Khảo sát các biến cố bất lợi tự báo cáo và mối liên quan đến tính tuân thủ điều trị phác đồ nội tiết bổ trợ trên bệnh nhân ung thư vú tại một số bệnh viện chuyên khoa ung bướu

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH CHI KHẢO SÁT CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TỰ BÁO CÁO VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN TÍNH TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ NỘI TIẾT BỔ TRỢ TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN CHUYÊN KHOA UNG BƯỚU KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương TỔNG QUAN Tổng quan bệnh ung thư vú phác đồ nội tiết điều trị ung thư vú 1.1.1 Tổng quan bệnh lý ung thư vú .3 1.1.2 Phác đồ nội tiết điều trị ung thư vú 1.1.2.1 Vai trò biện pháp nội tiết điều trị ung thư vú .4 1.1.2.2 Lựa chọn phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung thư vú .5 1.1.3 Tính an tồn thuốc phác đồ nội tiết bổ trợ .7 1.1.3.1 Tamoxifen 1.1.3.2 Các thuốc ức chế aromatase .8 Tổng quan biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung thư vú 1.2.1 Định nghĩa, phân loại phương pháp ghi nhận biến cố bất lợi 1.2.1.1 Định nghĩa phân loại biến cố bất lợi 1.2.1.2 Vai trò bệnh nhân với việc ghi nhận biến cố bất lợi giám sát an toàn thuốc 1.2.2 Các biến cố bất lợi bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ điều trị ung thư vú 10 1.2.2.1 Các kết nghiên cứu biến cố bất lợi bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến thuốc nội tiết 10 1.2.2.2 Các công cụ ghi nhận biến cố bất lợi bệnh nhân tự báo cáo liên quan đến thuốc nội tiết 14 Tổng quan tuân thủ điều trị 15 1.3.1 Định nghĩa tuân thủ điều trị 15 1.3.2 Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị 16 1.3.3 Tình hình tuân thủ điều trị yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị thuốc nội tiết bổ trợ bệnh nhân ung thư vú .17 1.3.4 Mối liên hệ biến cố bất lợi với tuân thủ điều trị thuốc nội tiết bổ trợ bệnh nhân ung thư vú .18 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 Đối tượng nghiên cứu 20 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn .20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 Phương pháp nghiên cứu .20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Phương pháp lấy mẫu .20 2.2.3 Quy trình lấy mẫu 20 Các tiêu nghiên cứu 21 2.3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu .21 2.3.2 Các tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 22 2.3.3 Các tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 22 2.3.4 Các tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 22 Các tiêu chuẩn quy ước áp dụng nghiên cứu .23 2.4.1 Về biến cố bất lợi .23 2.4.2 Tuân thủ điều trị .24 Phương pháp xử lí số liệu 25 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .27 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 27 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 27 3.1.2 Đặc điểm điều trị ung thư vú bệnh nhân mẫu nghiên cứu 27 Đặc điểm biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ .28 3.2.1 Đặc điểm chung biến cố bất lợi tự báo cáo 28 3.2.2 Đặc điểm nhận định bệnh nhân mối quan hệ thuốc nội tiết biến cố bất lợi 30 3.2.2.1 Đặc điểm chung nhận định mối quan hệ thuốc nội tiết biến cố bất lợi 30 3.2.2.2 Tính phù hợp nhận định bệnh nhân mối quan hệ thuốc nội tiết biến cố bất lợi 32 Mối liên quan đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm phác đồ nội tiết bổ trợ xuất biến cố bất lợi tự báo cáo .33 3.3.1 Nhóm rối loạn hệ sinh sản vú .33 3.3.2 Nhóm rối loạn đường tiêu hoá .34 3.3.3 Nhóm rối loạn hệ xương khớp tổ chức liên kết 34 3.3.4 Nhóm rối loạn mạch máu (vận mạch) 35 3.3.5 Nhóm rối loạn hệ thần kinh 36 3.3.6 Nhóm rối loạn tâm thần 36 3.3.7 Nhóm rối loạn chung 37 Mối liên quan