những bệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng TAC cho bệnh ung thư vú để giảm nguy cơ giảm

bạch cầu trung tính phức tạp (giảm bạch cầu do sốt, giảm bạch cầu kéo dài hoặc nhiễm trùng bạch cầu trung tính) Bệnh nhân sử dụng TAC cần được theo dõi chặt chẽ [37]

Tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của thiếu máu thay đổi theo loại ung thư, mức độ bệnh và đặc điểm ức chế tủy của phác đồ hóa trị Tỷ lệ thiếu máu liên quan đến các phác đồ hóa trị khác nhau đối với ung thư vú di căn nằm trong khoảng từ 6% đến cao đến 98% đối với thiếu máu độ 1 và 2 và từ <1% đến 80% đối với thiếu máu độ 3 và 4 Một phân tích hồi cứu gần đây đã đánh giá bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu được điều trị bằng hóa trị doxorubicin /cyclophosphamid (AC) phát hiện ra rằng 17% bệnh nhân bị thiếu máu Một nghiên cứu tổng hợp UTV khác trong giai đoạn 1997-2001 về tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của thiếu máu ở 310 bệnh nhân mắc ung thư vú giai đoạn II và III điều trị bằng liệu pháp bổ trợ doxorubicin và cyclophosphamid cũng cho thấy tỷ lệ đáng kể (31,3%) các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II và III là thiếu máu trước điều trị và tỷ lệ thiếu máu tăng đáng kể sau khi hóa trị [26] Một thử nghiệm giai đoạn II đã so sánh vinorelbin đường uống với liều 60-80mg/m2 so với paclitaxel tĩnh mạch hàng tuần 80 mg/m2

vào các ngày 1, 8 và 15 cứ sau 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được Kết quả cho thấy các tác dụng phụ độ 3,4 phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính (52%), mệt mỏi (11%) và nôn (5%) với vinorelbin và giảm bạch cầu trung tính (17%), khó thở (6%), tăng huyết áp (6%)

và bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên (5%) với paclitaxel [13]

1.2.3.2 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo máu

Buồn nôn và nôn là các biểu hiện hay gặp nhất đối với độc tính của thuốc trên đường tiêu hóa Rụng tóc là do sự tạm ngừng phát triển nang lông Nếu suy tủy nặng, bệnh nhân có thê bị nhiễm trùng, chảy máu Việc sử dụng thuốc chống nôn, kháng sinh, truyền máu và các sản phẩm của máu cũng như các cytokin của hệ tạo máu đóng vai trò quan trọng trong hóa trị Một số thuốc có những độc tính đặc trưng như độc với tim của anthracyclin, viêm bàng quang chảy máu của các cyclophosphamid, bệnh thần kinh ngoại vi của các vinca alkaloid, cisplatin, paclitaxel, độc tính với thận của cisplatin và ifosfamid, độc với tai của cisplatin

Một số thuốc gây độc tính tích lũy như các thuốc anthracyclin gây độc với tim, bleomycin gây độc với phổi [5], [52]

1.2.4 Kiểm soát các tác dụng không mong muốn và điều trị hỗ trợ

1.2.4.1 Dự phòng chống buồn nôn và nôn

Hóa trị và xạ trị là thủ phạm gây buồn nôn, nôn phổ biến nhất Ngoài ra, nguyên nhân cũng có thể do táo bón, tắc ruột hoặc khối u trong ruột… Với hóa trị liệu, buồn nôn và nôn cấp tính có thể xảy ra trong vòng 24 giờ đầu sau khi điều trị Buồn nôn muộn có thể xảy ra đến vài ngày sau khi điều trị Phân loại nôn do hóa trị gồm:

- Nôn cấp tính: Xảy ra trong vòng 24h đầu ngay sau hóa trị

- Nôn muộn: Xảy ra ngoài 24h sau khi hóa trị

- Nôn tâm lý: Xảy ra trước khi bắt đầu chu kỳ hóa trị mới ở những bệnh nhân

có tâm lý lo lắng hoặc kiểm soát nôn kém ở chu kỳ trước

- Nôn bộc phát: Buồn nôn/nôn vẫn xảy ra dù bệnh nhân đã được dự phòng, đòi hỏi cần thêm thuốc điều trị nôn

- Nôn dai dẳng: Bệnh nhân không đáp ứng với cả thuốc dự phòng và thuốc điều trị [47], [51]

