nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu và giảm xơ vữa mạch máu của bài thuốc bbt trên thực nghiệm

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTAST Aspartat aminotransferase ALT Alanin aminotransferase BBT Bán hạ - Bạch truật – Thiên ma thang BMI Body – Mass – Index Chỉ số khối lượng cơ thể CM Chylomic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

BỘ MÔN PHƯƠNG TỄ

VŨ THỊ THUẬN

NGHI£N CøU T¸C DôNG §IÒU CHØNH

RèI LO¹N LIPID M¸U Vµ GI¶M X¥ V÷A M¹CH

M¸U CñA BµI THUèC BBT TR£N THùC NGHIÖM

LUẬN ÁN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2012

HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM

Chuyên ngành : Y học cổ truyền

LUẬN ÁN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS Trương Việt Bình

HÀ NỘI - 2012

LỜI CẢM ƠN

Nhân dịp hoàn thành khóa học và hoàn tất luận án tôi xin được tỏ lòng kính trọng và biết ơn đến:

Đảng ủy Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Khoa Dược Bệnh viện Tuệ Tĩnh, Bộ môn Nội YHCT – YHHĐ Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam – Là nơi tôi học tập và công tác, đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong toàn bộ quá trình nghiên cứu

Em xin trân trọng cảm ơn:

- GS.TS Trương Việt Bình, Bí thư Đảng ủy, Giám đốc Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, người thầy trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ em tận tình trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận án.

- PGS.TS Nguyễn Duy Thuần, Phó Giám đốc Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, Viện trưởng Viện nghiên cứu Y học cổ truyền Tuệ Tĩnh đã ủng hộ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình thực hiện đề tài

- PGS.TS Nguyễn Trọng Thông Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội, Tiến sĩ Phạm Thị Vân Anh Chủ nhiệm Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ em trong quá trình tiến hành đề tài này.

Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy Cô trong Hội đồng thông qua Đề cương, Hội đồng chấm luận án đã đóng góp cho em nhiều

ý kiến quý báu và khoa học để em hoàn thành luận án này.

Nhân dịp này tôi cũng rất biết ơn Bố mẹ, Chồng con, những người thân và các bạn bè đồng nghiệp đã động viên giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Một lần nữa tôi xin trân trọng cảm ơn

Tác giả

Vũ Thị Thuận

LỜI CAM ĐOAN

Những số liệu có được trong luận án này do tôi trực tiếp thu thập tại Bộmôn Dược lý Trường Đại học Y khoa Hà Nội Kết quả nghiên cứu này chưatừng được công bố và không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác

Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm về tất cả những vấn đề trình bày trongluận án này

Hà Nội, ngày tháng năm 2012

Tác giả luận án

Vũ Thị Thuận

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AST Aspartat aminotransferase

ALT Alanin aminotransferase

BBT Bán hạ - Bạch truật – Thiên ma thang

BMI Body – Mass – Index (Chỉ số khối lượng cơ thể )

CM Chylomicron

ĐMC Động mạch chủ

HDL - C High-Density Lipoprotein Cholesterol

HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase IDL Intemediate Desity Lipoprotein Chlesterol

LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase

LDL - C Low Density Lipoprotein Cholesterol

LP Lipoprotein

LPL Lipoprotein lipase

NC Nghiên cứu

P - 407 Poloxamer 407

RLLPM Rối loạn lipid máu

TC Total cholesterol (Cholesterol toàn phần)

TG Triglycerid

TBMMN Tai biến mạch máu não

VLDL-C Very Low Density Lipoprotein Cholesterol

VXĐM Vữa xơ động mạch

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)YHHĐ Y học hiện đại

YHCT Y học cổ truyền

ĐẶT VẤN ĐỀ

Những năm gần đây, cùng với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế

và đời sống xã hội, rối loạn lipid máu (RLLPM) đã trở thành một vấn đề quantrọng trong đánh giá, điều trị và tiên lượng một số bệnh lý tim mạch

Hội chứng rối loạn lipid máu (RLLPM) là yếu tố nguy cơ quan trọng cho

sự hình thành, phát triển của bệnh xơ vữa động mạch (VXĐM) Đây là mộtbệnh của nền văn minh, của các nước công nghiệp phát triển Hiện nayVXĐM là bệnh đang được chú ý, bởi các biến chứng và hậu quả của bệnh rấtnặng như: Nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp [11], [26],[27], [28]

Theo Tổ chức Y tế thế giới, nguyên nhân gây tử vong nhiều nhất ở cácnước có nền kinh tế phát triển là bệnh tim mạch có liên quan đến xơ vữa độngmạch chiếm tỷ lệ 45%, trong đó mạch vành là 32%, mạch não là 13% và tỷ lệ

tử vong vẫn cao trong những năm gần đây Theo dự đoán đến năm 2020 cácbệnh tim mạch, đặc biệt là VXĐM sẽ trở thành nguyên nhân hàng đầu củagánh nặng bệnh tật trên toàn thế giới [28],[44],[52]

Bệnh VXĐM ở Việt Nam trong những năm gần đây có chiều hướng giatăng Theo thống kê của Viện Tim mạch thì tỷ lệ mắc bệnh mạch vành năm 1991

là 3%; năm 1996 là 6,1% và năm 2001 là 9,5%, trong đó bệnh nhồi máu cơ timchiếm tỷ lệ cao [7],[52],[53] Theo nhịp độ phát triển của xã hội, đời sống vật chấtngày càng được cải thiện, số người mắc bệnh tim mạch có liên quan đến VXĐMngày càng tăng, ảnh hưởng rõ rệt đến sức lao động, chất lượng cuộc sống và tuổithọ của con người [28],[44]

Hiện nay hội chứng RLLPM đang là vấn đề thời sự của các nhà Y Dược học trên thế giới và trong nước quan tâm nghiên cứu Các nghiên cứu ởViệt Nam và thế giới đều khẳng định điều trị RLLPM có hiệu quả sẽ làm hạnchế sự phát triển của bệnh VXĐM, và ngăn ngừa được biến chứng của nó [6],