biến cố bất lợi tự báo cáo tính tuân thủ điều trị phác đồ nội tiết bổ trợ 38 3.4.1 Tính tuân thủ điều trị bệnh nhân mẫu nghiên cứu .38 3.4.2 Mối liên quan biến cố bất lợi tự báo cáo tính tuân thủ điều trị 39 3.4.2.1 Tỷ lệ tuân thủ điều trị liên quan đến xuất biến cố bất lợi .39 3.4.2.2 Mơ hình hồi quy đa biến mối liên quan biến cố bất lợi tự báo cáo tính tuân thủ điều trị .40 Chương BÀN LUẬN .42 Bàn luận đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 42 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 42 4.1.2 Đặc điểm phác đồ điều trị ung thư vú 43 Bàn luận đặc điểm biến cố bất lợi tự báo cáo liên quan đến phác đồ nội tiết bổ trợ 44 4.2.1 Đặc điểm chung biến cố bất lợi tự báo cáo 44 4.2.2 Đặc điểm nhận định mối liên quan biến cố bất lợi thuốc nội tiết 44 Bàn luận đặc điểm báo cáo biến cố/nhóm biến cố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân .45 Bàn luận tính tuân thủ điều trị mối liên quan với biến cố bất lợi tự báo cáo 47 Bàn luận phương pháp nghiên cứu 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .53 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi thuốc (Adverse drug event) ADR Phản ứng có hại thuốc (Adverse drug reaction) AI Thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor) ARMS BCPT Thang đo Tuân thủ việc Lấy thuốc Dùng thuốc (Adherence to Refills and Medications Scale) Bảng kiểm triệu chứng thử nghiệm phòng ngừa ung thư vú (Breast Cancer Prevent Trial Symptom Checklist) ER Thụ thể estrogen (Estrogen receptor) FACIT Hệ thống Đo lường Đánh giá chức cho Điều trị bệnh mạn Measurement tính (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy System Measurement System) Thang Đánh giá Chức Điều trị Ung thư – Dành cho FACT-ES bệnh nhân có triệu chứng nội tiết (Functional Assessment of Cancer Therapy – For patients with Endocrine) GnRH HER2 IARC ICD10 Hormon giải phóng gonadotropin (Gonadotropin-releasing hormone) Thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (human epidermal growth factor receptor 2) Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agency for Research on Cancer) Phân loại Quốc tế Bệnh (International Classifiction of Disease) Hội đồng Quốc tề Hài hồ hố Thủ tục đăng kí Dược phẩm ICH sử dụng cho người (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) ID ISPOR MedDRA MPR Mã định danh (Identification) Hiệp hội Kinh tế Y tế Kết Nghiên cứu (The Professional Society for Health Economics and Outcomes Research) Từ điển Y khoa cho Hoạt động Đăng kí (The Medical Dictionary for Regulatory Activities) Tỷ lệ sở hữu thuốc (Medical possession ratio) OR Tỷ lệ chênh (Odd ratio) Tiêu chuẩn Thuật ngữ Phổ biến cho Biến cố bất lợi – Phiên PRO-CTCAE bệnh nhân tự báo cáo (Patient – Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events) RL SERM Rối loạn Thuốc điều biến chọn lọc thụ thể estrogen (Selective Estrogen Receptor Modulators) SOC Phân loại theo hệ quan (System organ classes) VIF Hệ số phóng đại phương sai (variance inflation factor) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số thuốc nội tiết sử dụng điều trị bổ trợ ung thư vú [2] Bảng 1.2 Một số nhóm biến cố bất lợi ghi nhận với thuốc nội tiết bổ trợ nghiên cứu 12 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu (N=508) 27 Bảng 3.2 Đặc điểm điều trị ung thư vú bệnh nhân nghiên cứu (N=508) 28 Bảng 3.3 Đặc điểm chung biến cố bất lợi tự báo cáo (N=508) 28 Bảng 3.4 Số lượng tỷ lệ nguyên nhân biến cố bất lợi 31 Bảng 3.5 Đặc điểm thời gian khởi phát biến cố thuốc nội tiết (N=589) .32 Bảng 3.6 Đặc điểm thời gian khởi phát nguyên nhân khác biến cố không thuốc nội tiết (N=1226) 33 Bảng 3.7 Đặc điểm xuất giảm ham muốn tình dục biến cố âm đạo nhóm đặc điểm bệnh nhân 33 Bảng 3.8 Đặc điểm xuất biến cố tiêu