xác định đồng thời paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuốc panadol theo phương pháp trắc quang sử dụng thuật toán lọc kalman

Từ những đòi hỏi trên, sử dụng phương pháp trắc quang để xác định đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau mà không phải tách chúng ra khỏi nhau, khi đó n

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

DƯƠNG THỊ THU HÀ

PHENYLEPHIN HYDROHLORIT TRONG THUỐC PANADOL THEO PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG

SỬ DỤNG THUẬT TOÁN LỌC KALMAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2013

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

DƯƠNG THỊ THU HÀ

PHENYLEPHIN HYDROCLORIT TRONG THUỐC PANADOL THEO PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG

SỬ DỤNG THUẬT TOÁN LỌC KALMAN

Chuyên ngành: Hóa phân tích

Mã số: 60.44.0118

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Hướng dẫn khoa học: TS MAI XUÂN TRƯỜNG

THÁI NGUYÊN - NĂM 2013

Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giáo, người đã đem lại cho tôi những kiến thức bổ trợ vô cùng có ích trong những năm học vừa qua

Xin gửi lời cám ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Khoa sau Đại học, Khoa Hoá học và các cán bộ phòng thí nghiệm Khoa Hoá học Trường Đại Học Sư Phạm - Đại học Thái Nguyên, đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận văn

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp những người đã luôn bên tôi, động viên và khuyến khích tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu của mình

Xin chân thành cảm ơn !

Thái Nguyên, tháng 4 năm 2013 Tác giả

Dương Thị Thu Hà

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan: đề tài "Xác định đồng thời paracetamol, cafein và

phenylephin hydroclorit trong thuốc Panadol theo phương pháp trắc qu ang sử dụng thuật toán lọc Kalman " là do bản thân tôi thực hiện Các số liệu, kết

quả trong đề tài là trung thực Nếu sai sự thật tôi xin chịu trách nhiệm

Thái nguyên, tháng 04 năm 2013

Tác giả luận văn

Dương Thị Thu Hà

XÁC NHẬN

CỦA TRƯỞNG KHOA HOÁ HỌC

XÁC NHẬN CỦA GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN

TS Mai Xuân Trường

MỤC LỤC

Trang

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Mục lục i

Danh mục các từ viết tắt của luận văn ii

Danh mục các bảng của luận văn iii

Danh mục các hình của luận văn iv

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1 Tổng quan về paracetamol, cafein, phenylephin hydroclorit 2

1.1.1 Paracetamol 2

1.1.1.1 Giới thiệu chung 2

1.1.1.2 Tính chất vật lý 2

1.1.1.3 Tính chất hóa học 3

1.1.1.4 Tổng hợp 3

1.1.1.5 Dược lý cơ chế tác dụng 4

1.1.1.6 Độc tính của paracetamol 8

1.1.1.7 Dạng thuốc và hàm lượng 9

1.1.2 Cafein 11

1.1.2.1 Giới thiệu chung 11

1.1.2.2 Tính chất vật lý 11

1.1.2.3 Tính chất hóa học 12

1.1.2.4 Dược lý cơ chế tác động 13

1.1.2.5 Điều chế 14

1.1.3 Phenylephin hydroclorit 17

1.1.3.1 Giới thiệu chung 17

1.1.3.2 Dược lý và cơ chế tác dụng 17

1.1.3.3 Chống chỉ định 20

1.1.3.4 Thận trọng 20

1.1.3.5 Tương tác thuốc 22

1.2 Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng 24

1.2.1 Định luật Bughe - Lămbe – Bia 24

1.2.2 Định luật cộng tính 24

1.2.3 Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia 25

1.3 Một số phương pháp xác định đồng thời các cấu tử 26

1.3.1 Phương pháp Vierordt 26

1.3.2 Phương pháp phổ đạo hàm 28

1.3.3 Phương pháp mạng nơ ron nhân tạo 30

1.3.4 Phương pháp lọc Kalman 32

Chương 2 33

THỰC NGHIỆM 33

2.1 Nội dung và phương pháp nghiên cứu 33

2.1.1 Nội dung nghiên cứu 33

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 34

2.2 Thiết bị, dụng cụ và hóa chất 34

2.2.1 Thiết bị 34

2.2.2 Dụng cụ 34

2.2.3 Hóa chất 34

2.2.4 Chế phẩm Panadol cảm cúm 35

2.3 Chuẩn bị các dung môi để hoà tan mẫu 35

2.4 Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích 36

2.4.1 Giới hạn phát hiện (LOD) 36

2.4.2 Giới hạn định lượng (LOQ) 36

2.4.3 Đánh giá độ tin cậy của phương pháp 36

2.4.4 Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê 38

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 39

3.1 Khảo sát phổ hấp thụ phân tử của paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit 39

3.2 Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH vào pH 40

3.3 Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH theo thời gian 41

3.4 Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH theo nhiệt độ 42

3.5 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC, CFI và PNH 44

3.5.1 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC và CFI 44

3.5.2 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC và PNH 46

3.5.3 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp CFI và PNH 48

3.6 Khảo sát khoảng tuyến tính tuân theo định luật bughe - lambe - bia của PRC, CFI và PNH Xác định LOD và LOQ 50

3.6.1 Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC 50

3.6.2 Xác định LOD và LOQ của PRC 52

3.6.3 Khảo sát khoảng tuyến tính của CFI 52

3.6.4 Xác định LOD và LOQ của CFI 54

3.6.5 Khảo sát khoảng tuyến tính của PNH 54

3.6.6 Xác định LOD và LOQ của PNH 56

3.7 Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phương pháp nghiên cứu trên các mẫu tự pha 56

3.7.1 Xác định hàm lượng PRC và CFI trong hỗn hợp tự pha 56

3.7.2 Xác định hàm lượng PRC và PNH trong hỗn hợp tự pha 58

3.7.3 Xác định hàm lượng CFI và PNH trong hỗn hợp tự pha 61

3.7.4 Xác định hàm lượng PRC , CFI và PNH trong các hỗn hợp tự pha 62

3.8 Xác định hàm lượng PRC, CFI và PNH trong thuốc Panadol và đánh giá độ đúng theo phương pháp thêm chuẩn 65

KẾT LUẬN 70

TÀI LIỆU THAM KHẢO 71

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN

Phenylephin hydroclorit Phenylephrine hydrochloride PNH

DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN

Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và PNH ở các giá trị pH 40

Bảng 3.2 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo thời gian 41

Bảng 3.3 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC , CFI và PNH theo nhiệt độ 43

