nghiên cứu đặc điểm đông máu ở bệnh nhân ung thư gan nguyên phát điều trị tại trung tâm y học hạt nhân ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sản sinh tế bào.Ung thư gan là một trong những ung thư phổ biến nhất thế giới. Nó là loại ung thư phổ biến ở châu Phi, Đông nam ỏ…Ung thư gan chiếm tỉ lệ 0,13% ở các trường hợp mổ tử thi và chiếm khoảng 1% các ung thư. Theo Barman thì ung thư gan ở Pháp chiếm 1,2% tổng số ung thư [1], ở các nứơc phát triển ung thư gan đứng thứ 14, còn ở các nước đang phát triển xếp thứ 7, ung thư gan gặp ở nam nhiều hơn nữ . Riêng ở nước ta ung thư gan đứng thứ 4, chiếm khoảng 5-6% tổng số ung thư, miền bắc nhiều hơn miền nam [1]. Tỉ lệ ung thư gan ngày càng có xu hướng ra tăng. Quá trình đụng mỏu, tiờu sợi huyết đảm bảo máu ở dạng lỏng và đông khi cần để không mất máu. Gan là một trong những cơ quan giữ vai trò quan trọng trong cơ thể, đặc biệt là quá trình đông cầm máu vì đa số các yếu tố tham gia vào quá trình đông cầm máu, điều hòa đụng mỏu, tiêu sợi huyết đều được tổng hợp tại gan. Đụng mỏu cú thể được phát động khi có tổn thương tế bào, tổ chức, giải phóng cytokin, thromboplastin.Vì vậy một khi đó cú bệnh lý ở gan, đặc biệt là khi có tổn thương tế bào gan như trong ung thư các tế bào sẽ có loạn sản, quá sản,các tổ chức của gan sẽ bị họai tử…những rối loạn đông cầm máu sẽ xảy ra. Ung thư gan là một loại ung thư có tính chất ác tính rất cao, nếu không được điều trị kịp thời thì thời gian sống của bệnh nhân chỉ được khoảng 6-7 thỏng. Cỏc biện pháp điều trị hiện nay rất phong phú tùy thuộc vào giai đoạn, kích thước, thể trạng … có những biện pháp điều trị khác nhau: như phẫu thuật, tia xạ, nút mạch, hóa chất, tiêm cồn vào khối u Trên nền ung thư gan đã có rất nhiều những rối loạn đông cầm máu đó mà phải  điều trị đặc biệt là điều trị bằng hóa chất, mà chính biện pháp điều trị này không những tiêu diệt tế bào ung thư mà nú cũn tiêu diệt một phần những tế bào lành, chính những hóa chất cũng có rất nhiều những tác dụng phụ ảnh hưởng đến quá trình đông cầm máu, gây ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh và việc điều trị tiếp theo. Qua nghiên cứu tài liệu chúng tôi thấy trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về rối loạn đông cầm máu ở các bệnh lý gan: xơ gan, chấn thương gan, viêm gan….nhưng còn ở Việt Nam nghiên cứu về vấn đề rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan điều trị bằng hóa chất còn chưa nhiều, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích sau. 1. Tìm hiểu đặc điểm rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan nguyên phát. 2. Nghiên cứu một số yếu tố có liên quan đến rối loạn đụng máu ở bệnh nhân ung thư gan nguyờn phỏt cú hóa trị liệu.  Chương1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh ung thư gan và phương pháp điều trị 1.1.1. Bệnh ung thư gan: Ung thư là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sinh sản tế bào. * Sơ lược giải phẫu gan [2]: Vị trớ:gan là một tạng lớn nhất của cơ thể,chiếm khoảng 2,5% trọng lượng cơ thể ở người lớn và 5% ở trẻ mới sinh . Gan là một tạng nằm trên mạc treo đại tràng ngang, ngay sát dưới cơ hoành phải và phần lớn thượng vị. * Sơ lược sinh lý: gan là một tuyến ngoại tiết tiết ra mật đổ vào ống tiêu hóa, gan còn là một tuyến nội tiết tham gia vào nhiều chức phận quan trọng như điều hòa đường huyết, chống độc ,tham gia vào cơ chế đông cầm máu, tiêu sợi huyết… * Bệnh ung thư gan là một bệnh đã được y học nói đến từ lâu, trong những thập kỉ gần đây tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng tăng lên