Phân tích các biến cố bất lợi của phác đồ TDF + 3 TC +NVP và EFV tại phòng khám ngoại trú bệnh viện nhiệt đới

Phân tích các ADE của thuốc ARV gặp trong sử dụng phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.... ĐẶT VẤN ĐỀNăm 1987, sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên nhi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

- 

-KHUẤT THỊ OANH

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA

PHÁC ĐỒ TDF +3TC+NVP/EFV TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ

BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

- 

-KHUẤT THỊ OANH

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA

PHÁC ĐỒ TDF +3TC+NVP/EFV TẠI PHÒNG KHÁM NGOẠI TRÚ

BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Vũ Thị Trâm

PGS.TS Nguyễn Văn Kính

HÀ NỘI 2013

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

- TS Vũ Thị Trâm, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Dược Lý Trường

Đại học Dược Hà Nội, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫntôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

- PGS.TS Nguyễn Văn Kính, Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt

đới Trung ương, Chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại học Y HàNội, người Thầy đã tận tình dạy bảo và luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôiđược học tập, làm việc và nghiên cứu

- TS Nguyễn Hoàng Anh, Phó giám đốc Trung tâm Quốc gia về

Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc người Thầy đã quantâm, chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiệnluận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học và các Thầy,

Cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy và tạo mọi điều kiệnthuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại trường

- Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa phòng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương đã tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, làm việc và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp đặc biệt là các anh chị

đới Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, làm việc và thực hiện luận văn

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè,những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc

để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 2 năm học qua

Hà Nội, ngày 30 tháng 11 năm 2013

Khuất Thị Oanh

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV 3

1.1.1 Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới 3

1.1.2 Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam 4

1.2 Lịch sử điều trị HIV/AIDS 6

1.3 Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 7

1.3.1 Mục đích điều trị 7

1.3.2 Nguyên tắc điều trị 7

1.3.3 Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV 8

1.3.4 Các thuốc ARV hiện có tại Việt Nam 11

1.3.5 Các phác đồ điều trị HIV/AIDS 12

1.4 Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV 13

1.4.1 Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV 13

1.4.2 Tác dụng không mong muốn của các thuốc trong phác đồ 13

1.4.3 Xử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 14

1.5 Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 23

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 23

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 23

2.3 Phương pháp nghiên cứu 23

2.4 Các xét nghiệm và thời điểm đánh giá 23

2.5 Các chỉ số nghiên cứu 24

2.6 Xử lý số liệu 25

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26

3.1.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 26

3.1.2 Tỷ lệ về tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26

3.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 27

3.1.4.Giai đoạn lâm sàng 27

3.1.5 Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 28

3.1.6 Nhiễm trùng cơ hội 28

3.1.7 Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 29

3.1.8 Phác đồ sử dụng trong mẫu nghiên cứu 30

3.1.9 Các thuốc dùng đồng thời 31

3.1.10 Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.2 Phân tích các ADE của thuốc ARV gặp trong sử dụng phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

3.2.1 Đặc điểm ADE trong mẫu nghiên cứu 33

3.2.2 Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 40

Chương 4 BÀN LUẬN 47

4.1 Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu 47

4.1.1 Về tuổi và giới của bệnh nhân 47

4.1.2.Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 48

4.1.3 Giai đoạn lâm sàng 49

4.1.4 Nhiễm trùng cơ hội 49

4.1.5 Đồng nhiễm HBV, HCV 49

4.1.6 Phác đồ sử dụng trước nghiên cứu và phác đồ nghiên cứu 50

4.1.7 Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 51

4.2 ADE của thuốc ARV phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 52

4.2.1 Đặc điểm của ADE trong mẫu nghiên cứu 52

4.2.2 Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 55

4.2.3 Xử trí và hậu quả các ADE thường gặp 57

KẾT LUẬN 59

KIẾN NGHỊ 611

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

(Acquired Immuno Deficiency Syndrome)

(Highly Active Anti Retroviral Therapy)

(Human Immunodeficiency Virus)

nucleoside

(Non-Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors)

(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)

Phác đồ 1f Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV

United Nations on HIV/AIDS)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

HIV/AIDS” của Bộ Y Tế 12

Bảng 1.2 Tác dụng KMM của các thuốc ARV 13

Bảng 1.3 Các tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc trong phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV 14

Bảng 1.4 Xử trí tác dụng không mong muốn chung các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 14

Bảng 1.5 Xử trí tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 15

Bảng 1.6 Xử trí tác dụng không mong muốn phát ban của thuốc NVP 16

Bảng 1.7 Xử trí tác dụng không mong muốn tổn thương gan do NVP 17

Bảng 3.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 26

Bảng 3.2 Tỷ lệ về tuổi của nhóm nghiên cứu 26

Bảng 3.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 27

Bảng 3.4 Giai đoạn lâm sàng 27

Bảng 3.5 Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 28

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng cơ hội 29

Bảng 3.7 Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 29

Bảng 3.8 Phác đồ sử dụng trước khi chuyển 30

Bảng 3.9 Phác đồ nghiên cứu và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu 31