Theo các khuyến cáo, lựa chọn phác đồ dự phòng buồn nôn, nôn do hóa trị liệu phụ thuộc vào mức độ nguy cơ gây buồn nôn, nôn của phác đồ hóa trị Các hướng dẫn gần đây đã phân loại các nguy cơ gây buồn nôn, nôn của phác đồ hóa trị thành bốn loại: cao (> 90%), trung bình (30% -90%), thấp (10% -30%) và rất thấp (<10 %) Có một số hướng dẫn về phòng ngừa và điều trị buồn nôn và nôn ở bệnh nhân ung thư Tuy nhiên, không có sự đồng thuận rõ ràng giữa các hướng dẫn này trong điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị Trong năm 2016 đến 2018, hướng dẫn chống nhiễm trùng của MASCC /ESMO, hướng dẫn chống nhiễm trùng của NCCN và hướng dẫn chống nôn của ASCO có một số cập nhật chính liên quan đến việc sử dụng thuốc chống nôn đối với carboplatin, anthracyclin và cyclophosphamid Một số các thay đổi có thể kể đến gồm:

- Carboplatin được phân loại nguy cơ trung bình bất kể liều AUC theo hướng dẫn chống nhiễm trùng MASCC/ESMO và hướng dẫn chống nhiễm trùng ASCO,

trong khi đó NCCN phân loại nguy cơ gây buồn nôn, nôn với liều carboplatin AUC

≥4 là rất cao gây ra và AUC <4 là phát sinh vừa phải

- Phác đồ anthracyclin và cyclophosphamid được phân loại thuộc nguy cơ cao theo tất cả các hướng dẫn Hướng dẫn chống nhiễm trùng MASCC/ESMO và Hướng dẫn chống nhiễm trùng ASCO khuyến cáo nên tuân theo các hướng dẫn có nguy cơ cao vào ngày 1, tuy nhiên không cần dùng dexamethasone vào ngày 2 hoặc

3 Còn hướng dẫn NCCN khuyến cáo sử dụng phác đồ dự phòng đối với mức nguy

cơ gây buồn nôn, nôn cao [51]

- Liều của dexamethason trong khuyến cáo của NCCN đối với các phác đồ có nguy cơ buồn nôn, nôn trung bình là 12mg trong khi MASCC/ESMO và EVIQ khuyến cáo là 8mg [47], [51]

Các thuốc chống nôn hiện có bao gồm corticosteroid, thuốc đối kháng thụ thể 5-hydroxytryptamine (HT)-3 và thuốc đối kháng neurokinin (NK) -1 được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp tùy thuộc vào mức độ nguy cơ gây buồn nôn, nôn Các tác nhân mới hơn bao gồm palonosetron (đối kháng thụ thể 5-HT3 thế hệ thứ hai: Aloxi) và aprepitant (đối kháng NK-1)

Tuy nhiên, buồn nôn và nôn muộn vẫn có thể tiếp tục xảy ra thường xuyên ở nhiều bệnh nhân và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống Vì vậy, việc sử dụng các nhóm tác nhân khác bao gồm các thuốc benzodiazepin và cannabinoids mang lại tiềm năng cho lợi ích bảo vệ bổ sung Tiếp tục nghiên cứu với các loại thuốc mới và

sự kết hợp là cần thiết để đáp ứng nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể này của bệnh nhân ung thư Dự phòng và điều trị buồn nôn và nôn được khuyến cáo như trong phụ lục 3

1.2.4.2 Dự phòng và xử trí hạ bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu

Ức chế tủy là một trong những độc tính liên quan đến điều trị phổ biến nhất sau khi sử dụng hóa trị độc tế bào trong đó hay gặp nhất là giảm bạch cầu, hồng cầu

và tiểu cầu [10]

Giảm bạch cầu được định nghĩa là lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 1,0 G/L, giảm bạch cầu nặng khi bạch cầu trung tính dưới 0,5 G/L và giảm bạch cầu rất nặng khi bạch cầu trung tính dưới 0,1G/L Chu kỳ giảm bạch cầu được coi là kéo

dài khi nó dài quá 7 ngày Tùy theo mức độ nghiêm trọng hạ bạch cầu, tỷ lệ nhiễm

trùng không rõ nguyên phát trên bệnh nhân sẽ tăng lên Tình trạng bệnh tật và tỷ lệ

tử vong cũng tăng lên ở bệnh nhân hạ bạch cầu trung tính nặng (số lượng BCTT

<100/µl) [2] Trong trường hợp giảm bạch cầu đơn độc, đa số phác đồ hóa chất cụ thể khuyến cáo trì hoãn hoặc giảm liều truyền hóa chất chu kỳ kế tiếp và có thể sử dụng như dự phòng thứ phát từ chu kỳ sau [34],[48] Sốt do giảm bạch cầu được xác định là nhiệt độ đo ở miệng > 38,5oC hoặc hai lần đọc liên tiếp> 38,0o