hoá nhóm bệnh nhân 34 Bảng 3.9 Đặc điểm xuất biến cố xương khớp nhóm bệnh nhân .35 Bảng 3.10 Đặc điểm báo cáo nóng bừng/bốc hoả nhóm bệnh nhân 35 Bảng 3.11 Đặc điểm báo cáo rối loạn hệ thần kinh nhóm bệnh nhân 36 Bảng 3.12 Đặc điểm báo cáo biến cố nhóm rối loạn tâm thần nhóm bệnh nhân .37 Bảng 3.13 Đặc điểm báo cáo biến cố mệt mỏi nhóm bệnh nhân 38 Bảng 3.14 Số lượng tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị liên quan đến đặc điểm biến cố bất lợi .39 Bảng 3.15 Mơ hình đa biến yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị 41 Phụ lục SỐ LƯỢNG VÀ TỶ LỆ BÁO CÁO MỖI BIẾN CỐ BẤT LỢI THEO MỨC ĐỘ VÀ NHẬN ĐỊNH CỦA BỆNH NHÂN n (%) (N=508) STT Tất biến cố báo cáo (1) ADE Mức 1 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Nóng bừng/bốc hoả Khơ âm đạo Chảy máu âm đạo Tăng tiết dịch âm đạo Giảm ham muốn tình dục Vú đau/khó chịu Mệt mỏi Tăng cân Đau đầu Chóng mặt Buồn nơn Nơn Chán ăn Tiêu chảy Rối loạn giấc ngủ Thay đổi cảm xúc Đau ngực, khó thở Giảm thị lực, nhìn mờ Đau khớp Đau Chuột rút Khác Tổng 117 (23,0) (1,6) (0,6) 14 (2,8) 15 (3,0) 103 (20,3) 70 (13,8) 59 (11,6) 99 (19,5) 70 (13,8) 31 (6,1) 11 (2,2) 15 (3,0) 15 (3,0) 106 (20,9) 57 (11,2) 45 (8,9) 107 (21,1) 112 (22,0) 39 (7,7) 74 (14,6) 33 1203 Mức Mức Mức 53 (10,4) 35 (6,9) (0,8) 10 (2,0) (1,8) (0,2) (0,2) 0 (1,8) (0,2) 29 (5,7) 31 (6,1) (1,0) 21 (4,1) (1,0) (0,6) 43 (8,5) 14 (2,8) 18 (3,5) (0,6) 46 (9,1) 15 (3,0) 36 (7,1) (1,8) (1,4) (0,6) (1,0) (0,4) (1,2) (0,8) (0,6) (0,2) 90 (17,7) 53 (10,4) 10 (2,0) 55 (10,8) 17 (3,3) 19 (3,7) (0,6) 55 (10,8) 24 (4,7) (0,4) 93 (18,3) 64 (12,6) 13 (2,6) 34 (6,7) 12 (2,4) (1,0) 40 (7,9) 21 (4,1) (1,8) 27 19 700 344 57 Biến cố thuốc (2) Tổng Mức 209 (41,1) 53 (10,4) (1,2) 28 (5,5) (0,2) (0,8) (0,8) 24 (4,7) (1,4) 80 (15,7) 132 (26,0) (1,2) 127 (25,0) 15 (3,0) (0,8) 80 (15,7) 160 (31,5) (1,8) 116 (22,8) (1,2) (0,8) 41 (8,1) (0,2) 18 (3,5) (0,8) 25 (4,9) 19 (3,7) 260 (51,0) 18 (3,5) 130 (25,6) 14 (2,8) (1,8) 67 (13,2) 188 (37,0) 24 (4,7) 282 (55,5) 23 (4,5) (1,6) 90 (17,7) 144 (28,3) 12 (2,4) 80 234 2304 Mức Mức Mức Tổng 25 (4,9) (1,0) (1,0) (1,8) (0,8) 13 (2,6) (0,4) (1,6) 10 (2,0) (0,2) (0,2) (0,2) 18 (3,5) 17 (3,3) (0,4) 12 (2,4) 32 (6,3) 14 (2,8) 12 (2,4) 11 202 22 (4,3) (1,2) (0,2) 19 (3,7) (0,8) (0,2) (0,8) (0,4) (0,2) (0,2) (0,4) 15 (3,0) (1,6) (0,0) (1,4) 23 (4,5) (0,4) (1,4) 134 (0,2) (0,2) 0 (0,2) (0,2) 0 0 0 (0,2) (0,4) 0 (0,2) (0,8) (0,4) (0,8) 19 101 (19,9) 18 (3,5) (0,2) 10 (2,0) 36 (7,1) 11 (2,2) 32 (6,3) (1,4) 21 (4,1) 18 (3,5) (1,2) (0,6) (1,4) (0,2) 53 (10,4) 39 (7,7) 11 (2,2) 44 (8,7) 82 (16,1) 26 (5,1) 35 (6,9) 27 589 Biến cố không thuốc 64 (12,6) (1,4) (1,2) 33 (6,5) 99 (19,5) 74 (14,6) 65 (12,8) 106 (20,9) 76 (15,0) 27 (5,3) 12 (2,4) 13 (2,6) 12 (2,4) 148 (29,1) 58 (11,4) 37 (7,3) 96 (18,9) 146 (28,7) 41 (8,1) 71 (14,0) 48 1226 Biến cố Tỷ lệ “Không (2)/(1) biết” 44 (8,7) 48,3 (0,6) 64,3 (0,6) 25,0 (1,6) 41,7 11 (2,2) 45,0 22 (4,3) 8,3 21 (4,1) 25,2 (1,6) 8,8 33 (6,5) 13,1 21 (4,1) 15,7 (1,6) 14,6 (0,6) 16,7 (1,0) 28,0 (1,2) 5,3 58 (11,4) 20,5 33 (6,5) 30,0 19 (3,7) 16,4 48 (9,4) 23,4 54 (10,6) 29,1 23 (4,5) 28,9 38 (7,5) 24,3 85 33,8 489 25,6 Phụ lục MỘT SỐ MƠ HÌNH ĐA BIẾN KHÁC VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA BIẾN CỐ BẤT LỢI ĐẾN TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ Mơ hình Mơ hình xây dựng cách thay biến độc lập “có biến cố nặng” (nhị phân) Mơ hình (xem 2.5 Phương pháp xử lí số liệu) thành biến: Mơ hình 3: mức độ trung bình biến cố bệnh nhân báo cáo (biến liên tục) Mơ hình 4: mức độ cao biến cố bệnh nhân báo cáo (biến liên tục) Tuy nhiên, biến không xuất kết đầu mơ hình đa biến Kết mơ hình mơ hình hồn tồn giống giống kết mơ hình Yếu tố OR hiệu chỉnh p Tuổi 1,04*