Bảng 3.10 Các thuốc dùng đồng thời 32

Bảng 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ 32

Bảng 3.12 Lý do bệnh nhân phải đổi phác đồ 33

Bảng 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE 34

Bảng 3.14 Tỷ lệ gặp các tác dụng KMM theo hệ cơ quan 36

Bảng 3.15 Xử trí và hậu quả các ADE 39

Bảng 3.16 Mức độ nghiêm trọng của các ADE thường gặp 44

Bảng 3.17 Xử trí và hậu quả với ADE thường gặp 45

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV 8Hình 3.1 Xác suất gặp biến cố đầu tiên theo thời gian điều trị 35Hình 3.2 Tỷ lệ gặp các ADE thường gặp trong mẫn nghiên cứu 39Hình 3.3 Xác suất gặp 3 ADE chính: ban dị ứng, suy thận, tổn thương gan theo thời gian điều trị 40Hình 3.4 Xác suất gặp biến cố tổn thương gan theo thời gian điều trị 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Năm 1987, sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên nhiễm HIV trên thế giới, thuốc kháng retrovirus (anti retroviral drugs- ARV) đầu tiên có hoạt tính ức chế virus HIV đã được đưa vào sử dụng trong điều trị cho người bệnh nhiễm HIV/AIDS Từ năm 1997, với mục đích nâng cao hiệu quả điều trị các phác đồ điều trị kháng virus có hoạt tính cao (HAART- Highly Active Anti Retroviral Therapy) kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã được áp dụng Các phác đồ đã đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân HIV/AIDS, làm kéo dài vànâng cao chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ bệnh tật và t ỷ l ệ tử vong liênquan đến HIV/AIDS [18],[22],[40],[54] Bên cạnh đó điều trị bằng thuốcARV cũng đứng trước nhiều thách thức bao gồm các tác dụng không mongmuốn của thuốc, kháng thuốc và thất bại điều trị

Tại Việt Nam, từ năm 2005, Bộ Y tế đã triển khai chương trình chăm sóc

và điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS trên toàn quốc Dựa theo các khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các phác đồ điều trị kháng virus HAART đã được áp dụng tại Việt Nam [3],[4],[39],[50],[51] Trong hơn 8 năm triển khai điều trị các phác đồ ARV tại Việt Nam nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, không hồi phục như rối loạn phân bố mỡ, tăng lipid máu, tăng glucose máu, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân đã được ghi nhận Vì vậy, từ tháng 11 năm 2011 Bộ Y tế Việt Nam đã sửa đổi hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS Theo đó, khuyến cáo dần dần không sử dụng stavudin (d4T) và thay thế dần bằng các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV Với 2 phác đồ này việc ghi nhận các tác dụng không mong muốn trở nên cần thiết, đặc biệt với 2 thuốc ARV mới là TDF và EFV lần đầu tiên được sử dụng rộng rãi trong điều trị cho bệnh nhân

Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương là bệnh viện đầu ngành truyền nhiễm, cũng là cơ sở đầu nghành về chăm sóc điều trị HIV/AIDS tại Việt

Nam Phòng khám ngoại trú của Bệnh viện bắt đầu điều trị bệnh nhân từ tháng 5/2005, hiện đang theo dõi điều trị khoảng 1600 bệnh nhân và tiếp nhận trung bình 30-40 bệnh nhân mới hàng tháng Từ tháng 11/2011, phòng khám đang thực hiện tích cực chỉ đạo của Bộ Y tế chuyển đổi phác đồ cũ sang phác

đồ mới cho bệnh nhân

Với mục đích tăng cường hoạt động giám sát tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị, cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của các phác đồ

mới theo hướng dẫn của Bộ Y tế chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân tích tác dụng không mong muốn của phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại phòng khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân đang nhiễm HIV/AIDS đang sử dụng phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV trong mẫu nghiên cứu

2 Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) gặp trong sử dụng phác

đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV ghi nhận được trên bệnh nhân đang điều trịtại phòng khám ngoại trú của bệnh viện

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV.

1.1.1 Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới

Sau các báo cáo về những ca AIDS đầu tiên vào năm 1981, đến tháng 07/1987, FDA đã phê duyệt sử dụng AZT, thuốc ARV đầu tiên trong điều trị HIV/AIDS Tiếp đó, nhiều thuốc ARV khác đã được phát triển, nhiều phác

đồ phối hợp thuốc ARV cũng được nghiên cứu và ứng dụng vào điều trị.Trong thời gian đầu, phác đồ ARV bao gồm một thuốc, sau đó tăng lên 2thuốc ARV, tuy nhiên cho hiệu quả rất kém Do vậy, từ năm 1997, hướngdẫn của WHO áp dụng phác đồ điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao(HAART), sử dụng phối hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã nâng coa đáng kể hiệuquả điều trị [36]

Nă m 2005, có khoảng 6,5 triệu người nhiễm HIV/AIDS cần điều trị trêntoàn cầu tuy nhiên chỉ có khoảng 15% trong số người được tiếp cận với thuốcARV Năm 2007, số trường hợp nhiễm HIV/AIDS được tiếp cận với thuốc ARV tăng lên đến 35% và đến năm 2008, con số này đã là 42% với khoảng4,7 triệu người) Như vậy vẫn còn hơn một nửa số người nhiễmHIV/AIDS cần được điều trị nhưng chưa được điều trị Ở các nước pháttriển (Mỹ, Anh, Pháp, Nhật, …), nơi có nguồn lực dồi dào với đầy đủ cácbiện pháp kỹ thuật để chẩn đoán, đếm tải lượng virus, giải trình tự gen khả năng tiếp cận với các thuốc ARV trong đó cả với nhiều loại thuốc mới rất cao, nên đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa các tác dụngkhông mong muốn và tình trạng kháng thuốc Ngược lại, ở các nước thu nhập thấp và trung bình do nguồn lực hạn chế, nguồn thuốc phụ thuộc vào tài trợcủa nước ngoài nên tiếp cận điều trị ARV được triển khai theo hướng cộngđồng, điều trị theo hướng dẫn của WHO phù hợp với từng quốc gia chủ yếu

sử dụng các phác đồ ARV bậc 1 số bệnh nhân được tiếp cận với thuốc ARV còn hạn chế, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn cao [44, 55].