Bảng 3.4 Độ hấp thụ quang của PRC, CFI và hỗn hợp ở một số bước sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:CFI là 1:1) 45

Bảng 3.5 Độ hấp thụ quang của PRC , PNH và hỗn hợp ở một số bước sóng (với tỉ lệ nồng độ PRC:PNH là 1:1) 47

Bảng 3.6 Độ hấp thụ quang của CFI , PNH và hỗn hợp ở một số bước sóng (với tỉ lệ nồng độ CFI:PNH là 1:1) 49

Bảng 3.7 Độ hấp thụ quang của dung dịch PRC ở các giá trị nồng độ 51

Bảng 3.8 Kết quả xác định LOD và LOQ của PRC 52

Bảng 3.9 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của CFI theo nồng độ 53

Bảng 3.10 Kết quả tính LOD và LOQ của CFI 54

Bảng 3.11 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PNH theo nồng độ 55

Bảng 3.12 Kết quả tính LOD và LOQ của PNH 56

Bảng 3.13 Pha chế các dung dịch hỗn hợp PRC và CFI 57

Bảng 3.14 Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC và CFI trong hỗn hợp 58

Bảng 3.15 Pha chế các dung dịch hỗn hợp PRC và PNH 59

Bảng 3.16 Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC và PNH trong hỗn hợp 60

Bảng 3.17 Pha chế các dung dịch hỗn hợp CFI và PNH 61

Bảng 3.18 Kết quả tính nồng độ, sai số của CFI và PNH trong hỗn hợp 62

Bảng 319 Pha chế dung dịch chuẩn PRC, CFI, PNH và hỗn hợp 63

Bảng 3.20 Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC, CFI và PNH trong các

hỗn hợp 64

Bảng 3.21 Hàm lượng PRC, CFI và PNH trong mẫu thuốc Panadol 65

Bảng 3.22 Kết quả tính nồng độ, sai số PRC, CFI, PNH trong mẫu thuốc

Panadol 66Bảng 3.23 Thành phần các dung dịch chuẩn PRC, CFI, PNH thêm vào

dung dịch mẫu thuốc Panadol 67Bảng 3.24 Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC, CFI và PNH trong

dung dịch mẫu thuốc Panadol 68

DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN

Hình 1.2 Mô hình hoạt động của mạng nơron 31Hình 3.1 Phổ hấp thụ quang của dung dịch chuẩn PRC (1), CFI(2) và

PNH(3) 39Hình 3.2 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC(1), CFI(2), PNH(3)

theo thời gian 42Hình 3.3 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC (1), CFI(2), PNH(3)

vào nhiệt độ 43

Hình 3.4 Phổ hấp thụ quang của PRC ở các nồng độ từ 0,1  25,0

(g/mL) 50Hình 3.5 Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ

quang A vào nồng độ PRC 51Hình 3.6 Phổ hấp thụ quang của CFI ở các nồng độ từ 0,2  40,0

(g/mL) 52Hình 3.7 Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp

thụ quang A vào nồng độ CFI 53Hình 3.8 Phổ hấp thụ quang của PNH ở các nồng độ từ 0,1  40,0

(g/mL) 54Hình 3.9 Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp

thụ quang A vào nồng độ PNH 55

MỞ ĐẦU

Ngày nay trên thế giới và ở Việt nam, các nhà sản xuất dược phẩm đã

và đang áp dụng những phương thức sản xuất và chế biến tiên tiến sản xuất ra ngày càng nhiều loại dược phẩm với nhiều tính năng vượt trội, rất phong phú

và đa dạng Do đó để đánh giá và kiểm nghiệm đúng chất lượng sản phẩm một cách nhanh chóng, chính xác, an toàn và hiệu quả thì công tác kiểm nghiệm để xác định các thành phần của thuốc bằng các phương pháp hiện đại

có độ chính xác cao, tốn ít thời gian và có thể thực hiện ở những phòng thí nghiệm đại trà ở các địa phương ngày càng được quan tâm Nhiều phương pháp có độ lặp và độ chính xác cao đã được ứng dụng như (ICP-MS), Sắc kí lỏng hiệu nâng cao Tuy nhiên các phương pháp này đòi hỏi dung môi và hóa chất có độ tinh khiết cao, sử dụng các trang thiết bị hiện đại, đắt tiền, kỹ thuật thực hiện phức tạp tốn nhiều thời gian

Từ những đòi hỏi trên, sử dụng phương pháp trắc quang để xác định đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau

mà không phải tách chúng ra khỏi nhau, khi đó người ta sử dụng nguyên lý của định luật Bughe-Lămbe-Bia, lúc này có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ quang của chất vào nồng độ chất có trong dung dịch Phương pháp trắc quang

có nhiều ưu điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích nhanh, tiện lợi, đã được tiến hành trong nhiều đề tài nghiên cứu và bước đầu đã đạt được những kết quả rất tốt

Việc áp dụng phương pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với

kỹ thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã bước đầu được nghiên cứu và cho nhiều ưu điểm: có thể dùng để kiểm tra hàm lượng các biệt dược một cách tương đối đơn giản, chính xác và nhanh chóng, quy trình phân tích đơn giản, tốn ít thời gian, tiết kiệm hóa chất và đạt độ chính xác cao [4,8,10,12,23]

Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu : "Xác

định đồng thời paracetamol, cafein và phenylephin hydroclorit trong thuốc Panadol theo phương pháp trắc quang sử dụng thuật toán lọc Kalman "

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về paracetamol, cafein, phenylephin hydroclorit

1.1.1 Paracetamol

1.1.1.1 Giới thiệu chung

Paracetamol hay acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa Kỳ) là thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó

không hoặc ít có tác dụng chống viêm So với các thuốc chống viêm không

steroit (nonsteroidal antiinflammatory drugs - NSAIDs), paracetamol có rất

ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước

Tên gọi acetaminophen và paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp chất: para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol

Paracetamol (PRC) có công thức phân tử là: C8H9NO2

Công thức cấu tạo :

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol)

1.1.1.2 Tính chất vật lý

- Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ

- Khối lượng riêng: 1,263 g/cm3

- Nhiệt độ nóng chảy: 1690

C

- Độ tan trong nước: 0,1÷0,5g/100mL nước tại 220

C Ngoài ra còn có khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit

- Chế phẩm tan ít trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, khó tan trong clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm dung dịch bão hòa trong nước có pH khoảng 5,3÷5,6; pKa=9,51 [2,17]