-[49],[52] Các kết quả nghiên cứu đã cho thấy hội chứng RLLPM của YHHĐ

và chứng đàm thấp của YHCT có những điểm tương đồng [26],[31],[42] Khiđiều trị chứng đàm thấp có hiệu quả thì kết quả xét nghiệm lipid máu cũngđược cải thiện tốt [9],[15], [21], [25], [37], [38]

Hiện nay, các thuốc của y học hiện đại như nhóm fibrat, nhóm statin,acid nicotinic… điều trị có hiệu quả tốt, tác dụng nhanh nhưng lại gây ra cáctác dụng không mong muốn như đau cơ, tiêu cơ, tăng enzym gan, rối loạn tiêuhoá và không được chỉ định cho người suy gan, suy thận hoặc loét dạ dày – tátràng [47],[48] Vì thế một trong những xu hướng hiện nay trong điều trị hộichứng rối loạn lipid máu là hướng về các thuốc có nguồn gốc tự nhiên, vừamang lại hiệu quả điều trị vừa hạn chế được các tác dụng không mong muốncho người bệnh [74]

Ở Việt Nam với truyền thống “Nam dược trị Nam nhân” nhiều bài thuốc

cổ phương, nghiệm phương, các vị thuốc thảo mộc đã được sử dụng rộng rãitrong cả nước để chữa chứng bệnh này như bài: “Nhị trần thang”, “Bối mẫuqua lâu tán”, “Thanh khí hóa đàm thang”, viên ngưu tất, viên nghệ nén(Choletan)… [20], 23, 32

Bán hạ bạch truật thiên ma thang (gọi tắt là BBT) là bài thuốc cổ phươngđược sử dụng nhiều năm nay điều trị chứng đàm thấp có kết quả tốt tại cácbệnh viện song chưa có nghiên cứu đánh giá một cách khoa học và tìm hiểu

cơ chế tác dụng của BBT trên thực nghiệm Do vậy, đề tài “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu và giảm xơ vữa mạch máu của bài thuốc BBT trên thực nghiệm” được thực hiện với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của bài thuốc BBT trên mô hình gây tăng cholesterol máu ngoại sinh và nội sinh.

2 Đánh giá tác dụng giảm xơ vữa mạch máu của bài thuốc BBT trên

mô hình gây tăng cholesterol máu ngoại sinh.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Hội chứng rối loạn lipid máu theo Y học hiện đại

1.1.1 Đại cương về lipid và lipoprotein máu

1.1.1.1 Lipid máu

Lipid không tan trong nước và không tan trong máu, vì vậy lipid phải kếthợp với protein nhờ liên kết Vander - Walls để tạo thành lipoprotein (LP).Nhờ tạo thành lipoprotein nên các lipid tan được trong nước và vận chuyểnđến các mô Lipid máu bao gồm: cholesterol toàn phần (cholesterol tự do vàcholesterol este hóa), triglycerid, phospholipid và các acid béo tự do

- Cholesterol là một alcol vòng không no, là thành phần tham gia cấu tạomàng tế bào

- Triglycerid cấu tạo gồm một phân tử glycerol và 3 acid béo, có 3 chứcnăng chính là: tạo nên mỡ trung tính dưới dạng dự trữ và cung cấp nănglượng, cách nhiệt, là lớp đệm để bảo vệ các cơ quan trong cơ thể

- Phospholipid là một phức hợp có nhiều dạng, có nhiều chức năng đặchiệu như: truyền tin trong tế bào, chất làm căng bề mặt, tham gia cấu tạomàng tế bào

- Acid béo là những chuỗi cacbon có mạch thẳng được chia thành 2nhóm chính: acid béo bão hòa và acid béo không bão hòa

Protein gắn vào các lipid có nguồn gốc tại niêm mạc ruột hoặc tại gangọi là apolipoprotein [4], [6], [10]

1.1.1.2 Cấu trúc của lipoprotein

Lipid không tan trong nước, chúng được vận chuyển trong huyết tươngdưới dạng kết hợp với protein đặc hiệu (gọi là apolipoprotein, viết tắt là Apo)tạo nên phức hợp phân tử lớn gọi là lipoprotein (LP)

Lipoprotein là các phân tử hình cầu, cấu trúc gồm 2 phần:

- Phần ưa nước (vỏ ngoài) có các apoprotein, cholesterol tự do và các

phospholipid

- Phần kỵ nước (trong lõi), có cholesterol este và triglycerid

Mỗi một loại lipoprotein chứa một hoặc nhiều apolipoprotein Các Apo nàytạo sự ổn định cấu trúc cho lipoprotein, tạo cầu nối với thụ thể của tế bào, các thụthể này quyết định chuyển hóa của một phân tử lipoprotein và hoạt động như cácđồng yếu tố của các enzym trong quá trình chuyển hóa lipid [4],[6], [10]

Hình 1.1 Cấu trúc lipoprotein [88]

1.1.1.3 Phân loại

Các lipoprotein có tỷ lệ lipid và protein khác nhau nên chúng có tỷtrọng và độ di chuyển điện di khác nhau Dựa vào tỷ trọng của lipoprotein,người ta xếp các lipoprotein thành 5 loại khác nhau [10], [60]

- Hạt vi thể dưỡng chấp (chylomicron): thành phần chủ yếu trong hạt vithể dưỡng chấp là triglycerid (85 – 95%), cholesterol chỉ chiếm 2- 5% Hạt vithể dưỡng chấp là chất vận chuyển triglycerid ngoại sinh tới gan.

- Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (VLDL) được tạo ra ở gan có thànhphần chủ yếu là triglycerid và cholesterol Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp là chất vận chuyển triglycerid nội sinh

- Lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL): do gan tổng hợp, là chất vậnchuyển cholesterol đến các tổ chức, tỷ trọng 1,019 – 1,063, kích thước 200 –220A0, hằng số nổi SF 0 – 20, mang chủ yếu apoprotein B

- Lipoprotein có tỷ trọng trung gian (IDL): được tạo ra trong quá trìnhchuyển hóa của VLDL

- Lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL): là chất vận chuyển cholesterol từcác tổ chức về gan, tỷ trọng 1,063 – 1,210, kích thước 75 – 95A0, mangapoprotein AI, AII, XX

Hình 1.2 Mô phỏng các loại lipoprotein [89]

1.1.2 Chuyển hóa của lipoprotein

1.1.2.1 Chuyển hóa lipoprotein ngoại sinh

Sau khi ăn chất béo, triglycerid và cholesterol được hấp thu vào tế bàoruột dưới dạng acid béo và cholesterol tự do

Trong tế bào ruột, acid béo được tái este hóa cùng với cholesterol,chúng sát nhập vào chân của phân tử chylomicron mới sinh Lớp bề mặt củaphân tử này gồm: phospholipid và các apo AI, AII, AIV, apo B48 là mộtprotein được sinh ra cùng một gen mã hóa apo B100 ở gan

Chylomicron bị mất một phân tử triglycerid, tạo thành chylomicron dư(remnant), chứa nhiều apoE Remnant có thời gian bán hủy rất ngắn (vàiphút) Ở gan, cholesterol được chuyển hóa thành acid mật, rồi muối mật theođường mật xuống ruột non, một phần cholesterol cùng với triglycerid thamgia tạo VLDL VLDL rời gan vào hệ tuần hoàn để đi vào chuyển hóa lipid nộisinh [4], [17],[55], [57]

1.1.2.2 Chuyển hóa lipoprotein nội sinh

Các lipoprotein mang apo B100 sinh ra trong quá trình tổng hợpVLDL tại gan Apo B100 gắn vào triglycerid, cholesterol vừa được tổnghợp theo con đường nội sinh kết hợp với phospholipid rồi được bài tiết nhưmột VLDL mới sinh

Khi VLDL tuần hoàn trong máu, triglycerid bị thủy phân bởi enzymlipoprotein lipase (LPL), enzym này gắn trên tế bào biểu mô các mao mạch, tếbào mỡ, cơ Các acid béo được giải phóng sẽ vào các tế bào mỡ nơi chúngđược tái etse hóa và được dự trữ dưới dạng triglycerid hoặc đi vào các cơ, nơichúng bị oxy hóa để tạo thành năng lượng Các triglycerid của VLDL ra khỏimao mạch nhờ phản ứng thủy phân do enzym LPL xúc tác và tạo thành IDL.Chuyển hóa của IDL xảy ra rất nhanh, một phần gắn vào gan, phần còn lạibiến đổi thành LDL-C

Điều hòa bằng con đường thụ thể LDL- Ccủa gan là cơ chế nổi bậttrong việc kiểm soát lượng LDL- C huyết tương của người Cơ sở của các

biện pháp mới nhất làm hạ LDL- C dựa trên khả năng làm thay đổi số lượngthụ thể LDL-C của gan bằng chế độ ăn uống và thuốc [6],[8],[57].

1.1.2.3 Chuyển hóa của HDL-C

Khi nhân của các phân tử lipoprotein giàu triglycerid bị thủy phân bởiLDL-C , phần vỏ còn lại là cholesterol tự do, phopholid và các apolipoproteinkhác được chuyển tới HDL-C, HDL-C mới sinh được tạo ra ở gan và ruột, nógồm các đĩa phospholipid chứa apo AI, AII

Chức năng của HDL-C là thu hút các cholesterol dư thừa ở các mô về gan.Các cholesterol este của HDL-C được chuyển sang LDL-C để đi tới tế bào gan,

đó là sự vận chuyển cholesterol ngược chiều HDL-C đóng vai trò có lợi đặcbiệt đối với thành động mạch, bằng cách loại trừ cholesterol thừa Vì vậycholesterol của HDL-C được coi là cơ chế chống VXĐM quan trọng nhất [57]

1.1.3 Hội chứng rối loạn lipid máu

1.1.3.1 Định nghĩa RLLPM

Người ta gọi là RLLPM khi có 1 hoặc nhiều các rối loạn sau : [53]

* Tăng cholesterol : Bình thường cholesterol trong máu < 5,2mmol/l;tăng giới hạn khi cholesterol trong máu từ 5,2 -> 6,2mmol/l; tăng cholesterolmáu khi > 6,2mmol/l

* Tăng LDL-C : Bình thường LDL-C trong máu < 3,4mmol/l; tăng giớihạn từ 3,4 – 4,1mmol/l; tăng nhiều khi > 4,1mmol/l

* Tăng Triglycerid : Bình thường triglycerid trong máu < 2,26mmol/l;tăng giới hạn từ 2,26 – 4,5mmol/l; tăng TG từ 4,5- 11.3mmol/l; rất tăng khi

TG trong máu > 11,3mmol/l

* Tăng hỗn hợp lipid máu : Khi cholesterol > 6,2mmol/l và 2,26 < TG

< 4,5 (giữa khoảng 2,26 – 4,5mmol/l)

* Giảm HDL-C : Bình thường HDL-C trong máu > 0,9 mmol/l; khiHDL-C trong máu < 0.9mmol/l là giảm

1.1.3.2 Nguyên nhân gây RLLPM

* Nguyên nhân gây tăng cholesterol máu [53]:

- Ăn quá nhiều mỡ động vật.

- Ăn quá nhiều thức ăn có chứa cholesterol (phủ tạng động vật, mỡđộng vật, trứng, bơ, sữa toàn phần)

- Dư thừa năng lượng (béo phì)

- Tăng cholesterol gia đình (thiếu hụt receptor LDL-C)

- Tăng mỡ máu hỗn hợp gia đình

- Tăng cholesterol do rối loạn hỗn hợp gen

- Hội chứng thận hư

- Suy giáp trạng

- Đái tháo đường

- Bệnh gan tắc nghẽn

- Một số bệnh gây rối loạn protein máu (Myloma, Mocroglolenlinemia)

* Nguyên nhân gây tăng triglycerid máu

- Thiếu hụt enzym lipase tiêu hủy lipoprotein hoặc apoliprotein CII

- Tăng TG có tính chất gia đình

- Béo phì

- Uống quá nhiều rượu

- Đái tháo đường

- Dùng thuốc chẹn beta giao cảm quá dài

* Nguyên nhân gây giảm HDL-C:

- Dùng thuốc chẹn beta giao cảm quá dài

- Rối loạn gen chuyển hóa HDL - C

1.1.4 Phân loại rối loạn Lipid máu [10]

Có hai loại : + Hội chứng RLLPM nguyên phát

+ Hội chứng RLLPM thứ phát

1.1.4.1 Hội chứng RLLPM nguyên phát

* Phân loại của De Gennes

Dựa vào cholesterol và triglycerid phân ra làm 3 týp rối loạn lipid máu :

- Hội chứng tăng cholesterol máu vô căn: Choleserol máu tăng cao, hoặcrất tăng, triglycerid máu bình thường hoặc tăng nhẹ Tỷ lệ TC/TG máu > 2,5

- Hội chứng tăng triglycerid máu chủ yếu: Triglycerid máu tăng rất cao,cholesterol máu bình thường hoặc tăng nhẹ Tỷ lệ TG/TC máu > 2,5 Trênlâm sàng ít gặp hội chứng này

- Hội chứng tăng lipid máu hỗn hợp: Cholesterol máu tăng vừa phải,kết hợp triglycerid tăng nhiều hơn Tỷ lệ TC/TG < 2,5 [10], [20], [60]

* Phân loại theo Fredrickson

Năm 1965 Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm, phânloại rối loại lipid máu thành 5 týp Năm 1970, một nhóm tác giả tách týp IIthành IIa, IIb, từ đó nó trở thành bảng phân loại quốc tế [6]:

Bảng 1.1 Bảng phân loại quốc tế rối loạn lipid máu

bt: bình thường : tăng vừa

: tăng nhẹ : tăng nhiều

Theo tác giả Turin G, các trường hợp tăng lipoprotein máu nằm ở 3týp: IIa, IIb, IV, các týp I, III,V ít xảy ra, 99% các trường hợp tăng lipoprotein

máu đều gây VXĐM với các týp IIa, IIb, III, và IV Hiện nay cách phân loạinày trở thành này bảng phân loại quốc tế [77].

* Phân loại của EAS (Hiệp hội vữa xơ động mạch Châu Âu) năm 1987, phân

loại rối loạn lipid máu thành 5 týp:

Bảng 1.2 Phân loại của EAS 1987

- Bình thường TC  5,2mmol/l; TG  2,2mmol/l

1.1.5 Hội chứng rối loạn lipid máu với bệnh xơ vữa động mạch.

1.1.5.1 Thế nào là xơ vữa động mạch:

Theo định nghĩa của Tổ chức y tế Thế Giới: “Vữa xơ động mạch là sựphối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tạichỗ các lipid, phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ

và calci, kèm theo những biến đổi của lớp trung mạc”

Vữa xơ động mạch là một bệnh của động mạch lớn và vừa được thểhiện bằng hai loại tổn thương cơ bản, đặc trưng là những mảng vữa rất giàucholesterol và tổ chức xơ, xảy ra ở lớp nội mạc và một phần lớp trung mạc, nólàm hẹp dần lòng động mạch và cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng các tổchức [10],[11],[18],[27],[28],[69]

1.1.5.2 Cơ chế hình thành vữa xơ động mạch:

Khởi phát là có tổn thương các tế bào nội mạc làm lớp tế bào nội mạcmất đi chức năng bảo vệ thành mạch, tổn thương đó có thể do ảnh hưởng của

dòng máu có áp lực cao tác động liên tục như trong bệnh tăng huyết áp, doảnh hưởng của hội chứng RLLPM, hút thuốc lá, một số hóa chất, thức ăn,nhiễm khuẩn…

Khi bị tổn thương, các tế bào nội mạc tại chỗ mất khả năng bảo vệthành mạch Tiểu cầu lập tức tách ra khỏi dòng máu tập trung vào chỗ nộimạc bị bộc lộ tập kết lại, giải phóng ra các chất trong đó có yếu tố PDGF(platelet derived growth factor), yếu tố này kích thích sự di chuyển các tếbào cơ trơn ở lớp trung mạc ra lớp nội mạc và phát triển mạnh ở đó Các tếbào đơn nhân từ dòng máu cũng đến ngay chỗ tổn thương và được chuyểndạng thành đại thực bào Các đại thực bào này “ăn” các LDL - C và trở thànhcác tế bào bọt, tích đầy cholesterol este, đến khi quá tải thì tế bào tự vỡ, đổcholesterol ra tổ chức xung quanh Tổ chức liên kết phát triển to ra nhiễmthêm calci, có thể bị loét và tạo thành huyết khối 14, 27, 28

Trong bệnh VXĐM hay gặp tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăngLDL-C, nhất là khi có giảm đồng thời HDL- C.

Nghiên cứu dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh vữa xơ động mạchtại Framingham cho thấy giữa nộng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong doVXĐM có mối tương quan tỷ lệ thuận 17, 27

1.1.6 Rối loạn lipid máu và tai biến mạch vành, mạch não

* Rối loạn lipid máu và tai biến mạch vành

Kannell và các cộng sự năm 1971 (Framingham) nghiên cứu trên 5.000bệnh nhân, theo dõi trong 14 năm thấy có mối tương quan tỷ lệ thuận giữanồng độ cholesterol máu và bệnh mạch vành [11],[12],[50]

* Điều trị RLLPM là giảm tai biến mạch vành

Kết quả nghiên cứu của Gonld AL và cộng sự (1995) đã phân tích 35nghiên cứu lớn trên 77.257 bệnh nhân, theo dõi trong 2 – 12 năm, thấy cứgiảm 20% cholesterol thì giảm được 18,1% tử vong chung và 2,41% tử vong

do bệnh mạch vành [58]

* Rối loạn lipid máu và tai biến mạch máu não

Qua kết quả nghiên cứu của các tác giả đều chứng minh cholesteroltoàn phần có giá trị báo hiệu sự xuất hiện của tai biến mạch máu não khi cókết hợp với các yếu tố nguy hại khác, đó là LDL-C Khi tỷ lệ HDL-C càngcao, tỷ lệ LDL-C càng thấp thì càng ít có khả năng bị tai biến mạch máu não[26],[27], [52], [58]

