trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [4]
1.4.3.1. Xử trí tác dụng không mong muốnchung các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV
Bảng 1.4. Xử trí tác dụng không mong muốn chung các thuốc trong
các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV
Các triệuchứng Xử trí
Buồn nôn Nên uống thuốc cùng với thứcăn
Tiêu chảy Bù nước vàđiệngiải.Có thểsửdụng loperamid
Đau đầu Dùng paracetamol. Nếu liên tục trong 2 tuầncầnkhám lại
Mệtmỏi Thườngchỉkéo dài 4-6 tuần,nếulâu hơn cầnthămkhám lại
Khó chịuở bụng Nếuxuấthiệnliên tục cầnkhám lại
Nổi mẩnnhẹ Điều trịbằng thuốc kháng histamine. Nếunặngxem xét khả
năng có phản ứng quá mẫnvới thuốc Buồn ngủ Uống thuốc trước khiđi ngủ
Ác mộng, chóng mặt
1.4.3.2. Xử trí tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV
Tác dụng không mong muốn thường gặp của TDF, EFV
Bảng 1.5. Xử trí tác dụng không mong muốn thường gặp
của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV Thuốc
ARV
Độc tính, tác dụng không
mong muốnhay gặp Xử trí
TDF
Độc tính với thận - Giảm liều khi có suy thận. Thay TDF bằngAZT hoặcABC hoặcd4T. Ảnh hưởng lên sự phát triển xương - Tránh sửdụng cho phụ nữ có thaivà trẻem EFV
Rối loạn hệ thần kinh trung ương (mất ngủ, ác
mộng, chóng mặt…)
- Có thể dùng thuốc hỗ trợ. Nếu
người bệnh mất ngủ nhiều do EFV, có thể chuyển EFV sang uống buổi sáng nhưng không nên sửdụng máy móc hoặclái xe. - Thay EFV bằng NVP hoặc TDF hoặc LPV/r. Có thể gặp hội chứng vú to ở nam - Thay EFV bằng NVP hoặc TDF hoặc LPV/r.
Phát ban, ngộ độc gan -Điềutrịtriệu chứng, sửdụng thuốc
kháng histamin hoặccorticoid tùy mứcđộ nghiêm trọng, theo dõi chặt
chẽdiễnbiễnlâm sàng và xét nghiệm
ASAT, ALAT - Mứcđộ 3, 4:
Tác dụng không mong muốn thường gặp của NVP.
Phát ban do NVP
- Thườngxảy ra trong 2-8 tuần đầu điềutrị.
- Theo dõi người bệnhchặtchẽvàđánh giá mứcđộ phát ban. Tưvấncho người bệnh đến tái khám ngay khi phát ban nặnglên, hoặcphát ban kèm theo triệuchứng toàn thân nhưsốt, mệtmỏi,...
- Điềutrịtriệu chứng, sửdụng thuốc kháng histamin hoặccorticoid tùy mứcđộ nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽdiễnbiễnlâm sàng và xét nghiệmASAT, ALAT.
- Xửtrí về điềutrịARV theo mứcđộ phát ban nhưsau:
Bảng 1.6. Xử trí tác dụng không mong muốnphát ban của thuốc NVP
Mứcđộ Xửtrí
Mứcđộ 1,2 Tiếp tục NVP, có thể trì hoãn việc tăng liều NVP thêm vài ngày đến khi tình trạng phát ban được cải thiện (chú ý không nên sửdụng NVP 200mg/ngày quá 3 tuần).
Mứcđộ 3 Ngừngngay NVP. Tiếptục uống 2 thuốc còn lại trong 7 ngày sau đó thay NVP bằng EFV nếu phát banđã cảithiệnhoặc
Nếusau 7 ngày phát ban chưa cảithiện
hoàn toàn, nên ngừng tiếp2 thuốc còn lai. Khi người bệnh hồi phục, thay NVP bằng EFV và tiếptục dùng hai thuốc còn lại..
Mứcđộ 4 Ngừng toàn bộ các thuốc, nhập việnhoặc chuyểntuyến.
Chỉ điều trịARV lạikhi người bệnh hoàn toàn hồi phục. Thay NVP bằng EFV hoặc TDF hoặcLPV/r .
Tổn thươnggan do NVP
- Xét nghiệm ALAT trước khi điều trị. Xét nghiệm HBsAg và antiHCV nếu
có điều kiện.
- Các biểuhiện:ALATtăng cao, có thể kèm hoặc không kèm theo các triệu
chứng lâm sàng như phát ban, sốt, khó chịu, nôn, buồn nôn, hoàng đản, đau bụng. Hay gặp nhấtsau khi điềutrịARVđược vài tuần đến vài tháng, - Nguy cơ tổn thương gan cao ở phụ nữ có thai mà CD4 >250 TB/mm3,
người bệnh có tăng ALAT trước điều trị, người bệnh đồng nhiễm HIV và viêm gan B hoặc C và người bệnh lao đang điều trị bằng phác đồ có
rifampicin.
- Theo dõi chặt chẽ chức năng gan đối với người bệnh sử dụng NVP, đặc
biệt là đối với người bệnhcó yếu tố nguy cơnói trên.