Nhóm - OH làm cho chế phẩm có tính ax it và khi tác dụng với dung dịch muối sắt (III) cho màu tím

Đun nóng với dung dịch HCl thì bị thủy phân , thêm nước thì không có kết tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit Thêm thuốc thử kali dicromat thì có kết tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang đỏ)

Quá trình xảy ra chủ yếu là:

K2Cr2O7[O]

trong nhóm CH3, và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO; tất

cả đều tạo được nối đôi Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng

benzen phản ứng lại với các chất thay thế có ái lực điện tử Khi các nhóm thay

thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí

trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau Sự liên kết cũng làm giảm

đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit

Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol được

tổng hợp theo 4 bước:

- Phenol được nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2

đồng phân o, p-nitro phenol

- Đồng phân para được tách ra khỏi đồng phân ortho bằng phản ứng

thủy phân

- Khử para-nitro phenol bằng NaBH4 trong môi trường kiềm cho ra

para-aminophenol

- Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol

Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nước

1.1.1.5 Dược lý cơ chế tác dụng

Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc

giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin,

paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm Với liều ngang nhau tính theo

gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin.

Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây

hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên

Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salixylat, vì paracetamol không tác dụng trên xyclooxygenat (COX) toàn thân, chỉ tác động đến xyclooxygenat/ prostaglandin của hệ thần kinh trung ương Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu

Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là N-axetyl-benzoquinonimin gây độc nặng cho gan Liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ như của aspirin Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10g) làm thương tổn gan gây chết người, những vụ ngộ độc và tự tử bằng paracetamol đã tăng lên một cách đáng

lo ngại trong những năm gần đây

Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu như không gắn vào protein huyết tương Chuyển hóa lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận

Cũng như các thuốc chống viêm không chứa steroit khác, paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu

Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là

nó cũng có tác dụng ức chế men xyclooxygenat làm giảm tổng hợp prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng

chống viêm Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol đã chỉ ra hai con đường [28,29]

Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian viêm khác Các thuốc chống viêm kinh điển không chứa steroit tác động ở khâu này Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của

nó dưới dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ

đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm [28]

Hình 1.1 Sơ đồ chuyển hóa paracetamol

Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ

cannabinoit nội sinh Paracetamol bị chuyển hóa thành N-(4-hydroxyphenyl)

arachidonoylethanolamit (AM404), một chất có các hoạt tính riêng biệt; quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thụ của cannabinoit nội sinh bởi các neuron Sự

hấp thụ này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ thể Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocain và procain Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3 [32] Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và

bị ức chế bởi paracetamol Tuy nhiên trên người và chuột, thì men COX- 3 lại không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol [29]

Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ enzim xytocrom P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-axetyl-p-benzo-quinone imine - NAPQI) [31] Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng rãi," "cực nhanh," và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6 CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozyme khác, hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol được dùng với liều rất lớn [33]

Cấu trúc của N-axetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)

Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi

vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân paracetamol Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sunfuhydryl của glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl

như N-axetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận [31] Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-axetylcystein là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu qủa hơn

Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt

Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày, không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [17]

Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác Thường là ban

đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc Người bệnh mẫn cảm với salixylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan

Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu

1.1.1.6 Độc tính của paracetamol

Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng

24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày

- Biểu hiện khi ngộ độc paracetamol: Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống quá liều gây ngộ độc

Chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sunfuhemoglobin

cũng có thể được sản sinh Trẻ em có khuynh hướng bị nhiễm độc cấp tính p-aminophenol dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol

Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng Sau đó

có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn

Truỵ mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn

Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra

- Nguyên nhân gây ngộ độc

Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-axetyl parabenzoquinonimin Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan Nhưng khi dùng liều cao, N-axetyl parabenzo quinonimin quá thừa (glutathion của gan sẽ không còn đủ để trung hoà nữa) sẽ gắn vào protein của

tế bào gan và gây hoại tử tế bào

Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính, hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol

1.1.1.7 Dạng thuốc và hàm lượng

Paracetamol có các dạng khác nhau như: Dạng uống là viên nang, dạng gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [4]

Dạng uống: viên nang chứa: 500 mg

Dạng viên nang (chứa bột để pha dung dịch): 80 mg

Dạng gói để pha dung dịch: 80 mg, 120 mg, 150 mg/5 mL

Dạng dung dịch: 130 mg/5 mL, 160 mg/5 mL, 48 mg/mL, 167mg/5mL,

100 mg/ mL

Dạng dịch treo: 160 mg/5 mL, 100 mg/ mL

Dạng viên nén có thể nhai: 80 mg, 100 mg, 160 mg

Dạng viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650 mg

Dạng viên nén, bao phim: 160 mg, 325 mg, 500 mg

Dạng thuốc đạn: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 325 mg, 650 mg

Tương tác thuốc:

Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên paracetamol được ưa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất indandion

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt

Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan

Thuốc chống co giật (gồm phenytoin, barbiturat, carbamazepin) gây cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazit với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang

dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit Thường không cần giảm liều ở người bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật; tuy vậy, người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit

1.1.2 Cafein

1.1.2.1 Giới thiệu chung

Cafein (CFI) là một hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong lá, hạt và trái cây của trên 63 loại nông sản tự nhiên và là một phần của một số nhóm các hợp chất được biết đến như metylxathin Cafein là một chất gây nghiện chủ động và thường được sử dụng như một loại dược phẩm vì có tính chất của một chất kích thích thần kinh ôn hoà và được bài tiết ra ngoài trong vài giờ sau khi được hấp thụ vào cơ thể

- Tên quốc tế: Cafein

- Một số tên khác: Trimethylxanthine, Coffeine, Theine, Mateine, Guaranine, Methyltheobromine hay 1,3,7-trimethylxanthine

- Công thức phân tử: C8H10N4O2

- Khối lượng mol phân tử: 194,19 (g/mol)

- Công thức cấu tạo:

- Tên IUPAC: 1,3,7-trimethylxanthine [1]

C

Cafein tan ít trong nước, dễ tan trong nước sôi và clorofom, một phần trong etanol (ở nhiệt độ bình thường 1 lít nước chỉ hòa tan 20g cafein, nhưng

1 lít nước sôi hòa tan tới 700g cafein)