1.1.7 Hội chứng RLLPM và tăng huyết áp

Theo các tác giả cho biết có tới > 80% những người tăng HA cóRLLPM RLLPM gây nên VXĐM làm chít hẹp động mạch nhất là động mạchthận, đây là nguyên nhân gây tăng HA hoặc làm cho tăng HA nặng thêm SựRLLPM ở người tăng HA ở trong các dạng sau: VLDL (chứa chủ yếu TG)tăng nhưng LDL-C (chủ yếu chứa TC) vẫn ở mức bình thường hoặc cả LDL-

C và VLDL (TC và TG) đều tăng [7],[44]

1.1.8 Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu

Phác đồ điều trị của Hiệp hội vữa xơ động mạch Châu Âu 1992(European Antherosis Society) [79]

1.1.8.1 Chế độ ăn uống và tăng cường hoạt động thể lực:

Thực hiện đầu tiên trong 2 - 3 tháng

- Giảm cân nếu thừa cân

- Giảm mỡ động vật chứa nhiều acid béo no

- Dùng dầu thực vật có nhiều acid béo không no

- Ăn cá để có nhiều acid béo không no họ Omega - 3, ít nhất 3 lần/ tuần

- Riêng týp IIa, IIb và IV: giảm glucid, rượu bia

- Tăng cường thể lực: thể dục, đi bộ, xoa bóp, nghỉ ngơi hợp lý

- Chỉ định: Týp IIa, IIb, III, IV

- Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, nóng rát dạ dày, chán ăn, buồnnôn, bừng mặt, tăng enzym gan

* Nhóm thuốc ngưng kết acid mật (cholestyramin, colestipol) là nhựatrao đổi ion không bị các enzym tiêu hóa tác động, không bị hấp thụ qua niêmmạc ruột, có khả năng tạo phức với acid mật làm cho lipid ở đường tiêu hóakhông bị nhũ hóa dẫn đến giảm hấp thu và theo phân ra ngoài Như vậy, ngoàigiảm hấp thu lipid, các thuốc còn cắt chu kỳ ruột gan của acid mật nên giúptăng chuyển hóa cholesterol để tạo ra acid mật góp thêm phần tác dụng giảmcholesterol máu Thuốc làm giảm cholesterol, LDL - C, tăng nhẹ HDL - C

- Chỉ định: Điều trị týp IIa

- Tác dụng phụ: Đầy bụng, táo bón, ợ hơi, buồn nôn, giảm hấp thụnhiều nhất khi qua ruột.

* Nhóm fibrat gồm có clofibrat, fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat,gemfibrozil

- Cơ chế tác động: Giảm tổng hợp LDL-C ở gan do ức chế hydroxymethyl- glutaryl-CoA-reductase (HMG- CoAreductase), tăng thoái giángLDL-C do làm tăng các thụ thể LDL, tăng đào thải cholesterol qua mật

- Chỉ định: Các týp IIa, IIb, II và IV

- Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, nổi mẩn, ngứa, tăng enzym gan, đau

cơ, viêm cơ, hoại tử cơ, clofibrat gây sỏi mật, viêm túi mật

* Nhóm Statin gồm có simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin

- Cơ chế tác động: Thuốc ức chế enzym HMGCoA reductase làm cảntrở quá trình sinh tổng hợp cholesterol trong tế bào, làm tăng tổng hợp cáchấp thụ thể LDL- C để làm tăng thoái giáng LDL-C trong tế bào, thuốc làmgiảm TC, LDL- C, giảm nhẹ TG, tăng nhẹ HDL- C Ngoài tác dụng hạ lipidmột số thuốc trong nhóm này còn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, giảmfibrinogen nên góp phần quan trọng trong phòng xơ vữa động mạch

- Chỉ định: Týp IIa, IIb

- Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, đau đầu, nổi mẩn, đau cơ, viêm

cơ, hoại tử cơ, đôi khi tăng enzym gan

1.2 Hội chứng rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền

1.2.1 Sự chuyển hóa tân dịch trong cơ thể

Tân dịch là nói chung tất cả các chất dịch bình thường trong cơ thể.Tân là chất trong, dịch là chất đục Tân dịch là một trong những cơ sở vật chấtcho sự sống, do dinh dưỡng đồ ăn hóa ra, nhờ sự khí hóa của tam tiêu đi khắp

cơ thể, nuôi dưỡng các tạng phủ, cơ nhục, kinh mạch, bì phu Tân tạo thành

huyết dịch và không ngừng bổ xung cho tinh, tủy làm cho các khớp xương cửđộng được dễ dàng, làm nhuận da lông [5], [22].

SƠ ĐỒ SỰ VẬN HÓA TÂN DỊCH

Giải thích sơ đồ sự vận hóa tân dịch trong cơ thể như sau: thức ăn,nước uống qua vị xuống tỳ, tỳ chủ vận hóa đồ ăn uống được tỳ phân hóathành chất thanh đưa lên phế, chất trọc đưa xuống đại trường thành phân rangoài Chất thanh ở phế được phân thành 2 loại: phần thanh đi nuôi cơ thể baogồm lục phủ, ngũ tạng, kinh mạch Phần trọc đưa xuống thận, thận chủ khíhóa, bàng quang chứa giữ tân dịch Thủy dịch ở bàng quang mệnh môn hỏa

Thức ăn

PhânĐại trườngTỳ

Nước tiểuBàng quang

Thận

Vận hóa

Thanh

Tam tiêuTam tiêu

Ngũ tạng Lục phủ Cân cơ kinh mạch

Thanh

TrọcTrọc

ôn ấm, phân thành 2 loại: dịch trong thành chất tinh đi nuôi cơ thể, dịch đụcthành nước tiểu ra ngoài Quá trình này đều do sự khí hóa của tam tiêu.