Theo thông báo của UNAIDS, Vào cuối năm 2010, ước tính có khoảng

34 triệu người nhiễm virus HIV trên toàn cầu, bao gồm cả trẻ em dưới 15 tuổi Trong đó đã có 2,7 triệu người mới nhiễm HIV trong năm 2010 với 390.000 trẻ

em Số người chết do các nguyên nhân liên quan đến AIDS trên toàn thế giới là đều đặn giảm từ mức đỉnh điểm 2,2 triệu người năm 2005 lên khoảng giảm xuống còn 1,8 triệu người trong năm 2010 Số người chết do các nguyên nhân liên quan đến AIDS bắt đầu giảm trong năm 2005-2006 ở vùng cận Sahara châu Phi, Nam và Đông Nam Châu Á, vùng biển Caribbean Số người tử vong

do các nguyên nhân liên quan đến AIDS giảm 20% so với năm 2005 [44]

1.1.2 Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam

Tháng 12/1990, trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được ở Việt Nam phát hiện tại thành phố Hồ Chí Minh Dịch HIV/AIDS thật sự bùng nổ ở nước ta năm 1993 với số ca nhiễm mới tăng vọt Đến tháng 10/2001, HIV/AIDS đãlan ra khắp các tỉnh, thành phố trong cả nước Lây nhiễm chủ yếu vẫn thông qua đường tiêm chích ma túy, nhưng có xu hướng trẻ hóa (lứa tuổi 20-29 chiếm 29% năm 1997 tăng lên 60,4% vào năm 2002) và lan sang nhóm có nguy cơ thấp như sản phụ (tăng từ 0,08% vào năm 1999 lên đến 0,2% vào năm 2000, 0,39% năm 2002), thanh niên đi khám tuyển nghĩa vụ quân sự(0,04% vào năm 1996, 0,15% vào năm 1998, 1,31% vào năm 2001)

Tính đến ngày 30/11/2012, số trường hợp nhiễm HIV hiện còn sống là 208.866 trường hợp, số bệnh nhân AIDS hiện còn sống là 59.839 và 62.184 trường hợp đã tử vong do AIDS [5] Riêng trong 11 tháng đầu năm 2012, cả nước đã phát hiện 11.102 trường hợp nhiễm HIV, 3.716 bệnh nhân AIDS và

961 trường hợp tử vong do AIDS So với cùng kỳ năm 2011, số trường hợp

tuy nhiên số liệu tử vong từ tuyến xã phường thống kê chậm nên con số tử vong vẫn còn chưa thống kê đầy đủ Về địa bàn dịch HIV/AIDS, đã có 79,1%

số xã/phường/thị trấn trên toàn quốc ghi nhận có người nhiễm Về hình thái dịch, đã tiếp tục ghi nhận có sự thay đổi với 31,5% người nhiễm là nữ giới (cao hơn 0,5% so với năm 2011), đường lây nhiễm qua quan hệ tình dục cao hơn lây truyền qua tiêm chích ma túy (45,5% so với 42,1 Tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm nghiện chích ma túy theo dõi qua giám sát trọng điểm tiếp tục giảm từ 13,4% năm 2011 xuống 11,% năm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm phụ nữ bán dâm năm 2012 là 2,7% so với 2,9% năm 2011, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm đồng tính 2,3% so với 5% năm 2011 [5]

Điều trị thuốc ARV cho bệnh nhân HIV/AIDS được bắt đầu thực hiện từ năm 1995, chủ yếu với một thuốc ban đầu sau đó là hai thuốc, với số lượng bệnh nhân được tiếp cận rất hạn chế (50 bệnh nhân được tiếp cận điềutrị/năm) Từ năm 2005, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điềutrị nhiễm HIV/AIDS”, đồng thời triển khai chương trình chăm sóc và điều trịcho người nhiễm HIV/AIDS trên phạm vi toàn quốc với hỗ trợ của các tổchức nước ngoài nên số bệnh nhân được tiếp cận điều trị đã tăng lên Năm

2005 và 2006, lần lượt có 3.000 bệnh nhân có 5.000 bệnh nhân HIV/AIDSđược điều trị bằng thuốc ARV Con số này đã tăng lên 69.882 bệnh nhân (66.167 người lớn và 3.715 trẻ em) vào cuối năm 2012 Tỷ lệ bệnh nhân đuwocj điều trị bằng phác đồ bậc 1, bậc 2 và phác đồ khác tương ứng là 96,82%, 3,05% và 0,13% [5] Thuốc ARV chủ yếu được cung cấp miễn phí cho bệnh nhân, do chương trình mục tiêu Quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS, chương trình PEPFAR, Quỹ Toàn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton tài trợ Trong

đó chương trình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng, Quỹ Toàn cầu, chương trình mục tiêu quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS cung cấp tương ứng 15%, 8% số lượng thuốc trong điều trị Ngân sách quốc gia dành cho điều trị HIV/AIDS còn ở mức rất thấp [2],[14]