C trong 2 giờ với số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối <0,5 G/L Tình trạng này có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể nếu không được quản lý thích hợp Bệnh nhân bị sốt do giảm bạch cầu có nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng và thường phải nhập viện [2], [14] Nguy cơ sốt do hạ bạch cầu của một số phác đồ hóa trị UTV được thể hiện trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Nguy cơ sốt do hạ bạch cầu theo phác đồ hóa trị ung thƣ vú

thể ảnh hưởng đến kết quả Trong trường hợp di căn, việc giảm liều thường được thực hiện sau khi xuất hiện sốt do giảm bạch cầu để giảm thiểu các biến chứng trong tương lai [21] Mặc dù việc sử dụng G-CSF đã được chứng minh là rút ngắn thời gian giảm bạch cầu, sốt và thời gian nằm viện, không có lợi ích sống sót nào được chứng minh Do đó, các hướng dẫn ESMO, ASCO và NCCN khuyến cáo không nên sử dụng G-CSF thường quy cho bệnh nhân bị sốt do giảm bạch cầu Tuy nhiên, việc sử dụng G-CSF có thể được xem xét cho những bệnh nhân có các đặc điểm nguy cơ cao như thời gian nằm viện> 10 ngày, giảm bạch cầu sâu (với <100 tế bào / μL), tuổi> 65, rối loạn chức năng đa cơ quan và hạ huyết áp [21]

Trong một số tài liệu của tác giả trong nước cũng đưa ra hướng xử trí giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, cụ thể như sau:

- Nếu bệnh nhân đang hóa trị và xạ trị có biểu hiện sốt và giảm bạch cầu nên được điều trị ngay lập tức với kháng sinh phổ rộng Và nên bổ sung thêm một thuốc chống nấm ở bệnh nhân hạ bạch cầu mà không có nguồn gốc nhiễm trùng rõ ràng ở những bệnh nhân sốt liên tục trong 5 ngày mặc dù đã dùng kháng sinh phổ rộng [5]

- Nếu bệnh nhân có hạ bạch cầu độ 3,4 kèm theo sốt, bệnh nhân được tiếp tục dùng thuốc kích thích tăng bạch cầu cho tới khi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trên 2.000/mm máu, và kèm theo dùng kháng sinh đường tĩnh mạch cho tới khi hết sốt Nếu bệnh nhân có hạ bạch cầu độ 3, 4 mà không có sốt bệnh nhân được tiêm thuốc kích thích tăng bạch cầu cho tới khi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trên 2.000/mm3 máu và dùng kèm theo kháng sinh đường uống [5]

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU HÓA TRỊ LIỆU UNG THƢ VÖ TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM

1.3.1 Tình hình nghiên cứu hóa trị liệu ung thƣ vú trên thế giới

Trên thế giới, các nghiên cứu về hiệu quả cũng như độc tính của hóa trị liệu ung thư vú rất phong phú và đa dạng

Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được thực hiện với phác đồ CMF Sau đó, hàng loạt các nghiên cứu tiếp theo ra đời bổ sung thêm vào việc lựa chọn các phác

đồ hóa trị UTV phù hợp Năm 2001, Ann H.P và cộng sự đã tiến hành tổng hợp các báo cáo về độc tính cấp và mạn hay gặp của hóa trị liệu và hóa trị liệu kết hợp liệu

pháp nội tiết trên bệnh nhân UTV của 12 thử nghiệm điều trị bổ trợ, được thực hiện cuối năm 1980- 1990 Kết quả cho thấy các phác đồ chứa anthracyclin có nguy cơ mắc các độc tính cấp nói chung và các độc tính độ 3, 4 cao hơn [29]