đã trở thành 1 trong những ung thư thường gặp hàng đầu thế giới.Tuổi bị ung thư gan nhiều nhất ở châu âu là 60 tuổi, ở châu phi là 25-30, ở Việt nam là 50 tuổi, ở trẻ em 3-4 tuổi cũng có thể gặp ung thư gan, nam gặp nhiều hơn nữ rõ rệt. 1.1.2. Đặc điểm bệnh lý của ung thư gan qua giải phẫu bệnh. 1.1.2.1. Đại thể Khối lượng gan to hơn bình thường(khoảng 2-3 kg) có trường hợp rất to(5-6kg). Đôi khi gan nhỏ hơn bình thường. Gan mất màu nâu tươi bình  thường, trở thành màu xám nhạt, vàng sáng, không đồng đều mà trở lên loang lổ, khối ung thư có thể là: + Một nhân: hầu hết ở gan phải, có thể chiếm toàn bộ thùy gan(ung thư kiểu Gilbert) hoặc ung thư kiểu khu trú rõ rệt(kiểu Hanot). + Nhiều nhân lan tỏa: ranh giới không rõ ràng, lan tỏa, tổ chức ung thư xâm lấn đồng đều trong tổ chức gan nhân ung thư có máu trắng ngà, xanh hoặc vàng sẫm, khác với nhân tái sinh có màu hồng. 1.1.2.2. Vi thể - Thể liên bào: chiếm 70-90% các trường hợp. Các tế bào ung thư được sắp xếp dưới dạng bè, túi hoặc loạn sản xuất phát từ cạnh một khoảng cửa. Các tế bào thường chứa nhiều lipid và sắc tố mật, có thể có một nhân hoặc nhiều nhân . - Ung thư liên bào đường mật: xuất phát từ tế bào ngoại tiết của vi quản mật ở trong gan hoặc ống mật lớn. Thể này chiếm 15-20%. - Ung thư thể hỗn hợp: chiếm khoảng 5% hoặc tế bào gan chiếm ưu thế hoặc tế bào đường mật chiếm ưu thế. - Ung thư thể tổ chức đệm: rất hiếm khoảng 1-2%, đó là các hạt u mạch máu, u tế bào Kuffer, u cơ trơn. 1.1.3.Chẩn đoán ung thư tế bào 1.1.3.1 Lâm sàng - Triệu chứng lâm sàng của ung thư gan thường nghèo nàn và không đặc hiệu, các triệu chứng này có thể không thấy khi u còn nhỏ. - Ở thời kỳ toàn phát với đầy đủ các triệu chứng: + Kém ăn mặc dù cố gắng ăn.  + Đầy bụng chướng hơi. + Mệt mỏi làm cho bệnh nhân không muốn hoạt động. + Rối loạn tiêu hóa đi ngoài nhiều lần, phõn nát hoặc sền sệt. + Sốt: có thể sốt nhẹ hoặc cao kéo dài. + Gầy sút: bệnh nhân gầy sút, với tốc độ nhanh, trong 1 tháng có thể sút 4-5kg. + Đau hạ sườn phải: lúc đầu đau ít sau đau tăng lên, sau rất đau dùng thuốc giảm đau không đỡ. - Khám thực thể: + Ung thư gan trên gan lành: gan to với đặc điểm cứng như đá, như bờ sườn, to không đều, lổn nhổn, chỉ to gan phải hoặc gan trái hoặc bờ gan lồi ra một khối. Sờ mặt gan có nhiều cục lổn nhổn to nhỏ khác nhau có nhiều trường hợp thấy gan phồng lên hoặc khối u trên gan lồi lên di động theo nhịp thở. Hoàng đản do khối u chèn vào đường mật Phù do suy gan Tuần hoàn bàng hệ + Ung thư gan trên gan xơ: hay gặp hơn ngoài các triệu chứng trờn cũn có thể gặp các triệu chứng của xơ gan như: Thay đổi ở da: da sạm, sẹo đen, mụi tím, lòng bàn tay đỏ, sao mạch Cổ chướng, lách to 1.1.3.2 Cận lâm sàng * AFB (Alpha Foeto Protein) Là một protein trong huyết thanh xuất hiện ở thời kỳ bào thai, sau khi đứa trẻ ra đời 3-4 tuần protein này biến mất chỉ còn lại rất ít ở người lớn với mức độ  dưới 5ng/l. Tế bào ung thư gan có khả năng bài tiết ra loại protein này. Khi bệnh nhân bị mắc ung thư biểu mô tế bào gan lượng AFP có thể tăng cao. Vì sự tăng nồng độ của loại protein này, nó có thể giúp chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên sự tăng nồng độ AFP trong máu đạt đến mức ý nghĩa ở >400ng/l thường chỉ đạt đến 60-70%. Đối với những khối u nhỏ thì AFP tăng đến mức có ý nghĩa chỉ đạt được khoảng 25%. Có mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng, kích thước khối u và thời gian sống của bệnh nhân. Tỷ lệ AFP dương tính mạnh >400ng/l ở những trường hợp có từ 2 khối u trở lên là 84% cao hơn ở những trường hợp chỉ có một khối u. Đời