1.2 Lịch sử điều trị HIV/AIDS

Sau những báo cáo đầu tiên về những bệnh nhân HIV/AIDS năm 1981 ởSan Francisco và New York, giới y học đã đẩy mạnh nghiên cứu tìm căn nguyên gây bệnh và các thuốc điều trị [21],[28] Đến năm 1983, tác nhân gây bệnh đã tìm ra được là virus HIV Tháng 03/1987, FDA đã phê duyệt thuốc ARV đầu tiên là AZT trong điều trị HIV/AIDS [24] Đánh giá hiệu quả củaAZT đã cho thấy, AZT đem lại lợi ích lâm sàng và miễn dịch ở những bệnhnhân nhiễm HIV nhưng những lợi ích này chỉ có tính chất thoáng qua.Những thử nghiệm lâm sàng sử dụng đơn trị liệu các chất tương tự nucleosidkhác cùng cho kết quả thất vọng tương tự AZT [18], [26], [36]

Trong lĩnh vực hóa dược, sự phát triển của các thuốc nhóm ức chế enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs) như didanosin, zalcitabin, stavudinthúc đẩy việc sử dụng phác đồ phối hợp 2 thuốc (FDA chấp thuận cho việc

sử dụng zalcitabin phối hợp với AZT để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIVngười lớn năm 1992) Kết quả cho thấy việc phối hợp hai thuốc đem lại lợi ích vượt trội hơn so với đơn trị liệu [24],[29]

Sau đó, cùng với sự phát triển của các kỹ thuật xác định nồng độ virus trong máu và sự phát triển các thuốc nhóm ức chế protease ( PIs)(saquinavir được FDA phê duyệt năm 1995), phác đồ phối hợp 3 thuốc đãđược sử dụng trong các nghiên cứu so sánh với điều trị phối hợp 2 thuốc dựatrên đánh giá về lâm sàng, miễn dịch và ức chế bền vững sự nhân lên củavirus HIV Hiệu quả điều trị phối hợp 3 thuốc (2 thuốc NRTIs phối hợp với một thuốc nhóm PIs) vượt trội hơn phối hợp 2 thuốc nhóm NRTIs trên cả khả năng giảm biến chứng liên quan đến AIDS và tỷ lệ tử vong [17],[30].Đầu năm 1996, UNAIDS được thành lập với sự tham gia của 6 tổ chứcquốc tế bao gồm WHO, UNDP, UNICEF, UNFPA, UNESCO và World

pháp điều trị kháng virus hoạt tính cao ( HAART) đã được khuyến cáo năm

1997 giúp giảm khoảng 50% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân AIDS [41] Tuynhiên, nhiều vấn đề tồn tại cần phải tiếp tục nghiên cứu để nâng cao hiệu quả phòng chống và kiểm soát HIV/AIDS bao gồm:

- Tuân thủ điều trị của bệnh nhân

- Kháng thuốc và thất bại điều trị

- Nên bắt đầu điều trị và thời điểm nào điều trị như thế nào, đặc biệt là ởcác nước có nguồn lực hạn chế và thuốc ARV không có sẵn

- Những vấn đề lâu dài của nhiễm HIV/AIDS và điều trị ARV khi tuổi thọcủa bệnh nhân HIV ngày càng tăng lên

1.3 Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV

- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc Điều trịARV là điều trị suốt đời, người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm bảo hiệu quả và tránh kháng thuốc

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp

dự phòng lây nhiễm virus cho người khác

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa phục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh khác nhiễm trùng cơ hội

1.3.3 Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV

Dựa trên những hiểu biết về cấu trúc và sinh bệnh học của HIV, các thuốc ARV đã được nghiên cứu phát triển và lần lượt được phê duyệt sử dụng

để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV Cho đến nay, hơn 30 thuốc và phối hợpthuốc ARV được cơ quan quản lý Dược phẩm hoa kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị HIV/AIDS Dựa vào các vị trí tác động trong quá trình gắn kết, xâmnhập, nhân lên của HIV ở tế bào đích, các thuốc ARV được chia thành các nhóm chính sau: [22], [25] (hình 1.1)

Hình 1.1 Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [1]

1.3.3.1 Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (NRTIs) gồm NsRTIs và NtRTIs

Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS được nghiên cứu và sử dụng Tuy hiệu lực chống lại HIV kém hơn nhóm NNRTIs và PIs nhưng các

Các thuốc nhóm này có tác dụng trên cả virus HIV-1 và HIV-2, làm gián đoạn chu kỳ nhân lên của HIV bằng cách ức chế cạnh tranh với enzym sao chép ngược của virus và chấm dứt chuỗi ADN [19], [47] NRTIs có cấu trúc tương tự như các nucleosid hoặc nucleotid cơ bản của chuỗi ADN, nên có khả năng thay thế các phân tử này trong chuỗi ADN tiền virus, làm chấm dứt sự hình thành của chuỗi ADN tiền virus [23] Tenofovir, lamivudin và emtricitabin cũng có tác dụng kháng virus viêm gan B (HBV), do đó thường được sử dụng trong phác đồ điều trị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV [22].

Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược bao gồm các thuốc: abacavir (Ziagen, ABC), zidovudin (Retrovir, AZT), didanosin (Videx, ddI), lamivudin(Epivir, 3TC), stavudin (Zerit, d4T), emtricitabin (Emtriva, FTC) và zalcitabin (HIVID, ddC) (hiện nay không còn trên thị trường)

Thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (Nucleotid reversetranscriptase inhibitors - NtRTIs) hiện được sử dụng trên trong điều trị là tenofovir (Viread, TDF)

1.3.3.2 Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleotid NNRTIs.