Cafein tan trong các dung dịch axit và trong các dung dịch đậm đặc của benzoat hay salicylat kiềm

Dung dịch cafein trong nước có phản ứng trung tính với giấy quỳ Cafein rất giống 2 hợp chất sau:

- Theophylin: chất được sử dụng để điều trị bệnh suyễn

- Theobromin: thành phần chính của ca cao [ 2,16]

Với dung dịch iot chỉ kết tủa khi môi trường là axit

Cho kết tủa với dung dịch tanin nhưng kết tủa tan trong thuốc thử

Để định lượng cafein người ta sử dụng các phương pháp sau:

- Phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan: hòa chế phẩm vào axit axetic khan và benzen Chuẩn độ bằng dung dịch axit pecloric 0,1N với chỉ thị tím tinh thể (đến màu vàng), hoặc xác định điểm kết thúc bằng đo thế

- Phương pháp chuẩn độ iot : trong môi trường axit sunfuric, cafein cho kết tủa peiodit [C8H10N2.HI.I4] với dung dịch iot (cho dư) Lọc bỏ kết tủa, định lượng iot dư bằng dung dịch natrithiosunfat chuẩn

- Phương pháp khối lượng : định lượng cafein trong dung dịch tiêm cafein (có natribenzoat) bằng cách kiềm hóa dung dịch, chiết bằng clorofom, bốc hơi dung môi rồi cân cặn

Công dụng:

Cafein có tác dụng kích thích hoạt động hệ thần kinh trung ương chọn lọc trên vỏ não, làm tăng khả năng nhận thức, tăng khả năng làm việc trí óc, làm giảm cảm giác mệt mỏi, buồn ngủ Thuốc có tác dụng kích thích, liều cao làm tim đập nhanh , co bóp mạnh, tăng lưu lượng máu qua tim Thuốc có tác dụng lợi tiểu nhưng kém theophyllin và theobromin

Ảnh hưởng của cafein: cafein khi dùng với liều lượng nhiều sẽ gây ra

các ảnh hưởng như căng thẳng thần kinh, hưng phấn, tăng huyết áp, giãn nở phế quản, lợi tiểu (từ 300mg/ngày trở lên), kích thích nhu động ruột, mất ngủ

Tổ chức y tế thế giới (WHO) không xếp cafein vào nhóm các chất gây nghiện Đến nay vẫn không có dấu hiệu gì rõ ràng chứng minh cafein nguy hại đến sức khỏe, ngay cả những trường hợp sử dụng thường xuyên cafein trong thời gian dài Tuy nhiên việc dùng cafein nhiều có thể dẫn tới sự phụ thuộc về tâm lý, trong trường hợp này mùi vị cà phê, khẩu vị người uống và truyền thống cũng đóng một vai trò quan trọng

Sự phụ thuộc vào cafein có thể dẫn tới các biểu hiện như nhức đầu căng thẳng, run rẩy, hồi hộp, thiếu tập trung, cáu giận, cơ thể cần khoảng 3 ngày để loại bỏ cafein, sau thời gian này những tác dụng phụ sẽ hoàn toàn mất đi Nếu dùng cafein với liều lượng cao có thể làm tăng nhịp tim và lợi tiểu Tuy vậy nếu uống những loại đồ uống chậm giải phóng cafein như guarana hay chè đen thì có thể hạn chế được các ảnh hưởng tiêu cực của cafein cũng như tận dụng được các tác dụng của nó

1.1.2.4 Dược lý cơ chế tác động

Cafein gây ra sự hưng phấn và kéo dài thời gian tỉnh táo bằng cách ngăn cản hoạt động bình thường của adenosine và photphodiesterat

Adenosine được tạo ra trong quá trình hoạt động của cơ thể Khi nồng

độ đủ cao, nó sẽ gắn với receptor (thụ thể) làm cho hệ thần kinh phát ra tín hiệu nghỉ ngơi dẫn đến sự mệt mỏi và buồn ngủ do có cấu trúc phân tử gần giống nhau, cafein cạnh tranh với adenosine trong việc liên kết với receptor đặc hiệu, điều này làm hệ thần kinh sẽ chỉ đạo cho cơ thể tiếp tục làm việc thay vì phát ra tín hiệu nghỉ ngơi

Cafein cũng ngăn chặn photphodiesterat không cho tổng hợp chất truyền tin thứ cấp [16]

1.1.2.5 Điều chế

Cafein là một alcaloit có nhân purin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật như chè, cà phê, cacao Nó đã được Runge chiết xuất vào năm 1920, Pelletier và Caventou chiết được vào năm 1921 Do nhu cầu sử dụng lớn nên hiện nay cafein được điều chế chủ yếu bằng phương pháp tổng hợp hóa học

Phương pháp đi từ dẫn xuất của ure và axit xyanoaxetic theo sơ đồ sau:

Cafein

Trong công nghiệp dược phẩm còn sử dụng nguyên liệu có nhân purin

để tổng hợp cafein, ví dụ như axit uric lấy từ phân gà, phân chim

Cafein còn được điều chế bằng cách metyl hóa theobromin lấy từ công nghiệp chế biến ca cao và bán tổng hợp từ xanthin

Các dẫn chất của xanthin:

Xanthin là dẫn chất hydroxy của nhân purin

Bản thân xanthin không có tác dụng sinh học nhưng dẫn chất metyl hóa của nó là những chất có tác dụng tốt như:

Cafein Theophylin Theobromin

Cafein, theophylin và theobromin đều là những bazơ yếu do nguyên tử nitơ ở vị trí 9 theophylin và theobromin còn có tính axit vì chúng có một nguyên tử hydro linh động ở nhóm imit (vị trí 7 đối với theophilin và vị trí 1 đối với theobromin) Các hydro này có thể chuyển thành dạng enol với nguyên tử oxy bên cạnh Vì vậy theophilin và theobromin là những chất lưỡng tính (vừa có tính kiềm vừa có tính axit) Chúng có thể tạo muối dễ tan trong nước với các axit và kiềm

Trong môi trường kiềm chúng có thể tạo muối với các muối kim loại khác như muối bạc cho kết tủa trắng, muối coban cho kết tủa có màu (ứng dụng để định tính các chất này) Cafein trong phân tử không có hydro linh động nên không có tính axit mà chỉ là một bazơ yếu Dựa vào sự khác nhau này để xác định giới hạn tạp chất theophylin và theobromin trong cafein