sống bệnh nhân sẽ ngắn chiếm phần lớn bệnh nhân có tỉ lệ nồng độ AFP cao. Khi nồng độ AFP thấp hơn nú cú độ đặc hiệu không cao vỡ nú có thể gặp trong: u tinh hoàn, u xơ tiền liệt tuyến, u bào thai, xơ gan sau viêm gan vô căn. Nồng độ AFP giảm nhanh ở bệnh nhân được điều trị phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc các phương pháp điều trị khác. Sự tăng nồng độ AFP trở lại sau điều trị thể hiện bệnh tái phát hoặc thất bại điều trị vì vậy AFP còn được dùng để đánh giá kết quả điều trị và theo dõi tiên lượng bệnh. Sự tăng AFP không cho biết khối lượng kích thước của khối u cũng như sự lan tràn của nó. Do vậy nó không có ý nghĩa về mặt tiên lượng cho bệnh nhân. Tuy vậy nó có ý nghĩa đối với sự đấnh giá về kết quả điều trị như sự giảm nồng độ AFP sau điều trị. * Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh a) X-quang thường quy Chỉ đánh giá được kích thước gan bằng cách chụp tờlờ khụng đặc hiệu và ngày nay không sử dụng trong chẩn đoán ung thư gan.  b) Siêu âm Là phương pháp tốt,rẻ tiền để xác định vị trí và kích thước của tổn thương, nó có thể giúp phát hiện các khối trên gan xơ. Tuy nhiên nú cú độ đặc hiệu không cao (dương tính giả cao) do không phân biệt được các nốt tân tạo của xơ gan, nhất là khi khối u có kích thước nhỏ,với u có kích thước <3cm độ nhạy chỉ đạt được 84% Siêu âm gan đánh giá được sự lan tràn của tổn thương như huyết khối tĩnh mạch cửa, hạch ổ bụng , cổ trướng và phần nhu mô gan còn lại. Tuy nhiên siêu âm gan có những hạn chế như độ đặc hiệu không cao phụ thuộc người làm, khó phát hiện những tổn thương nhỏ, đồng âm, hoặc ở sỏt vũm hoành. c) Doppler và dopper màu Hình ảnh về tưới máu của ung thư biểu mô tế bào gan được thể hiện bằng các kiểu: dòng chảy dạng giỏ, dòng chảy bên trong u, dòng chảy dạng uốn lượn, dòng chảy dạng chấm. Trong ung thư biểu mô tế bào gan, đa số là các u có tăng sinh mạch máu nên thường có tín hiệu mạch trong khối và có dòng chảy tốc độ cao có thể có thông động tĩnh mạch trong khối. Kỹ thuật này được lựa chọn và theo dõi bệnh nhân nút động mạch gan bằng hóa chất. d) Chụp cắt lớp vi tính Là phương pháp chẩn đoán tốt có độ nhạy 97%(8)và có độ đặc hiệu có thể phát hiện được 82% những u nhỏ hơn<3cm.  Có thể phân biệt giữa ung thư biểu mô tế bào gan với một số tổn thương u khác ở gan như u máu, tăng sản nốt vùng, u tuyến gan…bắng chụp cắt lớp vi tính. e) Chụp cộng hưởng từ Phương pháp này cho phép chúng ta xem xét cơ quan nghiên cứu ở các mặt phẳng dọc, ngang và trán. Chụp cổng hưởng từ cho phép phát hiện được các khối u nhỏ hơn 2cm với độ nhạy lên đến 81,6%. Sau tiêm đối quang từ có thể đánh giá được huyết động của khối u. Hơn nữa, cộng hưởng từ cũn giỳp chúng ta đánh giá được mạch máu của gan, các liên quan của tổn thương với mạch máu trờn cỏc mặt phẳng khác nhau. Hiện tại chụp cộng hưởng từ là một phương pháp tốt để chẩn đoán, nó là một biện pháp khụng xõm nhiễm vỡ khụng sử dụng tia X. Tuy nhiên giá thành cao và không phải cơ sở y tế nào cũng có thể áp dụng. f) Chụp động mạch gan Chụp động mạch gan có thể thấy được những hình ảnh của dạng tăng sinh mạch cấp máu cho khối u, thông động tĩnh mạch trong khối u, và có thể tiến hành can thiệp bằng nút mạch hóa chất. Hình ảnh của ung thư biểu mô tế bào gan là những vùng ngấm thuốc, tăng sinh mạch, có thể thấy hình ảnh thông động mạch gan, các hồ máu, gión các động mạch. Ngoài ra chụp động mạch gan ở thì tĩnh mạch cửa có thể cho phép đánh giá hệ thống tĩnh mạch cửa. Theo Lencioni [10] thì độ nhạy của chụp động mạch gan có độ nhạy trong chẩn đoán những khối u lớn hơn 3cm là 