NNRTIs được giới thiệu vào năm 1996, với đại diện đầu tiên là Nevirapin Các thuốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là lựa chọn đầu tay cho điều trị [22], [42] Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã cho thấy etravirin cũng có hoạt tính chống lại HIV-2 [45]

Vị trí tác động của NNRTIs cũng là enzym sao chép ngược của virus HIV Enzym sao chép ngược của HIV bao gồm 2 tiểu đơn vị là p66 và p51.Các thuốc NNRTIs liên kết với tiểu đơn vị p66 của enzym, liên kết khôngcạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của trung tâm hoạt động và hạn chế hoạtđộng của enzym [43]

Thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (Non- nucleosid reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs), bao gồm: efavirenz (Sustiva, EFV), nevirapin (Viramune, NVP), delavirdin (Rescriptor, DLV), etravirin (Intelence)

và rilpivirin (Edurant) thuốc mới được FDA phê duyệt sử dụng trong điều trị.

1.3.3.3 Nhóm thuốc ức chế protease (PIs).

Được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1995, PIs hiện là một phần quantrọng trong điều trị HIV/AIDS [22] Các thuốc này ức chế hoạt động của enzym protease của virus HIV Với cấu tạo của protein gồm 99-amino-acid, enzym này chịu trách nhiệm cho sự trưởng thành của các hạt virus mới, bằngcách cắt các gag và gag-pol polypeptid (là các tiền protein cấu trúc và chứcnăng của virus) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các protein chứcnăng của HIV trong hoặc ngay sau khi virus bắt đầu nảy chồi từ tế bào bịnhiễm để hình thành hạt virus mới Các thuốc nhóm PIs đóng vai trò nhưchất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn kết với HIV-protease làm cho enzymkhông thể tiếp tục phân cắt tiếp chuỗi polypeptid Nhóm PIs có hoạt tính với

cả 2 týp HIV-1 và HIV-2 [27]

Các PIs bao gồm các thuốc: atazanavir (Reyataz, ATV), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Lexiva, FOS-APV), ritonavir (Norvir, RTV), saquinavir (Invirase, SQV), indinavir (Crixivan, IDV), nelfinavir (Viracept,

lopinavir/ritonavir (Kaletra, LPV/r)

1.3.3.4 Nhóm thuốc ức chế tích hợp (Intergration inhibitors - IIs):

Năm 2007, FDA đã phê duyệt rALATegravir (Isentress) thuốc IIs đầu tiên đưa vào sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS [21] Elvitegravir, một thuốc IIs khác đang trong quá trình thử nghiệm phase III Enzym integrase của virus HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và gắn kết ADN tiền virus vào nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ [20] Quá trình tích hợp này của tiền virus gồm

2 phản ứng: (1) tạo ra các sợi tiền virus (sợi ADN tiền virus) trong bào tương của

tế bào vật chủ, (2) gắn kết ADN tiền virus vào ADN của tế bào vật chủ Cả raltegravir và elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết bằng cách tạo liên

1.3.3.5 Nhóm thuốc ức chế hòa màng (Fusion inhibitors - FIs):

Thuốc nhóm FIs là nhóm thuốc kháng virus đầu tiên tác động vàochu kỳ nhân lên của virus bên ngoài tế bào vật chủ Enfuvirtid (Fuzeon)

là sản phẩm duy nhất trên thị trường của nhóm FIs, được FDA phê duyệtnăm 2003 [22],[25] Thuốc nhóm FIs hoạt động bên ngoài tế bào để ngănchặn sự hợp nhất của virus HIV với các tế bào CD4 hoặc các tế bào cảm thụkhác Enfuvirtid ngăn chặn bước thứ 2 trong quá trình hòa màng bằng cáchliên kết với vùng HR1 của gp41, làm cho HR1 và HR2 gấp không đúng cách,

do đó ngăn cản sự thay đổi hình dạng của gp41, cần thiết để hoàn thànhbước cuối cùng của quá trình hòa màng [46]

1.3.3.6 Nhóm thuốc ức chế đồng thụ thể (Chemokine receptor antagonists -CRAs): Tháng 8 năm 2007, maraviroc ( Selzentry) được FDA phê duyệt, và là thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc kháng virus mới có tác dụng đối kháng đồngthụ thể CCR5 Quá trình gắn của virus HIV vào tế bào CD4 sau đó hợp nhấtvới tế bào vật chủ bao gồm nhiều bước phức tạp, bắt đầu bằng sự gắn kết của phân tử protein gp120 trên bề mặt của virus với thụ thể CD4 Sự gắn kết này gây ra sự thay đổi cấu trúc để bộc lộ ra vòng V3 của gp120 Vòng V3 này sau đó sẽ gắn kết với một đồng thụ thể (chủ yếu là CCR5 hoặc CXCR4), cho phép gp41 chèn chính nó vào tế bào vật chủ và dẫn đến sự hợp nhất của lớp vỏ virus và màng tế bào Maraviroc là một phân tử nhỏ, liên kết có chọnlọc và thuận nghịch với đồng thụ thể CCR5, ngăn chặn sự tương tác với vòngV3 và ức chế sự hợp nhất của lớp vỏ virus và màng tế bào Maraviroc chỉ cóhoạt tính kháng CCR5 của HIV-1, mà không có hoạt tính trên CXCR4 [34]