- Tuỳtheo mứcđộ tăng ALAT mà xửtrí điềutrịARV từngtrườnghợp cụ
thể nhưsau.:
Bảng 1.7. Xử trí tác dụng không mong muốn tổn thương gan do NVP
Mứcđộ Xửtrí
Mứcđộ1,2 Tiếp tục sửdụng NVP.
Theo dõi chặt chẽALAT 2 tuần/lần
Mứcđộ3 Ngừng ngay NVP. Tiếp tục uống 2 thuốc còn lại trong 7 ngày sauđó thay NVP bằng EFVtrong trường hợp có cải thiện ALAT
đã cải thiện hoặc nếu nhưALAT vẫn chưa cải thiện thì ngừng
Mứcđộ4 Kết hợp chặt chẽ giữa ALAT và lâm sàng để có quyếtđịnh
phù hợp. Có thểngừng toàn bộcác thuốc, nhập viện hoặc chuyển tuyến. Tuỳtừngtrường hợp có thểbắtđầu điều trịlại ARV và thay
1.5. Phản ứng có hại của thuốc và cảnh giác dược
1.5.1. Phản ứng có hại của thuốc
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2000, phản ứng có hại của thuốc-gọi tắt ADR là “phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi
xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc. Một phản ứng
có hại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ nguy hại của việc sử dụng
thuốc này để phòng, điều trị, điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc”. Cũng theo
WHO, phản ứng có hại nghiêm trọng có thể xảy ra ở bất kỳ liều dùng nào, có thể gây ra tử vong, nguy hại đến tính mạng, dẫn đến khả năng phải nhập viện
hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây ra tàn tật hoặc suy giảm chức năng vĩnh
viễn, gây dị tật bẩm sinh hoặc khiếm khuyết khi sinh [52].
Theo định nghĩa của Trung tâm phụ trách hoạt động giám sát an toàn thuốc quốc tế của WHO (WHO-UMC) năm 2011, biến cố bất lợi (ADE) là “bất kì biến cốbất lợi nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chếphẩm thuốc mà không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị. Biến cố bất lợi do đó có thể là các dấu hiệu bất lợi và không định trước (ví dụ kết quảxét nghiệm bất thường), các triệu chứng, hoặc các bệnh có liên quan tạm thời tới việc dùng chế phẩm thuốc dù nó có được coi là có liên quan tới chế phẩm thuốc này hay không” [56].
1.5.2. Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS
Theo WHO Cảnh giác dược (Pharmacovigilance) được định nghĩa là: “Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến
thuốc”, là hoạt động chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả và độ an toàn của thuốc, thực hành lâm sàng và các chương trình y tế công cộng [16],[52].
Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và Cảnh giác dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS nói riêng đang ngày càng được chú trọng ởnhiều quốc gia trên thếgiới.
Nguyên nhân thúc đẩy thực hành Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS:
- Sốbệnh nhân được điều trịbằng thuốc ARV tăng lên nhanh chóng
- Bệnh nhân HIV/AIDS là bệnh nhân mạn tính, sửdụng thuốc lâu dài. -Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV.
Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được
quan tâm đến vì chúng dễbịlẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh hệ
thống miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng. Các ADR khiến bệnh nhân giảm tuân thủ điều trịvà ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương trình điều trịbằng thuốc ARV nào. Cùng với sựsuy giảm niềm
tin vào độan toàn của thuốc và của chương trình, bệnh nhân có thểngừng sử
dụng các thuốc giúp kéo dài cuộc sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉcho bệnh nhân mà cho toàn xã hội. Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dẫn tới thất bại điều trị, thêm vào đó làm tăng khả năng virus HIV kháng
thuốc đang là mối lo ngại đáng kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS [3], [5].
Sựkết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷlệxuất hiện ADR ở bệnh nhân HIV/AIDS bao gồm [37]:
- Tình trạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phế
quản, tăng huyết áp, viêm gan B và C.
- Các bệnh nhiễm trùng cơ hội như lao, nấm, viêm phổi… - Tình trạng dinh dưỡng.
- Các nhóm bệnh nhân đặc biệt (phụnữcó thai, trẻ em và người già) - Tình trạng sử dụng thuốc ARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khác nhau ở các nước đang phát triển.
- Tình trạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sử
dụng thuốc (off-label)
Hoạt động cảnh giác dược đã được triển khai hiệu quả tại các nước có thu nhập cao nhưng còn rất hạn chế ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Mặt khác, thông tin về tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc ARV rất ít được biết đến trên bệnh nhân tại các nước đang phát triển,
trong đó có Việt Nam [39]. Tại Việt Nam, công tác phòng, chống HIV/AIDS cũng tồn tại những vấn đề riêng với tỷ lệ nhiễm lao cao, bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm trùng khác, tình trạng suy dinh dưỡng, sự tồn tại của các liệu
pháp điều trịtruyền thống, số lượng bác sĩ và dược sĩ được đào tạo còn thiếu, tình trạng sử dụng không hợp lý các thuốc kê đơn và khả năng xảy ra tương
tác thuốc. Ngoài ra, ở tuyến y tế địa phương, đội ngũ cán bộ còn hạn chế về
kiến thức và chuyên môn, cơ sởvật chất còn thiếu thốn, các hệthống giám sát thuốc không tồn tại hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản ứng với các vấn đềvềan toàn thuốc.
Triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống HIV/AIDS sẽgiúp:
- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một phối hợp thuốc mới vào điều trị.
- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân để
giảm thiểu sựxuất hiện các yếu tốnày.
- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tố nguy cơ, so sánh độ an toàn, các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc.
- Thông báo và khuyến cáo các cơ quan quản lý và cộng đồng; phản hồi và cung cấp thông tin cho cán bộy tế.
- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫn
-Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảm thiểu nguy cơ, cải thiện việc sửdụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) [5]
Chính vì vậy, tăng cường hoạt động cảnh giác dược nói chung và nhất
là tăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòng chống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trở nên cấp thiết.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS được điều
trị ban đầu hoặc chuyển đổi bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại Phòng khám ngoại trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
Tất cả bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS người lớn được điều trị ban đầu
hoặc chuyển đổi sang phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV (theo quyết định số 4139/QĐ- BYT ngày 2/11/2011) đến hết tháng 6/2012 tại Phòng khám ngoại
trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân dưới 18 tuổi.
- Bệnh nhân là phụ nữ có thai
- Bệnh nhân đang tham gia một nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan
đến thử nghiệm thuốc.
- Tại thời điểm ban đầu khi sử dụng hoặc khi chuyển đổi phác đồ bệnh
nhân suy giảm chức năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin <10
ml/phút)
2.1.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán:
Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng HIV dương
tính bằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam [4]. Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2009 của Bộ Y tế (phụ lục 1) [4].
2.1.4. Tiêu chuẩn chỉ định điều trị ARV phác đồ bậc 1 [3],[4]
Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị trước 2/11/2011.
-Giai đoạn lâm sàng 1,2: TCD4 ≤ 250 TB/mm3
-Giai đoạn lâm sàng 3: 250< TCD4 <350
-Giai đoạn lâm sàng 4: bất kể số lượng TCD4 là bao nhiêu
Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị sau 2/11/2011.
Người nhiễm HIV có TCD4 ≤ 350 TB/mm3 không phụ thuộc giai đoạn
lâm sàng hoặc người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3,4 không phụ thuộc số lượng tế bào CD4.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu
Phòng Khám ngoại trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương
2.2.2. Thời gian nghiên cứu
Bệnh nhân mới được điều trị hoặc được chuyển phác đồ sang phác đồ TDF + 3TC+ NVP/EFV trước 30/6/2012. Sau đó tiếp tục theo dõi các bệnh
nhân này trong thời gian đến 30/6/2013 sau khi sử dụng phác đồ này.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang không can thiệp, có theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận thông tin từ bệnh án vào mẫu phiếu nghiên cứu (phụ lục 4).
2.4. Các xét nghiệm và thời điểm đánh giá.
Việc theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (ADE) của thuốc ARV phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV dựa vào lâm sàng và xét nghiệm chẩn đoán. Bệnh nhân được ghi nhận các chỉ số khám và xét nghiệm trước nghiên cứu, khám định kỳ hàng tháng hoặc thời điểm bệnh nhân được khám, xét
Lâm sàng:
Các biểu hiện của ADE như: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mất ngủ, ác mộng,
chóng mặt, mẩn ngứa, phát ban.
Xét nghiệm:
- Xét nghiệm huyết học (số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, Hb)
- Xét nghiệm miễn dịch học (HBV, HCV, CD4)
- Xét nghiệm hóa sinh máu (ASAT, ALAT, cholesterol toàn phần,
creatinin, glucose)
Độc tính với thận: Dựa trên xét nghiệm creatitin trong xét nghiệm hóa sinh sau đó quy đổi ra độ thanh thải creatinin để đánh giá mức độ suy thận.
Hệ số thanh thải của creatinin được tính bằng công thức Cockroft-Gault. (140 – Tuổi) x Thể trọng (Kg)
CrCl = --- 0,81 x Creatinin huyết thanh (µmol/L)
(Công thức trên áp dụng cho nam giới, nếu áp dụng cho nữ giới, nhân kết quả
với 0,85).
2.5. Các chỉsốnghiên cứu
Phân tích các biến cố bất lợi của phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV đang được sửdụng tại phòng khám ngoại trú của bệnh viện.
Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Phân bố về tuổi và giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
- Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm (tiêm chích ma túy, đường
tình dục hoặc mẹ truyền sang con), giai đoạn lâm sàng (phân loại theo WHO, năm 2010 – phụ lục 1), giai đoạn miễn dịch (phân loại theo Bộ Y Tế, năm
2009, phụ lục 2), tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
-Phác đồ thuốc ARV sử dụng.
- Các thuốc dùng đồng thời: Cotrimoxazol, thuốc kháng virus khác
(viêm gan C, Herpes), thuốc kháng lao, thuốc kháng nấm….