Davina Ghersi và cộng sự (2015) nghiên cứu tổng quan về phác đồ chứa

taxan cho bệnh nhân ung thư vú di căn cho thấy có đủ bằng chứng để kết luận rằng phác đồ điều trị có chứa taxan có liên quan đến sự cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị về mặt thống kê so với phác đồ không chứa taxan Điều này phù hợp với dữ liệu mới nổi từ các thử nghiệm sử dụng taxan trong điều trị bổ trợ Phác đồ có chứa taxan có liên quan đến giảm bạch cầu và nhiễm độc thần kinh, nhưng ít buồn nôn và nôn hơn so với phác đồ không chứa taxan [22] Một nghiên cứu tổng quan khác đã chứng minh việc tăng cường các phác đồ hóa trị bổ trợ có anthracyclin và taxan cho ung thư giai đoạn sớm bằng cách rút ngắn khoảng cách giữa các chu kỳ hoặc bằng cách sử dụng tuần tự anthracyclin và taxan làm giảm nguy cơ tái phát 10 năm vả tử vong do ung thư khoảng 10-15% So với không có hóa trị liệu, lịch trình hóa trị bổ trợ liều mạnh với anthracyclin và taxan có thể ngăn ngừa khoảng 40% tử vong do ung thư vú trong 10 năm đầu tiên [23],[24]

1.3.2 Tình hình nghiên cứu hóa trị liệu ung thƣ vú tại Việt Nam

Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu về hóa trị liệu cũng như độc tính của các hóa chất trị liệu đã được tiến hành Hầu hết các nghiên cứu này chủ yếu đánh giá hiệu quả của các phác đồ và ghi nhận các biến cố bất lợi trên bệnh nhân UTV điều trị hóa chất

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng Giang (2012) về tình hình xuất hiện biến

cố bất lợi trên bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa chất tại bệnh viện K trên 236 bệnh nhân UTV điều trị hóa chất cho thấy có 8 phác đồ sử dụng nhiều nhất là AC, FAC, FEC, Docetaxel, PA, Carboplatin- Paclitaxel, Paclitaxelvà TC Trong đó, 92,6% số ADE ghi nhận ở độ 1 và độ 2, độ 3 và độ 4 chiếm tỷ lệ rất nhỏ là 7,4 % và không có bệnh nhân nào tử vong do ADE [4]

Năm 2013, Nguyễn Tuyết Mai nghiên cứu về biến cố bất lợi của hóa trị liệu trên bệnh nhân UTV điều trị tại bệnh viện K trên 236 bệnh nhân, theo dõi 1510 đợt truyền hóa chất và ghi nhận được 33 loại ADE trên 1510 đợt truyền hóa chất của

263 bệnh nhân Bên cạnh đánh giá theo tỷ lệ bệnh nhân gặp, tác giả cũng đánh giá ADE theo số lượt truyền và phân tích mối liên quan giữa ADE với một số yếu tố nguy cơ [5]

Năm 2017, Hoàng Thị Minh Thu phân tích thực trạng phác đồ trị liệu và các biến cố bất lợi trên bệnh nhân ung thư vú điều trị tại Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ cho thấy 4 phác đồ được sử dụng nhiều nhất là 4AC-4P (41,9%), TA (18,2%), 3FEC-3T (10,6%), Gemcitabin- Carboplatin (9,3%) Nghiên cứu cũng chỉ ra phác đồ 4AC-4P (53,1%) là phác đồ sử dụng nhiều nhất trên bệnh nhân chỉ định điều trị tân bổ trợ và bổ trợ, Gemcitabin - Carboplatin là phác đồ sử dụng nhiều nhất trên bệnh nhân di căn, tái phát (33,3%) và cũng là phác đồ có tỷ lệ gặp ADE cao nhất [6]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là bệnh án của các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư

vú vào điều trị tại bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa trong 1 năm từ 01/11/2017- 30/10/2018 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau :

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư vú

- Có chỉ định hóa trị liệu và có ít nhất 1 đợt dùng hóa trị tại bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa tính đến thời điểm nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có điều trị tia xạ đồng thời

- Bệnh nhân có điều trị thêm bệnh ung thư thứ 2 (bệnh nhân có sử dụng thêm phác đồ hóa trị ung thư khác ngoài ung thư vú trong các đợt điều trị)

- Bệnh nhân ngừng điều trị không phải vì lý do chuyên môn (bệnh nhân tự ý

bỏ trị, bệnh nhân xin chuyển viện vì lý do cá nhân)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang hồi cứu bệnh án