Liên hệ chức năng của các cơ quan trong cơ thể theo YHHĐ: tân tương

tự như các dạng nước, nhũ chất, máu trong lòng mạch Dịch tương tự nhưdịch não tủy, dịch khớp, dịch màng phổi, màng tim

Chức năng của tỳ tương tự như chức năng của hệ thống gan mật và tụytạng đối với việc chuyển hóa lipid Chức năng túc giáng thủy dịch ở phếtương tự như chuyển hóa lipid ở phổi Chức năng khí hóa ở thận gần giốngnhư quá trình tổng hợp và thoái giáng các homone ở vỏ thượng thận [20],[22]

Lãn Ông viết: “Đàm tức là khí huyết bị ứ trệ mà hóa sinh ra”

Lý Đông Viên: “Tỳ là nguồn gốc sinh ra đàm, phế là nơi chứa đàm nhưvậy tỳ vị vận hành suy giảm mới sinh ra đàm” [41]

Vương Tiết Trai nói: “Tỳ thổ không đủ sức, khí bị hư yếu, không vậnchuyển được, ăn kém tiêu hóa chậm sinh ra đàm” [49]

Sách Thánh tế tổng lục viết: “Tam tiêu là đường giao thông của các chấtthủy cốc và là nơi để cho khí tới Tam tiêu điều hòa khí huyết quân bình thì cóthể lưu thông được các chất thủy dịch, đưa vào trong đường kinh, hóa sinh huyếtmạch để nuôi dưỡng khắp cơ thể Khí tam tiêu không lưu thông, đường mạch bếtắc, nước đọng lại không lưu hành được rồi tụ lại thành đàm ẩm” [49]

Như vậy nguồn gốc sinh ra đàm ẩm do tân dịch ngưng tụ biến hóa màthành làm công năng biến hóa của 3 tạng: tỳ, phế, thận bị ảnh hưởng, tân dịchkhông phân bố và vận hành được ngưng tụ thành thấp, thấp hóa thành đàm ẩm Theo lý luận YHCT, nguyên nhân sinh ra đàm ẩm là [3] [5] [49]

* Do tiên thiên bất túc: bẩm tố tiên thiên thận dương hư, không ôn

dưỡng được tỳ dương hoặc cũng có thể thiên quý suy, tỳ khí hư nhược, côngnăng vận hóa suy giảm, tỳ hư không thể vận hóa, thận dương không khaithông làm thấp trệ mà hóa đàm

* Do ẩm thực: do ăn uống quá nhiều đồ cao lương làm công năng tỳ vị

bị tổn thương, chức năng vận hóa thất điều, đàm thấp nội sinh mà dẫn đếnbệnh tật

* Do thất tình: lo nghĩ nhiều hại tỳ, giận dữ quá khiến can khí uất

khắc tỳ thổ, tỳ vị hư yếu công năng vận hóa suy giảm, đàm trọc ứ trệ màsinh ra bệnh

* Do ngũ tổn: thói quen sinh hoạt ít vận động, nằm nhiều hại khí, ngồi

nhiều hại cơ nhục Khí và cơ nhục đều được nuôi dưỡng bởi tạng tỳ, khiếncông năng vận hóa của tỳ thổ bị ảnh hưởng mà sinh bệnh

Đàm ẩm sau khi hình thành theo khí đi các nơi, ở ngoài đến cân xương,trong đến tạng phủ, không đâu là không đến làm ảnh hưởng đến sự vận hànhkhí huyết, sự thăng giáng của khí gây ra các chứng bệnh ở các bộ phận của cơthể Các chứng nội thương ngoại cảm đều có khả năng làm thủy thấp ứ lạisinh ra đàm [5], [49]

1.2.3 Sự tương đồng giữa chứng đàm ẩm và hội chứng RLLPM của YHHĐ

Trong nhiều năm qua, nhiều nhà nghiên cứu trong và ngoài nước, đặcbiệt ở Trung Quốc đã đi sâu phân tích, tìm mối liên hệ giữa chứng đàm ẩm

của YHCT và hội chứng RLLPM của YHHĐ Căn cứ các biểu hiện lâm sàngngười ta thấy giữa chứng đàm thấp và hội chứng RLLPM có một sự tươngđồng khá sâu sắc [21], [25], [40].

Bảng 1.3 Liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid và đàm ẩm

Đặc điểm Rối loạn chuyển hóa

Nguyên nhân

Yếu tố gen Tiên thiên bất túc

Ăn nhiều đồ béo ngọt làmtăng cân, béo phì, rối loạnlipid máu

Ẩm thực không điều độkhiến tỳ hư, thấp trệ hóađàm

Lối sống tĩnh tại làm tăngcân, kháng insulin Cửu ngọa thương khí,cửu tọa thương nhục.Tuổi cao làm suy giảm

chức năng chuyển hóa Thiên quý suy, côngnăng tạng phủ suy giảm.Tinh thần căng thẳng Tình chí tổn hại tạng

phủ

Biểu hiện Tăng lipid máu, thừa cân,tăng huyết áp, bệnh lý

tim mạch…

Thể trạng đàm thấp,nặng nề, huyễn vựng,tâm quý…

Hướng điều trị Chế độ ăn, luyện tập,thuốc hỗ trợ chuyển hóa Chế độ ăn, sinh hoạt,thuốc trừ đàm, kiện vận

- Hải Thượng Lãn Ông : “Chữa đàm phải điều hòa khí trước’’ vì “Khíthuận thì đàm tự tiêu”, “Trong chữa bệnh không nên vét sạch đàm đi, chữađàm không có phép bổ, không có phép công mà chỉ là vỗ về khéo léo màthôi’’, và “Cho gốc làm ngọn lấy bổ làm công, không chữa đàm mà đàm tựhết” [41] [49]

- Trương Cảnh Nhạc : “Đàm vốn không sinh ra bệnh mà bệnh sinh rađàm Trăm bệnh đều do đàm sinh ra cho nên chữa bệnh chủ yếu là chữa đàm”

“Nếu chỉ biết chữa đàm mà không biết đàm từ đâu ra thì kết quả đàm càngnhiều” [5], [41]

- Tuệ Tĩnh : “Phép chữa đàm phải từ gốc, vì đàm do nhiều nguyên nhânsinh ra”

Quan niệm điều trị đàm của các danh y thời xưa là chữa bệnh phải điềutrị tận gốc, dựa vào nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh gây đàm chứ khôngphải chữa đàm là chỉ có trừ đàm [ 5], [41],[49], [54]