Phản ứng chung của các alcaloit có nhân xanthin là phản ứng với

amoniac Cho các chế phẩm tác dụng với chất oxy hóa (như Br2, H2O2, HNO3 ) bằng cách đun trên nồi điện đến cạn , sau đó cho tác dụng với amoniac thì có màu đỏ tía do tạo thành muối amoni của axit puric

Trong số các dẫn chất của xanthin thì cafein có tác dụng kích thích thần kinh trung ương tốt nhất

N

R

O

N N

R

N

N O O

O R

+ N H3 H N

O O

R

N

N O O

O R

O R

-N

1.1.3 Phenylephin hydroclorit

1.1.3.1 Giới thiệu chung

Phenylephin hydroclorit là một loại thuốc giảm sung huyết trong điều trị bệnh viêm mũi dị ứng theo mùa và cảm Phenylephin hydroclorit có tác dụng giãn phế quản và có trong một số thuốc dùng trong điều trị bệnh hen phế quản và viêm phế quản mạn Trong dạng thuốc nhỏ mắt, phenylephin hydroclorit được dùng để làm giãn đồng tử lúc khám (soi đáy mắt) hay phẫu thuật mắt [14,25]

Công thức phân tử : C9 H13NO2 HCl

Khối lượng mol phân tử: 203,67 (g/mol)

Phenylephin hydroclorit

1.1.3.2 Dược lý và cơ chế tác dụng

Phenylephin hydroclorit là một thuốc cường giao cảm 1 (1-adrenergic) có tác dụng trực tiếp lên các thụ thể, 1-adrenergic làm co mạch máu và làm tăng huyết áp Tác dụng làm tăng huyết áp yếu hơn norepinephin, nhưng thời gian tác dụng dài hơn Phenylephin hydroclorit gây nhịp tim chậm do phản xạ, làm giảm thể tích máu trong tuần hoàn, giảm lưu lượng máu qua thận, cũng như giảm máu vào nhiều mô và cơ quan của cơ thể

Ở liều điều trị, phenylephin hydroclorit thực tế không có tác dụng kích thích trên thụ thể -adrenergic của tim (thụ thể 1-adrenergic); nhưng

ở liều lớn, có kích thích thụ thể -adrenergic Phenylephin hydroclorit không kích thích thụ thể -adrenergic của phế quản hoặc mạch ngoại vi

(thụ thể 2-adrenergic) Ở liều điều trị, thuốc không có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Cơ chế tác dụng -adrenergic của phenylephin hydroclorit là do ức chế

sự sản xuất AMP vòng (cAMP: xyclic adenosin - 3’, 5’- monophotphat) do ức chế enzym adenyl xyclat, trong khi tác dụng -adrenergic là do kích thích hoạt tính adenyl xyclat

Phenylephin hydroclorit cũng có tác dụng gián tiếp do giải phóng norepinephrin từ các nang chứa vào tuần hoàn Thuốc có thể gây quen thuốc nhanh, tức là tác dụng giảm đi khi dùng lặp lại nhiều lần, nhưng nhà sản xuất cho là không gây quen thuốc nhanh

Phenylephin hydroclorit có thể dùng đường toàn thân Trước đây, thuốc

đã được dùng để điều trị sốc sau khi đã bù đủ dịch để nâng huyết áp, nhưng hiệu quả chưa được chứng minh và có thể còn gây hại cho người bệnh Norepinephin, metaraminol thường được ưa dùng hơn, nhất là khi cần kích thích cơ tim, đặc biệt trong sốc do nhồi máu cơ tim, nhiễm khuẩn huyết hoặc tai biến phẫu thuật Tuy vậy, phenylephin hydroclorit có thể có ích khi không cần phải kích thích cơ tim như trong điều trị hạ huyết áp do gây mê bằng xyclopropan, halothan hoặc các thuốc khác dễ gây loạn nhịp tim

Phenylephin hydroclorit cũng đã được dùng để dự phòng và điều trị hạ huyết áp do gây tê tuỷ sống, nhưng có người cho là không nên dùng các thuốc chủ vận -adrenergic thuần tuý, vì có thể làm giảm lưu lượng máu về tim

Dùng phenylephin hydroclorit để điều trị hạ huyết áp trong khi gây mê cho sản phụ còn tranh cãi, vì có thể điều trị bằng bù đủ dịch và thay đổi tư thế người bệnh để tử cung không đè lên tĩnh mạch chủ dưới Nếu cần dùng thuốc

để nâng huyết áp, thường ephedrin được ưa dùng hơn

Phenylephin hydroclorit cũng đã được dùng để điều trị cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, đặc biệt khi người bệnh bị hạ huyết áp hoặc sốc, nhưng

một thuốc kháng cholinesterat tác dụng ngắn (thí dụ edrophonium clorit) thường được ưa dùng vì an toàn hơn

Phenylephin hydroclorit có thể dùng tại chỗ với các dung dịch có nồng

độ khác nhau từ đậm đặc (nồng độ từ 2,5% trở lên) đến loãng (nồng độ 0,125% - 0,5%)

Khi nhỏ vào niêm mạc mắt, phenylephin hydroclorit tác động trực tiếp trên thụ thể -adrenergic ở cơ giãn đồng tử làm co cơ này, nên đồng tử giãn rộng; tác động nhẹ đến thể mi, nên không làm liệt thể mi; tác động đến cơ vòng mi, nên làm giảm sụp mi trong hội chứng Horner hoặc Raeder; có thể làm giảm nhãn áp ở mắt bình thường hoặc bị glôcôm góc mở do thuỷ dịch thoát ra tăng, hoặc do giảm sản xuất thuỷ dịch Phenylephin hydroclorit còn làm co các mạch máu, nên làm giảm sung huyết ở kết mạc [25]

Khi nhỏ vào niêm mạc mũi, phenylephin hydroclorit gây co mạch tại chỗ, nên làm giảm sung huyết mũi và xoang do cảm lạnh

Phenylephin hydroclorit hấp thụ rất bất thường qua đường tiêu hoá, vì

bị chuyển hoá ngay trên đường tiêu hoá Vì thế, để có tác dụng trên hệ tim mạch, thường phải tiêm Sau khi tiêm tĩnh mạch, huyết áp tăng hầu như ngay lập tức và kéo dài 15 – 20 phút Sau khi tiêm bắp, huyết áp tăng trong vòng 10 – 15 phút và kéo dài từ 30 phút đến 1 – 2 giờ