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

2.2.2.1 Mẫu nghiên cứu

Lựa chọn mẫu thuận tiện không xác suất có mục đích theo tiêu chí chọn mẫu của đề tài Chúng tôi không áp dụng công thức tính cỡ mẫu Tất cả các bệnh án của các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đều được đưa vào nghiên cứu

2.2.2.2 Quy trình nghiên cứu

Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa quản lý bệnh nhân bằng mã bệnh án Bệnh nhân ung thư vú vào điều trị được làm một bệnh án và mỗi bệnh án tương ứng với một đợt điều trị Các bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú vào điều trị tại bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hóa từ 01/11/2017- 30/10/2018 được lưu trữ tại phòng Kế hoạch tổng hợp đủ tiêu chuẩn trên sẽ được đưa vào nghiên cứu

- Từ phần mềm lưu trữ tại phòng Kế hoạch tổng hợp, chọn ra các bệnh án của bệnh nhân ung thư vú có mã ICD10 là C50, có thời gian vào viện từ 01/11/2017 đến 30/10/2018

- Lọc các bệnh án từ 01/11/2017 đến 30/10/2018 phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

- Sắp xếp các bệnh án theo từng bệnh nhân và thứ tự thời gian

- Điền đầy đủ thông tin bệnh án vào “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân” ở phụ lục 1

Sơ đồ quy trình nghiên cứu được thể hiện ở hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu

Bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn

Tiêu chuẩn loại trừ Tiêu chuẩn lựa chọn

- Xử trí biến cố bất lợi + Thuốc dự phòng buồn nôn, nôn

+ Thuốc xử trí giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu Bệnh án có mã ICD10 là C50

2.2.2.3 Kết quả lấy mẫu

Sau khi thu thập thông tin trên bênh án của các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn, nhóm nghiên cứu thu được kết quả như sau :

- Từ các bệnh án lưu trữ tại phòng Kế hoạch tổng hợp, nhóm nghiên cứu thu được 602 đợt điều trị ung thư vú phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong đó có 542 đợt sử dụng hóa chất

- Thu thập thông tin bệnh án và sắp xếp các bệnh án theo từng bệnh nhân và thứ tự thời gian thu được 103 bệnh nhân Đặc điểm về chu kì điều trị hóa chất sớm nhất theo dõi được thông tin của mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Đặc điểm về chu kì điều trị hóa chất sớm nhất theo dõi đƣợc Chu kỳ đầu

tiên theo dõi

- Tần suất sử dụng các hóa chất điều trị

- Tần suất sử dụng các thuốc dùng kèm trong điều trị

- Đặc điểm về lựa chọn phác đồ hóa trị ở chu kỳ 1

- Phân tích sự thay đổi phác đồ hóa trị

2.3.1.3 Phân tích cách dùng, liều dùng của hóa chất điều trị

- Dung môi truyền hóa chất điều trị

- Thời gian truyền hóa chất điều trị

- Liều dùng của hóa chất điều trị

2.3.2 Phân tích các biến cố bất lợi và cách xử trí biến cố bất lợi

2.3.2.1 Đặc điểm các biến cố bất lợi

- Số đợt điều trị gặp ADE cụ thể

- Tỷ lệ ghi nhận các ADE của từng phác đồ hóa trị cụ thể

2.3.2.2 Phân tích phác đồ dự phòng buồn nôn, nôn trong điều trị ung thư vú

- Nguy cơ gây nôn của các phác đồ hóa trị

- Đặc điểm và tần suất sử dụng phác đồ dự phòng và điều trị buồn nôn, nôn

2.3.2.3 Phân tích cách xử trí hạ bạch cầu

- Đặc điểm và tần suất sử dụng thuốc kích thích bạch cầu hạt

2.4 TIÊU CHUẨN PHÂN TÍCH SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

2.4.1 Tiêu chuẩn về việc lựa chọn phác đồ hóa trị

Dựa vào hướng dẫn điều trị ung thư vú của Hiệp hội Ung thư Quốc tế được trình bày trong phụ lục 2 [47]

2.4.2 Tiêu chuẩn phân tích về cách dùng của hóa chất

Thông tin khuyến cáo về đường dùng, dung môi pha truyền, thể tích pha truyền và thời gian truyền của các thuốc được đánh giá dựa vào tờ hướng dẫn biệt dược gốc và “Sổ tay điều trị nội khoa ung thư” của Bùi Diệu và Trần Văn Thuấn [4]