1.3.4 Các thuốc ARV hiện có tại Việt Nam

Các thuốc ARV đang sử dụng điều trị tại Việt Nam chủ yếu từ nguồn viện trợ trong các chương trình do vậy số lượng thuốc hạn chế, chủ yếu tập trung một số thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs và PIs Trong số các thuốc

này một số thuốc nhóm NRTIs và NNRTIs đã có thể sản xuất được từ cáccông ty dược phẩm trong nước [1]

Các thuốc ARV hiện có ở Việt Nam gồm:

- Thuốc nhóm NRTIs: abacavir (ABC), didanosin (ddI), lamivudin (3TC),zidovudin (AZT), stavudin (d4T), tenofovir (TDF)

- Thuốc nhóm NNRTIs: efavirenz (EFV) và nevirapin (NVP)

- Thuốc nhóm PIs: hiện có duy nhất phối hợp lopinavir/ritonavir (Aluvia)

1.3.5 Các phác đồ điều trị HIV/AIDS

Các phác đồ điều trị HIV/AIDS thực hiện theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán

và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4]

Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày

19/8/2009 [4]

hoặc ddI + ABC

+ LPV/r

AZT + 3TC

Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011 [3]

+

LPV/r hoặc ATV/r

Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp

1.4 Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV

1.4.1 Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV [4], [39], [48], [49].

Bảng 1.2 Tác dụng KMM của các thuốc ARV

ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị

Phát ban da (từ nhẹ đến nặng, bao

gồm hội chứng Stevens Johnson hoặc

hoại tử biểu bì nhiễm độc)

Các NNRTIs, đặc biệt là NVP (EFV

ít phổ biến hơn)

Rối loạn thần kinh trung ương (rối loạn

giấc ngủ, choáng váng, ác mộng…)

EFV

điều trị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT, d4T, ddI và các PIs

ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu điều trị

3TC, ABC nhưng ít phổ biến hơn)

ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị

Bảng 1.3 Các tác dụng không mong muốn thường gặp

của các thuốc trong phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV

Tổn thương gan do NVP

1.4.3 Xử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [4]

1.4.3.1 Xử trí tác dụng không mong muốn chung các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

Bảng 1.4 Xử trí tác dụng không mong muốn chung các thuốc trong

các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

Khó chịu ở bụng Nếu xuất hiện liên tục cần khám lại

năng có phản ứng quá mẫn với thuốc

1.4.3.2 Xử trí tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

 Tác dụng không mong muốn thường gặp của TDF, EFV

Bảng 1.5 Xử trí tác dụng không mong muốn thường gặp

của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

TDF bằng AZT hoặc ABC hoặc d4T Ảnh hưởng lên sự phát

triển xương

- Tránh sử dụng cho phụ nữ có thai và trẻ em

có thể chuyển EFV sang uống buổisáng nhưng không nên sử dụng máy móc hoặc lái xe

- Thay EFV bằng NVP hoặc TDF hoặc LPV/r

Có thể gặp hội chứng vú

to ở nam

- Thay EFV bằng NVP hoặc TDF hoặc LPV/r

kháng histamin hoặc corticoid tùy mức độ nghiêm trọng, theo dõi chặtchẽ diễn biễn lâm sàng và xét nghiệmASAT, ALAT

- Mức độ 3, 4:

thay EFV bằng TDF hoặc LPV/r

 Tác dụng không mong muốn thường gặp của NVP.

Phát ban do NVP

- Thường xảy ra trong 2-8 tuần đầu điều trị

- Theo dõi người bệnh chặt chẽ và đánh giá mức độ phát ban Tư vấn cho người bệnh đến tái khám ngay khi phát ban nặng lên, hoặc phát ban kèmtheo triệu chứng toàn thân như sốt, mệt mỏi,

- Điều trị triệu chứng, sử dụng thuốc kháng histamin hoặc corticoid tùy mức độ nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ diễn biễn lâm sàng và xét nghiệm ASAT, ALAT

- Xử trí về điều trị ARV theo mức độ phát ban như sau:

Bảng 1.6 Xử trí tác dụng không mong muốn phát ban của thuốc NVP

Mức độ 1,2 Tiếp tục NVP, có thể trì hoãn việc tăng liều NVP thêm vài

ngày đến khi tình trạng phát ban được cải thiện (chú ý khôngnên sử dụng NVP 200mg/ngày quá 3 tuần)

sau đó thay NVP bằng EFV nếu phát ban đã cải thiện hoặcNếu sau 7 ngày phát ban chưa cải thiện

hoàn toàn, nên ngừng tiếp 2 thuốc còn lai Khi người bệnh hồi phục, thay NVP bằng EFV và tiếp tục dùng hai thuốc còn lại

Chỉ điều trị ARV lại khi người bệnh hoàn toàn hồi phục Thay NVP bằng EFV hoặc TDF hoặc LPV/r

- Nguy cơ tổn thương gan cao ở phụ nữ có thai mà CD4 >250 TB/mm3,người bệnh có tăng ALAT trước điều trị, người bệnh đồng nhiễm HIV vàviêm gan B hoặc C và người bệnh lao đang điều trị bằng phác đồ có rifampicin.