Khi hít qua miệng, phenylephin hydroclorit có thể hấp thu đủ để gây ra tác dụng toàn thân Sau khi uống, tác dụng chống sung huyết mũi xuất hiện trong vòng 15 – 20 phút, và kéo dài 2 – 4 giờ

Sau khi nhỏ dung dịch 2,5% phenylephin hydroclorit vào kết mạc, đồng

tử giãn tối đa vào khoảng 15 – 60 phút và trở lại như cũ trong vòng 3 giờ Nếu nhỏ dung dịch 10% phenylephin hydroclorit, đồng tử giãn tối đa trong vòng

10 – 90 phút và phục hồi trong vòng 3 – 7 giờ Đôi khi phenylephin hydroclorit bị hấp thu đủ để gây tác dụng toàn thân

Để làm giảm sung huyết ở kết mạc hoặc ở mũi, thường dùng các dung dịch loãng hơn (0,125 – 0,5%) Sau khi nhỏ thuốc vào kết mạc hoặc vào niêm mạc mũi, mạch máu tại chỗ hầu như co lại ngay Thời gian tác dụng làm giảm sung huyết sau khi nhỏ thuốc đối với kết mạc hoặc niêm mạc mũi dao động nhiều, từ 30 phút đến 4 giờ

Phenylephin hydroclorit trong tuần hoàn, có thể phân bố vào các mô, nhưng còn chưa biết thuốc có phân bố được vào sữa mẹ không

Phenylephin hydroclorit bị chuyển hoá ở gan và ruột nhờ enzym monoaminoxidat (MAO)

1.1.3.3 Chống chỉ định

Bệnh tim mạch nặng, nhồi máu cơ tim, bệnh mạch vành

Tăng huyết áp nặng, blốc nhĩ thất, xơ cứng động mạch nặng, nhịp nhanh thất

Cường giáp nặng hoặc bị glôcôm góc đóng

Dung dịch 10% không dùng cho trẻ nhỏ hoặc người cao tuổi

Mẫn cảm với thuốc, hoặc mẫn cảm chéo với pseudoephedrin

1.1.3.4 Thận trọng

Ở bệnh nhân bị sốc, dùng phenylephin hydroclorit không phải là để thay thế cho việc bổ sung máu, huyết tương, dịch và điện giải Cần phải bổ sung dịch trước khi dùng phenylephin hydroclorit

Khi cấp cứu, có thể dùng thuốc làm chất bổ trợ cho bù dịch hoặc được dùng như biện pháp hỗ trợ tạm thời để đảm bảo cho sự tưới máu cho động mạch cảnh hoặc động mạch não, cho đến khi hoàn tất việc bù dịch

Phenylephin hydroclorit không được dùng như một liệu pháp điều trị duy nhất ở bệnh nhân giảm thể tích máu Liệu pháp bù dịch có thể cần phải bổ sung trong hoặc sau khi dùng thuốc; đặc biệt là nếu hạ huyết áp lại bị tái lại

Theo dõi áp lực tĩnh mạch trung tâm hoặc huyết áp thất trái để phát hiện và xử lý giảm thể tích máu; theo dõi áp lực tĩnh mạch trung tâm hoặc áp lực động mạch phổi để tránh gây tăng gánh cho hệ tuần hoàn, có thể gây suy tim sung huyết

Hạ oxy huyết và nhiễm axit cũng làm giảm hiệu quả của phenylephin hydroclorit; vì vậy, cần xác định và điều chỉnh trước khi hoặc cùng một lúc với dùng thuốc

Trong thuốc tiêm phenylephin hydroclorit, để chống oxy hoá, thường

có natri metabisulfit, là chất có khả năng gây phản ứng dị ứng, kể cả phản ứng phản vệ, đặc biệt là ở người bị hen

Cần thận trọng khi dùng cho người cao tuổi, bệnh nhân cường giáp, nhịp tim chậm, blốc tim một phần, bệnh cơ tim, xơ cứng động mạch nặng, đái tháo đường týp I [25]

Thời kỳ mang thai

Dùng phenylephin hydroclorit cho phụ nữ có thai giai đoạn muộn hoặc lúc chuyển dạ, làm cho thai dễ bị thiếu oxy máu và nhịp tim chậm, là do tử cung tăng co bóp và giảm lưu lượng máu tới tử cung Dùng phối hợp phenylephin hydroclorit với thuốc trợ đẻ sẽ làm tăng tai biến cho sản phụ

Còn chưa đủ số liệu nghiên cứu về tác hại của phenylephin hydroclorit trên thai Vì vậy, chỉ dùng phenylephin hydroclorit cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết, có cân nhắc về tác hại do thuốc gây ra

Thời kỳ cho con bú

Còn chưa rõ phenylephin hydroclorit có phân bố được vào sữa mẹ không; vì vậy, phải rất thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ nuôi con bú Biện pháp tốt nhất là nếu buộc phải dùng phenylephin hydroclorit tiêm, thì nên ngừng cho con bú

1.1.3.5 Tương tác thuốc

Phentolamin và thuốc chẹn alpha-adrenergic: Tác dụng tăng huyết áp của phenylephin hydroclorit sẽ giảm, nếu trước đó, đã dùng thuốc chẹn alpha-adrenergic như phentolamin mesylat Phentolamin có thể được dùng để điều trị tăng huyết áp do dùng quá liều phenylephin hydroclorit

Các phenothiazin (như clopromazin): Các phenothiazin cũng có một số tác dụng chẹn alpha-adrenergic; do đó, dùng một phenothiazin từ trước, có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp và thời gian tác dụng của phenylephin hydroclorit Khi huyết áp hạ do dùng quá liều một phenothiazin hoặc thuốc chẹn alpha-adrenergic, có thể phải dùng liều phenylephin hydroclorit cao hơn liều bình thường

Propranolol và thuốc chẹn beta-adrenergic: Tác dụng kích thích tim của phenylephin hydroclorit sẽ bị ức chế bằng cách dùng từ trước thuốc chẹn beta-adrenergic như propranolol Propranolol có thể được dùng để điều trị loạn nhịp tim do dùng phenylephin hydroclorit