100% với những u nhỏ hơn 3cm là 83%. Chụp động mạch để đơn thuần chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ít được sử dụng vì sự phát triển của các  phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác, hiện nay nó thường được tiến hành cùng với nút hóa chất động mạch gan. h) Chụp nhấp nháy phóng xạ(Scintirgaphy) [11], [18 ] Nguyên lý: Sử dụng đồng vị phóng xạ để đưa vào cơ thể, và chất đồng vị phóng xạ này sẽ tập trung ở gan. Sử dụng đồng vị phóng xạ có thể đánh giá được huyết động của gan và ghi lại sự tập tung của nó ở gan. i) Chọc hút bằng kim nhỏ, sinh thiết khối u [19] Là phương pháp chẩn đoán có giá trị đặc biệt là sinh thiết khối u, nó cho phép nhìn thấy hình ảnh mô bệnh học của tế bào và tổ chức ung thư. Nó được coi là tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán. Việc chọc hút kim nhỏ và sinh thiết được tiến hành dưới hướng dẫn của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính. Mặc dù là tiêu chuẩn vàng nhưng không phải bệnh nhân nào cũng cần thiết phải làm. Phương pháp này gây chảy máu và khó khăn đối với những u nhỏ, ở sâu. 1.1.4. Sơ lược điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.4.1. Điều trị nội khoa [19] Chủ yếu là sử dụng các hóa chất toàn thân, tuy nhiên hóa chất này tỏ ra ít tác dụng đối với ung thư biểu mô tế bào gan . Hóa chất thường được sử dụng 5FU(5FluoUracin), Dororubicin, cysplatin, Mytomycin  Ngoài việc đáp ứng kém với những hóa chất này của ung thư biểu mô tế bào gan, những hóa chất trờn cũn ảnh hưởng gây độc đối với gan lành, ngày nay ít được sử dụng. 1.1.4.2. Điều trị bằng tia xạ(Radiotherapy) [19] Điều trị bằng tia xạ cũng kém hiệu quả đối với loại ung thư này. Chiếu xạ từ ngoài vào: rất ít khi được chỉ định và chỉ sử dụng đối với những khối u còn khu trú, gây đau nhiều và kháng hóa chất. Để tránh nguy cơ viêm gan, liều điều trị được giới hạn 30-35Gy(Gray) trong 3-4tuần. Mặc dù một số bệnh nhân giảm triệu chứng sau điều trị, nhưng phần lớn bệnh nhân chết trước 6 tháng [10]. 1.1.4.3.Phẫu thuật Phẫu thuật cắt gan [10]: Là phương pháp triệt để nhất và có kết quả tốt. Phẫu thuật có thể được tiến hành cắt bỏ một phõn thựy, một thùy của gan. Phương pháp này chủ yếu được tiến hành khi khối u còn nhỏ, khu trú và tốt nhất là ung thư biểu mô tế bào gan trên gan lành. Nếu phẫu thuật trên gan xơ, nguy cơ chảy máu rất cao do chức năng gan đó kộm. Ngoài nguy cơ chảy máu, do bị cắt một phần của gan nờn nú cũn cú nguy cơ suy gan sau phẫu thuật. Phẫu thuật gan cũng cần cân nhắc khi bệnh nhân đến viện đã không còn chỉ định phẫu thuật do u quá to, xâm lấn mạch mỏu… Thắt động mạch gan [10] thắt động mạch gan chung hay động mạch gan riêng nhằm mục đích cắt nguồn nuôi dưỡng của khối u. Sau mổ, khối u nhỏ lại nhưng ít khi mất hẳn bệnh nhân ăn được, ngủ được, lên cân và giảm đau. Tuy vậy, kết quả thất thường và nhiều bệnh nhân chết trong năm đầu sau mổ.  [...]... 1236 gi 4- 6 gi Gan Gan Khụng Cú . hành nghiên cứu đề tài n y nhằm mục đích sau. 1. Tìm hiểu đặc điểm rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan nguyên phát. 2. Nghiên cứu một số y u tố có liên quan đến rối loạn đụng máu ở bệnh nhân. cứu về rối loạn đông cầm máu ở các bệnh lý gan: xơ gan, chấn thư ng gan, viêm gan .nhưng còn ở Việt Nam nghiên cứu về vấn đề rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan điều trị bằng hóa chất. máu ở bệnh nhân ung thư gan nguyờn phỏt cú hóa trị liệu.  Chương1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh ung thư gan và phương pháp điều trị 1.1.1. Bệnh ung thư gan: Ung thư là một bệnh hiểm nghèo,