- Theo dõi chặt chẽ chức năng gan đối với người bệnh sử dụng NVP, đặcbiệt là đối với người bệnh có yếu tố nguy cơ nói trên

- Tuỳ theo mức độ tăng ALAT mà xử trí điều trị ARV từng trường hợp cụ thể như sau.:

Bảng 1.7 Xử trí tác dụng không mong muốn tổn thương gan do NVP

Mức độ 1,2 Tiếp tục sử dụng NVP

Theo dõi chặt chẽ ALAT 2 tuần/lầnMức độ 3 Ngừng ngay NVP Tiếp tục uống 2 thuốc còn lại trong 7 ngày

sau đó thay NVP bằng EFV trong trường hợp có cải thiện ALAT

đã cải thiện hoặc nếu như ALAT vẫn chưa cải thiện thì ngừngMức độ 4 Kết hợp chặt chẽ giữa ALAT và lâm sàng để có quyết định

phù hợp Có thể ngừng toàn bộ các thuốc, nhập viện hoặc chuyểntuyến Tuỳ từng trường hợp có thể bắt đầu điều trị lại ARV và thay

1.5 Phản ứng có hại của thuốc và cảnh giác dược

1.5.1 Phản ứng có hại của thuốc

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2000, phản ứng có hại của thuốc-gọi tắt ADR là “phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc Một phản ứng

có hại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc” Cũng theo WHO, phản ứng có hại nghiêm trọng có thể xảy ra ở bất kỳ liều dùng nào, có thể gây ra tử vong, nguy hại đến tính mạng, dẫn đến khả năng phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây ra tàn tật hoặc suy giảm chức năng vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh hoặc khiếm khuyết khi sinh [52]

Theo định nghĩa của Trung tâm phụ trách hoạt động giám sát an toàn thuốc quốc tế của WHO (WHO-UMC) năm 2011, biến cố bất lợi (ADE) là

“bất kì biến cố bất lợi nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị Biến cố bất lợi do đó có thể là các dấu hiệu bất lợi và không định trước (ví dụ kết quả xét nghiệm bất thường), các triệu chứng, hoặc các bệnh có liên quan tạm thời tới việc dùng chế phẩm thuốc dù nó có được coi là có liên quan tới chế phẩm thuốc này hay không” [56]

1.5.2 Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS

Theo WHO Cảnh giác dược (Pharmacovigilance) được định nghĩa là:

“Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến thuốc”, là hoạt động chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả và độ an toàn của thuốc, thực hành lâm sàng và các chương trình y tế công cộng [16],[52]

Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và Cảnh giác dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS nói riêng đang ngày càng được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới.

Nguyên nhân thúc đẩy thực hành Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS:

- Số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ARV tăng lên nhanh chóng

- Bệnh nhân HIV/AIDS là bệnh nhân mạn tính, sử dụng thuốc lâu dài

- Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV

Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được quan tâm đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh hệthống miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng Các ADR khiến bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị và ảnh hưởng đến uy tín của bất

kì một chương trình điều trị bằng thuốc ARV nào Cùng với sự suy giảm niềm tin vào độ an toàn của thuốc và của chương trình, bệnh nhân có thể ngừng sửdụng các thuốc giúp kéo dài cuộc sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnh nhân mà cho toàn xã hội Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dẫn tới thất bại điều trị, thêm vào đó làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo ngại đáng kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS [3], [5]

Sự kết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷ lệ xuất hiện ADR ở bệnh nhân HIV/AIDS bao gồm [37]:

- Tình trạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phếquản, tăng huyết áp, viêm gan B và C

- Các bệnh nhiễm trùng cơ hội như lao, nấm, viêm phổi…

- Tình trạng dinh dưỡng

- Các nhóm bệnh nhân đặc biệt (phụ nữ có thai, trẻ em và người già)

- Tình trạng sử dụng thuốc ARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khác nhau ở các nước đang phát triển

- Tình trạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sửdụng thuốc (off-label)

Hoạt động cảnh giác dược đã được triển khai hiệu quả tại các nước có thu nhập cao nhưng còn rất hạn chế ở các nước có thu nhập thấp và trung bình Mặt khác, thông tin về tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc ARV rất ít được biết đến trên bệnh nhân tại các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam [39] Tại Việt Nam, công tác phòng, chống HIV/AIDS cũng tồn tại những vấn đề riêng với tỷ lệ nhiễm lao cao, bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm trùng khác, tình trạng suy dinh dưỡng, sự tồn tại của các liệu pháp điều trị truyền thống, số lượng bác sĩ và dược sĩ được đào tạo còn thiếu, tình trạng sử dụng không hợp lý các thuốc kê đơn và khả năng xảy ra tương tác thuốc Ngoài ra, ở tuyến y tế địa phương, đội ngũ cán bộ còn hạn chế vềkiến thức và chuyên môn, cơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệ thống giám sát thuốc không tồn tại hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản ứng với các vấn đề về an toàn thuốc

Triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống HIV/AIDS sẽ giúp:

- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một phối hợp thuốc mới vào điều trị

- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân đểgiảm thiểu sự xuất hiện các yếu tố này

- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tốnguy cơ, so sánh độ an toàn, các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc

- Thông báo và khuyến cáo các cơ quan quản lý và cộng đồng; phản hồi

và cung cấp thông tin cho cán bộ y tế

- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫn

- Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảm thiểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) [5]

Chính vì vậy, tăng cường hoạt động cảnh giác dược nói chung và nhất

là tăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòng chống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trở nên cấp thiết

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS được điều trị ban đầu hoặc chuyển đổi bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại Phòng khám ngoại trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

Tất cả bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS người lớn được điều trị ban đầu hoặc chuyển đổi sang phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV (theo quyết định số 4139/QĐ- BYT ngày 2/11/2011) đến hết tháng 6/2012 tại Phòng khám ngoại trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

2.1.3 Các tiêu chuẩn chẩn đoán:

Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng HIV dương tính bằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam [4] Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2009 của Bộ Y tế (phụ lục 1) [4]

2.1.4 Tiêu chuẩn chỉ định điều trị ARV phác đồ bậc 1 [3],[4]

Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị

- Giai đoạn lâm sàng 1,2: TCD4 ≤ 250 TB/mm3

- Giai đoạn lâm sàng 3: 250< TCD4 <350

- Giai đoạn lâm sàng 4: bất kể số lượng TCD4 là bao nhiêu

Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị sau 2/11/2011.