Thuốc trợ đẻ (oxytocic): Khi phối hợp phenylephin hydroclorit (một thuốc gây tăng huyết áp) với thuốc trợ đẻ, tác dụng tăng huyết áp sẽ tăng lên Nếu phenylephin hydroclorit được dùng khi chuyển dạ và xổ thai để chống hạ huyết áp, hoặc được thêm vào dung dịch thuốc tê, thày thuốc sản khoa phải lưu ý là thuốc trợ đẻ có thể gây tăng huyết áp nặng và kéo dài và vỡ mạch máu não có thể xảy ra sau khi đẻ

Thuốc cường giao cảm: Sản phẩm thuốc phối hợp phenylephin hydroclorit và một thuốc cường giao cảm giãn phế quản, không được dùng phối hợp với epinephin hoặc thuốc cường giao cảm khác, vì nhịp tim nhanh

và loạn nhịp tim có thể xảy ra

Thuốc mê: Phối hợp phenylephin hydroclorit với thuốc mê là hydrocarbon halogen hoá (ví dụ xyclopropan) làm tăng kích thích tim và có

thể gây loạn nhịp tim Tuy nhiên, với liều điều trị, phenylephin hydroclorit ít gây loạn nhịp tim hơn nhiều so với norepinephrin hoặc metaraminol

Monoaminoxidat (MAO): Tác dụng kích thích tim và tác dụng tăng huyết áp của phenylephin hydroclorit được tăng cường, nếu trước đó đã dùng thuốc ức chế MAO là do chuyển hoá phenylephin hydroclorit bị giảm đi Tác dụng kích thích tim và tác dụng tăng huyết áp sẽ mạnh hơn rất nhiều, nếu dùng phenylephin hydroclorit uống so với tiêm, vì sự giảm chuyển hoá của phenylephin hydroclorit ở ruột làm tăng hấp thu thuốc Vì vậy, không được dùng phenylephin hydroclorit uống phối hợp với thuốc ức chế MAO

Thuốc chống trầm cảm ba vòng (như imipramin) hoặc guanethidin cũng làm tăng tác dụng tăng huyết áp của phenylephin hydroclorit

Atropin sunfat và các thuốc liệt thể mi khác khi phối hợp với phenylephin hydroclorit sẽ phong bế tác dụng chậm nhịp tim phản xạ, làm tăng tác dụng tăng huyết áp và giãn đồng tử của phenylephin hydroclorit

Alcaloit nấm cựa gà dạng tiêm (như ergonovin maleat) khi phối hợp với phenylephin hydroclorit sẽ làm tăng huyết áp rất mạnh

Digitalis phối hợp với phenylephin hydroclorit làm tăng mức độ nhạy cảm của cơ tim do phenylephin hydroclorit

Furosemit hoặc các thuốc lợi niệu khác làm giảm đáp ứng tăng huyết

áp do phenylephin hydroclorit

Pilocarpin là thuốc co đồng tử, có tác dụng đối kháng với tác dụng giãn đồng tử của phenylephin hydrocorit Sau khi dùng phenylephin hydroclorit làm giãn đồng tử để chẩn đoán mắt xong, có thể dùng pilocarpin để mắt phục hồi được nhanh hơn [14,25,30]

Với guanethidin: Dùng phenylephin hydroclorit cho người bệnh đã có một thời gian dài uống guanethidin, đáp ứng giãn đồng tử của phenylephin hydroclorit tăng lên nhiều và huyết áp cũng tăng lên rất mạnh

Với levodopa: Tác dụng giãn đồng tử của phenylephin hydroclorit giảm nhiều ở người bệnh dùng levodopa

Không dùng cùng với bromocriptin vì tai biến co mạch và tăng huyết áp

1.2 Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng

1.2.1 Định luật Bughe - Lămbe – Bia

Độ hấp thụ quang của cấu tử tỷ lệ thuận với nồng độ của chất trong dung dịch và bề dày lớp dung dịch mà ánh sáng truyền qua

Phương trình toán học biểu diễn định luật Bughe - Lămbe - Bia

C: nồng độ của cấu tử trong dung dịch (mol/lit)

Định luật Bughe – Lămbe – Bia là sự tổ hợp của hai định luật thứ nhất

và thứ hai của sự hấp thụ ánh sáng

1.2.2 Định luật cộng tính

Định luật cộng tính là một sự bổ sung quan trọng cho các định luật hấp thụ ánh sáng vừa xét Định luật cộng tính là cơ sở định lượng cho việc xác định nồng độ của hệ trắc quang nhiều cấu tử

Bản chất của định luật cộng tính là sự độc lập của đại lượng độ hấp thụ quang của một chất riêng biệt khi có mặt của các chất khác có sự hấp thụ ánh sáng riêng

Biểu diễn tính cộng tính về độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp chứa n cấu tử tại bước sóng  bằng phương trình toán học:

A i, : độ hấp thụ ánh sáng của cấu tử thứ i ở bước sóng  ; n

là số cấu tử hấp thụ ánh sáng có trong hỗn hợp ; với i = 1  n

Từ (1.1) có thể viết lại phương trình (1.2) như sau :

độ hấp thụ quang của một hỗn hợp các cấu tử không tương tác hóa học với nhau bằng tổng độ hấp thụ quang của các cấu tử riêng biệt ở cùng bước sóng này”

1.2.3 Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia

Trong thực hành phân tích trắc quang, trong nhiều trường hợp thấy có

sự lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia, lúc đó không quan sát thấy có sự phụ thuộc tuyến tính giữa độ hấp thụ quang của dung dịch và nồng độ của cấu

tử trong dung dịch Việc lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia xảy ra do nhiều nguyên nhân sau:

- Sự có mặt của các chất điện giải lạ trong dung dịch màu làm biến dạng các phần tử hoặc các ion phức màu làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của các tiểu phân hấp thụ ánh sáng

- Hiệu ứng solvat hóa: Sự solvat hóa (hay hydrat hóa) làm giảm nồng độ các phần tử dung môi tự do, do đó làm thay đổi nồng độ của dung dịch màu và làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch màu

- Hiệu ứng liên hợp: Trong một số trường hợp có sự tương tác của chính các tiểu phân hấp thụ ánh sáng để tạo ra các tiểu phân polime làm thay đổi nồng

độ hợp chất màu

- Ảnh hưởng mức độ đơn sắc của ánh sáng: Dùng ánh sáng đơn sắc chiếu vào dung dịch màu thì có sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia, trong trường hợp dùng ánh sáng đa sắc làm nguồn chiếu thì có quan sát có sự lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia

- Ảnh hưởng pH của dung dịch: Sự thay đổi nồng độ của ion H+ (tức thay đổi pH) của dung dịch sẽ ảnh hưởng đến sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia theo các trường hợp sau:

+ Thuốc thử có đặc tính axit: Sự thay đổi nồng độ ion H+

làm chuyển dịch cân bằng tạo thành chất màu

+ Thay đổi pH kéo theo sự thay đổi thành phần hợp chất màu

+ Khi tăng pH phức màu có thể bị phân hủy do sự tạo thành phức hydroxo + Dưới ảnh hưởng của ion H+

trạng thái tồn tại và màu của dung dịch cũng thay đổi

- Ảnh hưởng của sự pha loãng dung dịch phức màu: Khi pha loãng các dung dịch phức màu và gây ra sự lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia

1.3 Một số phương pháp xác định đồng thời các cấu tử

1.3.1 Phương pháp Vierordt

Để xác định nồng độ của các cấu tử trong hỗn hợp, lần đầu tiên Vierordt đã đo độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp ở các bước sóng khác nhau, sau đó thiết lập hệ phương trình bậc nhất mà số phương trình bằng số

ẩn số (số cấu tử trong hỗn hợp), giải hệ phương trình này sẽ tính được nồng

độ của các cấu tử Điều kiện để áp dụng phương pháp này là các cấu tử trong hỗn hợp phải tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia và thỏa mãn tính cộng tính của độ hấp thụ quang

Với hỗn hợp chứa n cấu tử ta cần phải lập hệ n phương trình n ẩn Hệ phương trình này được thiết lập bằng cách đo độ hấp thụ quang của hỗn hợp ở

in: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử i tại bước sóng n (được xác định bằng cách đo độ hấp thụ quang của dung dịch chỉ chứa cấu tử i ở bước sóng n)

Phương pháp Vierordt chủ yếu được vận dụng để tìm cách giải hệ phương trình như: giải bằng đồ thị, giải bằng phép ma trận vuông, phương pháp khử Gauss, để xác định nồng độ của mỗi cấu tử

Một số tác giả sử dụng phương pháp Vierordt để xác định đồng thời paracetamol và cafein trong thuốc viên nén bằng cách đo độ hấp thụ quang ở các bước sóng 242 và 273 nm, còn một số tác giả khác đã xác định đồng thời axit salixylic và cloramphenilcol bằng cách đo độ hấp thụ quang ở các bước sóng 278 và 297 nm

Phương pháp Vierordt đơn giản, dễ thực hiện nhưng chỉ áp dụng được khi số cấu tử trong dung dịch hỗn hợp ít, phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ

nhau không nhiều, tính chất cộng tính độ hấp thụ quang được thoả mãn nghiêm ngặt, thiết bị đo quang tốt thì phương pháp cho kết quả khá chính xác Đối với hệ nhiều cấu tử, đặc biệt là khi phổ của các cấu tử xen phủ nhau nhiều, tính chất cộng tính độ hấp thụ quang không được thoả mãn nghiêm ngặt, thiết bị đo có độ chính xác không cao thì phương pháp không chính xác

và có sai số lớn [1] Bởi vậy mặc dù phương pháp Vierordt tuy ra đời đã lâu, nhưng ứng dụng trong thực tế còn rất ít Tuy nhiên đây là cơ sở lý thuyết cơ bản nhất, đặt nền móng cho các nhà khoa học sau này phát triển, cải tiến để xây dựng nên các phương pháp mới

1.3.2 Phương pháp phổ đạo hàm

Độ hấp thụ quang của các cấu tử là hàm của độ dài bước sóng của ánh sáng tới A = f() Phổ đạo hàm của độ hấp thụ quang theo bước sóng  được biểu diễn bằng phương trình toán học:

Đạo hàm bậc 1 của độ hấp thụ quang:   1 , 

λ

A = A = .C.b Với C và b là hằng số, không phụ thuộc vào bước sóng  nên:

Độ hấp thụ quang của dung dịch có tính cộng tính nên:

A  nλ hon hop = A  nλ Cau tu 1 + A  nλ Cau tu 2 + +A  nλ Cau tu n (1.7)

Để tính đạo hàm tại bước sóng  người ta chọn một cửa sổ  n điểm số liệu từ phổ bậc 0 và một đa thức hồi quy được tính bằng phương pháp bình phương tối thiểu Đa thức này có dạng:

A = a0 + a1. + a2.2

+ + ak.k

(1.8) Các hệ số a0, a1 ak tại mỗi bước sóng tương ứng là các giá trị đạo hàm bậc 0, 1, 2 k Để có phổ đạo hàm đối với tập số liệu phổ bậc không, đầu tiên ta phải sử dụng phương pháp hồi quy bình phương tối thiểu để tìm được hàm hồi quy là đa thức bậc cao Sau đó lấy đạo hàm của hàm này ta sẽ được các phổ đạo hàm

Đối với phổ đạo hàm bậc 0, 1 n ta thấy có những đặc điểm như sau: Đỉnh của phổ đạo hàm bậc n là điểm uốn của phổ đạo hàm bậc (n - 1), còn tại đỉnh của phổ đạo hàm bậc (n-1) thì phổ đạo hàm bậc n có giá trị bằng 0 Số đỉnh của phổ đạo hàm bậc n nhiều hơn số đỉnh của phổ đạo hàm bậc (n - 1)

Như vậy, dùng phương pháp phổ đạo hàm ta có thể tách phổ gần trùng nhau thành những phổ mới và khi đó ta có thể chọn được những bước sóng

mà tại đó chỉ có duy nhất 1 cấu tử hấp thụ quang còn các cấu tử khác không hấp thụ, nhờ đó mà có thể xác định được từng chất trong hỗn hợp Bằng toán học, người ta xây dựng được phần mềm khi đo phổ của dung dịch hỗn hợp có thể ghi ngay được phổ đạo hàm các bậc của phổ đó Căn cứ vào các giá trị phổ đạo hàm ta lựa chọn được bước sóng xác định đối với từng cấu tử

Ở nước ta, một số tác giả đã sử dụng phương pháp phổ đạo hàm xác định đồng thời các vitamin tan trong nước [13,19,20] cũng như xác định đồng thời các chế phẩm dược dụng khác [1,7]

Các kết quả thu được có sai số trong khoảng 1,75%