* Phương pháp điều trị đàm : gồm 3 phương pháp : hóa đàm, tiêu đàm và

điều đàm

- Bệnh nhẹ dùng hóa đàm, bệnh nặng dùng tiêu, đàm ở một chỗ không

ra phải dùng pháp điều đàm

- Phép hóa đàm chủ yếu chữa nguyên nhân sinh ra đàm và làm cho đàm

tự hết, khi điều trị hóa đàm vừa kết hợp phải kiện tỳ hòa vị

- Phép tiêu đàm và điều đàm là buộc đàm phải trừ ra, hai phép này cótác dụng khắc phạt, dùng nhiều sẽ tổn hại nguyên khí

Vì đàm ở hội chứng RLLPM là vô hình, lưu hành và ứ đọng ở huyếtmạch nên khi dùng phép hóa đàm để điều trị nguyên nhân sinh đàm, làm chođàm tự hết chứ không dùng đến phép tiêu và điều đàm [24]

* Tùy theo nguyên nhân người ta chia đàm ra làm 5 loại: thấp đàm, táo đàm,nhiệt đàm, hàn đàm và phong đàm Tùy theo từng loại đàm mà có pháp điềutrị khác nhau [49],[54]:

- Thể thấp đàm thì pháp điều trị là táo thấp hóa đàm

Phương điều trị: Nhị trần thang.

- Thể táo đàm thì pháp điều trị là nhuận táo, hóa đàm

Phương điều trị: Bối mẫu qua lâu tán

- Thể nhiệt đàm thì pháp điều trị là thanh nhiệt, hóa đàm

Phương điều trị: Thanh khí hóa đàm hoàn

- Thể phong đàm thì pháp điều trị là trừ phong, hóa đàm

Phương điều trị: Bán hạ bạch truật thiên ma thang

- Thể hàn đàm thì pháp điều trị là trừ hàn, hóa đàm hay ôn hóa đàm thấp

Phương điều trị: Lý trung hóa đàm hoàn

* Theo những tài liệu gần đây nhất của YHCT Trung Quốc đã chia chứngtăng lipid máu làm 4 thể [80]

- Thể tỳ hư đàm thấp:

+ Triệu chứng: Người béo, dễ mệt mỏi, cơ thể nặng nề, ngực sườn đầytức, ăn hay đầy chướng, nước tiểu ít, đại tiện nát, chất lưỡi nhạt, rên lưỡi trắngbẩn, mạch hoạt

+ Pháp điều trị: Kiện tỳ, lợi thấp

- Thể vị nhiệt tỳ hư:

+ Triệu chứng: Người béo, huyễn vựng, nặng đầu, thích ăn, ăn khôngtiêu, bụng chướng, phân lúc đầu rắn sau nát, chất lưỡi hồng, rên vàng bẩnhoặc trắng bẩn, mạch tế hoạt hoặc đới sác

+ Pháp điều trị: Kiện tỳ, hòa vị, thanh nhiệt lợi thấp

- Thể khí hư huyết trệ:

+ Triệu chứng: Người béo, hay phiền não, cáu gắt, ngực sườn tức,không muốn ăn, nữ kinh nguyệt không đều hoặc bế kinh Lưỡi có điểm ứhuyết, mạch huyền tế sáp

+ Pháp điều trị: Sơ can lý khí, hoạt huyết hóa ứ

- Thể tỳ thận lưỡng hư:

+ Triệu chứng: Người béo, hay mệt, đau mỏi vùng thắt lưng, bụngchướng, không muốn ăn, có thể kèm theo liệt dương lãnh cảm Chất lưỡi nhạt,rên trắng mỏng, mạch trầm tế vô lực.

+ Pháp điều trị: Ích khí, kiện tỳ, ôn dương, bổ thận

1.2.5 Tình hình nghiên cứu và ứng dụng thuốc YHCT điều trị hội chứng RLLPM.

1.2.5.1 Nghiên cứu trên lâm sàng

* Nghiên cứu tại Việt Nam:

- Dầu cám: Lê Minh, Phạm Ngọc Phú, Trần Thị Hiền điều trị cho 60

BN với liều 20g/ ngày thấy hạ TC và lipid toàn phần và thử nghiệm Burstein

+ Nghiên cứu bài thuốc:

- Nhị trần thang: Trần Thị Hiền (1996) đã dùng Nhị trần thang gia uấtkim, thảo quyết minh điều trị cho 34 BN có tác dụng giảm 13% TC, 37% TG,19% LDL – C, tăng 20% HDL - C [9]

- Bán hạ bach truật thiên ma thang: Hoàng Khánh Toàn (1998) điều trịcho 38 BN thấy có tác dụng giảm 16% TC, 31,1% TG, 20,2% LDL- C, tăng19,8% HDL-C [42]

- Đan sâm nhị trần: Nghiên cứu của Đoàn Quốc Dũng ( 2001) cho thấy cótác dụng giảm 18,4% TC, 32,21% TG, 16,5% LDL- C, tăng 18,97% HDL- C[9]

- Sơn tra nhị trần: Bùi Thị Mẫn thấy có tác dụng giảm 18,34% TC,27,7% TG, 18,3 % LDL- C, tăng 18,6% HDL- C [ 38].