Người nhiễm HIV có TCD4 ≤ 350 TB/mm3 không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng hoặc người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3,4 không phụ thuộc số lượng tế bào CD4

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Phòng Khám ngoại trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân mới được điều trị hoặc được chuyển phác đồ sang phác đồ TDF + 3TC+ NVP/EFV trước 30/6/2012 Sau đó tiếp tục theo dõi các bệnh nhân này trong thời gian đến 30/6/2013 sau khi sử dụng phác đồ này

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang không can thiệp, có theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận thông tin từ bệnh án vào mẫu phiếu nghiên cứu (phụ lục 4)

2.4 Các xét nghiệm và thời điểm đánh giá.

Việc theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (ADE) của thuốc

ARV phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV dựa vào lâm sàng và xét nghiệm chẩn đoán Bệnh nhân được ghi nhận các chỉ số khám và xét nghiệm trước nghiên cứu, khám định kỳ hàng tháng hoặc thời điểm bệnh nhân được khám, xét nghiệm khi có bất thường (thời điểm xuất hiện ADE, đổi phác đồ)

với 0,85).

2.5 Các chỉ số nghiên cứu

Phân tích các biến cố bất lợi của phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV đang được sử dụng tại phòng khám ngoại trú của bệnh viện

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Phân bố về tuổi và giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị

- Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm (tiêm chích ma túy, đườngtình dục hoặc mẹ truyền sang con), giai đoạn lâm sàng (phân loại theo WHO, năm 2010 – phụ lục 1), giai đoạn miễn dịch (phân loại theo Bộ Y Tế, năm

2009, phụ lục 2), tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị

- Phác đồ thuốc ARV sử dụng.

- Các thuốc dùng đồng thời: Cotrimoxazol, thuốc kháng virus khác (viêm gan C, Herpes), thuốc kháng lao, thuốc kháng nấm…

- Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu

Mục tiêu 2: Phân tích các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (ADE) của thuốc ARV phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

- Tỷ lệ gặp các ADE, xác suất xuất hiện ADE theo thời gian

- Phân loại tỷ lệ gặp ADE theo hệ cơ quan (theo hướng dẫn của WHO ART năm 2012 - SOC [53])

- Tỷ lệ các ADE thường gặp

- Tỷ lệ gặp ADE theo từng phác đồ

- Mức độ nghiêm trọng của ADE (theo hướng dẫn chẩn đoán điều trị của

Bộ Y tế, phụ lục 3) [4]

- Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi xuất hiện ADE

- Việc xử trí ADE (không can thiệp, ngừng thuốc, đổi phác đồ…)

- Hậu quả các ADE

- Tỷ lệ bệnh nhân chuyển phác đồ và lý do chuyển phác đồ

2.6 Xử lý số liệu

Số liệu nghiên cứu được xử lý theo phương pháp thống kê y học bằng chương trình SPSS 16.0

Mẫu được đặc trưng bởi giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) hoặc tỷ

lệ phần trăm Xác suất xuất hiện ADE đầu tiên theo thời gian khi sử dụng các phác đồ ARV trên bệnh nhân được ước tính theo phương pháp của Kaplan –Meier Sử dụng kiểm định log rank để đánh giá sự ảnh hưởng của một số biến độc lập lên tỷ lệ xuất hiện ADE

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu sử dụng phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV trong mẫu nghiên cứu là 385 bệnh nhân

3.1.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu.

Tỷ lệ về giới tính của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu

3.1.2 Tỷ lệ về tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Tỷ lệ về tuổi của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bàytrong bảng 3.2

Bảng 3.2 Tỷ lệ về tuổi của nhóm nghiên cứu

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân nhiễm HIV là 39,54 (± 8,8) Trong đó, bệnh nhân có độ tuổi 30-39 chiếm tỷ lệ cao nhất (56,9%), sau đó đến độ tuổi 40-49 (24,7%) Bệnh nhân có độ tuổi 20-29 và độ tuổi trên 50 chiếm tỷ lệ thấp nhất (5,7% và 12,7%).

3.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV

Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV

3.1.4.Giai đoạn lâm sàng

Giai đoạn lâm sàng của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Giai đoạn lâm sàng

Bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 chiếm tỷ lệ cao nhất (54,5%), tiếp đến

là giai đoạn lâm sàng 4 (30,6%), giai đoạn lâm sàng 3 (9,9%),bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 2 chiếm tỷ lệ thấp nhất (4,7%)

3.1.5 Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

3.1.6 Nhiễm trùng cơ hội

Tỷ lệ bệnh nhân có nhiễm trùng cơ hội trong mẫu nghiên cứu được trình

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng cơ hội

Bệnh nhân chủ yếu là không có nhiễm trùng cơ hội (65,5%) Tỷ lệ bệnh nhân có nhiễm trùng cơ hội lao, nấm, nhiễm trùng cơ hội khác tương ứng là 8,8%; 11,7%; 14%