2.4.3 Tiêu chuẩn phân tích về liều dùng của hóa chất

- Liều thực tế là liều y lệnh của bác sỹ được thu thập trên bệnh án của bệnh nhân

Diện tích bề mặt da được tình theo công thức Mosteller:

BSA(m 2 )= 𝑯(𝒄𝒎) × 𝑾(𝒌𝒈)/𝟑𝟔𝟎𝟎

Trong đó: BSA: diện tích bề mặt cở thể tính theo m2

H: chiều cao cơ thể tính theo cm W: cân nặng tính theo kg

2.4.4 Phân tích tính hợp lý về cách xử trí các biến cố bất lợi

2.4.4.1 Phân tích tính hợp lý về phác đồ chống buồn nôn, nôn

Lựa chọn phác đồ dự phòng buồn nôn, nôn do hóa trị liệu phụ thuộc vào mức

độ nguy cơ gây buồn nôn, nôn của phác đồ hóa trị Hướng dẫn của NCCN phân loại các nguy cơ gây buồn nôn, nôn của phác đồ hóa trị thành bốn loại: nguy cơ cao, nguy cơ trung bình, nguy cơ thấp và nguy cơ rất thấp

Phác đồ phù hợp theo hướng dẫn khi sử dụng các phác đồ chống buồn nôn, nôn của NCCN năm 2018 được trình bày cụ thể trong phụ lục 3 [46]

2.4.4.1 Phân tích tính hợp lý về thuốc dự phòng và xử trí hạ bạch cầu

Dự phòng và xử trí hạ bạch cầu theo khuyến cáo của NCCN năm 2018 [48]

2.4.5 Tiêu chuẩn đánh giá độc tính của hóa chất điều trị ung thư

Tiêu chuẩn đánh giá độc tính của hóa chất điều trị ung thư theo tiêu chuẩn của Viện ung thư quốc gia Hoa kỳ năm 2017 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v.5.0 - CTCAE) được trình bày trong phụ lục 4

2.5 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH XỬ LÝ SỐ LIỆU

Dữ liệu được nhập và hỗ trợ bằng phần mềm Microsoft Excel 2010® và SPSS Statistics® 22.0, sử dụng thống kê mô tả xác định trung bình, độ lệch chuẩn

và cực trị (với các biến định lượng) cũng như tần suất và tỷ lệ phần trăm (với các biến định tính)

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ

3.1.1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu

Tuổi (năm)

Thể mô bệnh học (N=90)

Ung thư biểu mô tuyến vú

Xâm lấn

Không xâm lấn

89(98,9) 88(97,8) 1(1,1)

Các bệnh nhân có di căn chiếm tỷ lệ khá cao (18,4%) trong đó các vị trí di căn gồm phổi, gan, xương, hạch, thành ngực Có 10 bệnh nhân (chiếm 9,7%) ngoài UTV còn có tiền sử mắc các bệnh khác bao gồm đái tháo đường, rối loạn tiêu hóa, thấp tim, rối loạn nhịp tim, u lành tuyến giáp, u não, u phổi, viêm họng, viêm phế quản

Các bệnh nhân được điều trị tân bổ trợ, bổ trợ chiếm 59,2% và điều trị di căn, tái phát chiếm 40,8%

3.1.2 Phân tích tình hình sử dụng phác đồ hóa trị

3.1.2.1 Tình hình sử dụng phác đồ hóa trị

- Tần suất sử dụng phác đồ hóa trị ung thư vú

Trong điều trị UTV, các phác đồ hóa chất được sử dụng rất đa dạng Trong

103 bệnh nhân ung thư vú của mẫu nghiên cứu có những bệnh nhân sử dụng cả hai loại phác đồ tân bổ trợ, bổ trợ và phác đồ di căn tái phát Các phác đồ được chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Tần suất sử dụng các phác đồ điều trị ung thƣ vú

Doxorubicin-Có 15 phác đồ hóa trị được sử dụng trong đó 4AC- 4T, ET, AT là các phác

đồ được sử dụng nhiều nhất (chiếm tỷ lệ lần lượt là 17,8%, 20,4%, 14,3%) trên tổng

số phác đồ sử dụng Đa số các phác đồ là đa trị liệu, chỉ có 3 phác đồ đơn trị liệu gồm Vinorelbin, Palitaxel và Docetaxel (tương ứng 10,9%, 2,1%, 2,1%)

Với điều trị tân bổ trợ và bổ trợ, các phác đồ sử dụng nhiều nhất là 4AC-4T với tỷ lệ 35,6% tiếp theo là ET và AT với tỷ lệ lần lượt là 31,5% và 26,0% Trong chỉ định điều trị di căn, tái phát, phác đồ sử dụng nhiều nhất là Vinorelbin, Docetaxel-Carboplatin, Carboplatin- Paclitaxel với tỷ lệ lần lượt là 21,9%, 16,4%, 16,4%

- Tần suất sử dụng hóa chất điều trị ung thư vú

Tình hình sử dụng các hóa chất điều trị UTV sử dụng trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Tần suất sử dụng các hóa chất điều trị ung thƣ vú

Hóa chất Tần suất sử dụng các hóa chất

theo số đợt điều trị

Tỷ lệ (%) (N=542)

- Tần suất sử dụng thuốc dùng kèm trong phác đồ hóa trị

Trong phác đồ hóa trị ung thư vú, ngoài các hóa chất điều trị còn có nhiều nhóm thuốc điều trị hỗ trợ được tổng hợp dưới bảng 3.4

Điều hòa miễn dịch 542 100

Thuốc chống nôn (metoclopramid,

ondansetron, palonosetron)

Hormon và các thuốc tác động vào hệ

thống nội tiết (dexamethason,

Thuốc giảm đau, hạ sốt; chống viêm

không steroid, thuốc điều trị các bệnh

- Thuốc khác (acid zoledronic) - Điều trị di căn xương 39 7,3

Các nhóm thuốc được dùng nhiều nhất là nhóm dung dịch điều chỉnh nước, điện giải, cân bằng acid-base, thuốc điều hòa miễn dịch (Aslem) chiếm tỷ lệ 100%; tiếp theo là nhóm hormon và các thuốc tác động vào hệ thống nội tiết, thuốc chống

dị ứng và dùng trong trường hợp quá mẫn, thuốc chống nôn với tỷ lệ lần lượt là 94,1; 91,1; 75,6 Các nhóm thuốc dùng với tỷ lệ thấp gồm nhóm thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid, thuốc điều trị các bệnh xương khớp; thuốc điều trị

nhiễm khuẩn; thuốc tác dụng đối với máu với tỷ lệ lần lượt là 9,8; 5,9; 5,4

3.1.2.2 Phân tích cách lựa chọn phác đồ hóa trị đầu tiên

Lựa chọn phác đồ hóa chất trong điều trị UTV phụ thuộc nhiều yếu tố như giai đoạn bệnh, mô bệnh học, thụ thể nội tiết, yếu tố tăng trưởng biểu mô… Trong nghiên cứu này, chúng tôi phân tích việc lựa chọn phác đồ hóa trị ung thư vú của 60 bệnh nhân bắt đầu hóa trị chu kỳ 1 tại thời điểm nghiên cứu Kết quả được thể hiện trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Lựa chọn phác đồ hóa trị theo chỉ định điều trị và hóa mô miễn dịch

Doxorubicin-Có 12 phác đồ được dùng trong đó phác đồ 4AC-4T được dùng nhiều nhất với tỷ lệ 43,2% trong chỉ định tân bổ trợ, bổ trợ tiếp đến là phác đồ ET chiếm 29,7% Trong chỉ định di căn, tái phát phác đồ sử dụng nhiều nhất là Vinorelbin đơn độc chiếm 21,7% Các phác đồ được dùng cho cả 2 chỉ định tân bổ trợ/bổ trợ, di căn tái phát là ET và FEC

Trong 25 bệnh nhân có kết quả xét nghiệm gen, phác đồ tân bổ trợ, bổ trợ 4AC-4T, AT, ET được dùng cho bệnh nhân có cả Her-2 âm tính và Her-2 dương tính trong khi đó phác đồ FEC chỉ dùng cho bệnh nhân có Her-2 dương tính Trong các phác đồ sử dụng điều trị di căn tái phát, phác đồ Docetaxel- Carboplatin được dùng cho 2 bệnh nhân có Her-2 dương tính

3.1.2.3 Phân tích sự thay đổi phác đồ hóa trị

Mẫu nghiên cứu của chúng tôi có 28 bệnh nhân thay đổi phác đồ trong đó có

21 bệnh nhân thay đổi phác đồ 1 lần và 7 bệnh nhân thay đổi phác đồ hơn 1 lần Số lần thay đổ phác đồ được thể hiện trong bảng 3.6