- Viên nén hạ mỡ: Nguyễn Thùy Hương nghiên cứu tác dụng của “viênnén hạ mỡ” trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu do khoa YHCT Bệnhviên Bạch Mai bào chế thấy sau 2 tháng có giảm chỉ số TC và LDL - C ,không có tác dụng trên chỉ số TG và HDL -C [19],[20]

* Nghiên cứu tại Trung Quốc

Một số bài thuốc có tác dụng hạ lipid được nghiên cứu tại Trung Quốc [30]:

- Bạch kim giáng chỉ phương (Uất kim, Bạch phàn): Trần Vũ tỉnhGiang Tây điều trị trên 334 BN cho thấy TC giảm trung bình 85,8mg%, TGgiảm trung bình 70,6mg%, lipoprotein giảm trung bình 175,69%

- Đơn điền giáng chỉ hoàn (Đan sâm, Tam thất, Xuyên khung, Trạch tả,Nhân sâm, Đương quy, Hà thủ ô đỏ, Hoàng tinh): Hoàng Chấn tỉnh QuảngĐông điều trị trên 251 BN có RLLPM trong 45 ngày thấy có kết quả tốt vàkhá là 72%

- Thư tâm hoạt huyết phương (Hoàng kỳ, Đẳng sâm, Đương quy, Bồhoàng, Hồng hoa): Thẩm Đạt Minh tỉnh Hồ Bắc điều trị trên 74 BN có tăng

TC thấy có kết quả tốt

- Giáng chỉ phương (Thảo quyết minh, Sơn tra, Đan sâm): Mã Phongbệnh viện Giải phóng quân Trung Quốc 371 điều trị ở 64 BN có TC máu caogiảm trung bình 88,3mg%, TG máu cao có 43 BN sau điều trị giảm trung bình68,1mg%

1.2.5.2 Nghiên cứu trên thực nghiệm:

- Nghệ Curcuma Longa được nghiên cứu trên thực nghiệm và thử

nghiệm lâm sàng cho thấy cao lỏng và viên nén với liều tương đương 10gnghệ tươi/ngày, dùng trong 1 tháng làm giảm 11,7 % TC, gần như tác dụngcủa clofibrat với liều 1g/ngày [10]

- Nguyễn Thị Như Ái và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tác dụng củachế phẩm Gylopsin (tạo thành từ polyphenol của cây chè dây và cao chiết từ

cây giảo cổ lam) trên thỏ gây tăng lipid máu Kết quả nghiên cứu cho thấyGylopsin làm giảm các chỉ số TG, TC, LDL-C, làm tăng HDL-C huyết tương,đồng thời giảm MDA huyết tương Ngoài ra, Gylopsin còn làm giảm mức độXVĐM [1]

* Một số mô hình dược lý thực nghiệm gây tăng cholesterol máu để nghiên

cứu thuốc điều trị rồi loạn lipid máu

Để nghiên cứu thuốc điều trị rối loạn lipid máu, trước hết phải gây được

mô hình tăng lipid máu Nhiều loài động vật đã được sử dụng và nhiều môhình dược lý cũng đã được nghiên cứu và áp dụng thành công trên động vậtthực nghiệm Các mô hình có thể thuộc loại: gây tăng cholesterol hoặc lipidmáu ngoại sinh (đưa cholesterol và mỡ theo đường thức ăn), gây tăngcholesterol máu nội sinh (gây tăng tổng hợp cholesterol) hoặc phối hợp cả hailoại này Tuy tỉ lệ các loại lipid thay đổi trong mô hình nghiên cứu trên độngvật có sự khác biệt với hội chứng rối loạn lipid máu ở người nhưng phần lớncác mô hình nghiên cứu này cho kết quả có sự tương quan cao với thử nghiệmlâm sàng [36]

Động vật được sử dụng trong các mô hình tăng cholesterol máu thườnglà: thỏ, chuột cống, chuột nhắt, chuột đồng (hamster), ngoài ra có thể dùngkhỉ, lợn, chim cút Trên thỏ, mô hình Anichkov được coi là mô hình kinhđiển được tiến hành bằng cách cho thỏ ăn cholesterol 0,3 – 0,5 g/kg/ngàytrong một năm [trích dẫn từ 1] Tại Việt Nam, Đoàn Thị Nhu và cộng sự đãgây mô hình tăng cholesterol máu bằng cách cho thỏ đực uống cholesterolhoà tan trong dầu lạc với liều 0,5 g/kg/ngày kéo dài liên tục trong 2 tuần [36].Nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới sử dụng chuột cống trắng trưởng thành với

mô hình gây tăng cholesterol bằng bổ sung vào chế độ ăn 1% cholesterol, 1%acid mật (acid cholic) và 0,5 % kháng giáp trạng propylthiouracil trong vòng

4 tuần Bổ sung acid cholic làm tăng hấp thu cholesterol và nồng độcholesterol huyết thanh tăng mạnh hơn nếu sử dụng thêm các hormon kháng

giáp trạng Nassiri và cộng sự đã cải tiến mô hình này bằng cách cho chuộtuống 10ml/kg cân nặng hỗn hợp dầu cholesterol gồm: 10mg cholesterol, 3gpropylthiouracil và 10g acid cholic, dầu lạc vừa đủ 100ml Kết quả cho thấy ởnhóm sử dụng 10ml hỗn hợp dầu cholesterol/kg/ngày, cholesterol tăng lên9,65 ± 0,1 mmol/lit trong khi ở nhóm chứng là 3,7 ± 0,1 mmol/lit [71]

Chất hay được sử dụng để gây mô hình tăng cholesterol máu nội sinh làtween 80, triton WR-1339 (Tyloxapol) và Poloxamer 407 (P-407), đượcchứng minh có cơ chế là làm tăng tổng hợp cholesterol tại gan Phí Thị Ngọc

sử dụng tween 80 trên thỏ theo mô hình của Kell, Correll và Ladd bằng cáchtiêm tĩnh mạch vành tai 2,5 ml/kg cân nặng dung dịch tween 80 20 % trongNaCl 0,9 %, kết quả cho thấy nồng độ TC tăng 167 % và TG là 913 % [34].Triton WR-1339 là chất diện hoạt, dùng đường toàn thân trên chuột nhắt hoặcchuột cống nhịn đói hoặc không nhịn đói sẽ gây tăng TC và TG huyết thanh.Quá trình tăng này có hai giai đoạn: giai đoạn 1 là tăng đột ngột cholesterol

và đạt đỉnh 24h sau khi tiêm Triton, sau đó là giai đoạn 2 giảm dần nồng độcholesterol về bình thường trong 24h tiếp theo [36] Theo một nghiên cứucủa Nandakumar và cộng sự, sử dụng mô hình của Moreover Paoletti gâytăng cholesterol bằng triton WR-1339 đường tiêm tĩnh mạch liều 200mg/kgtrên chuột nhắt, nồng độ TC tăng 290 % và TG tăng 415% [68] Tại ViệtNam, Huỳnh Ngọc Trinh và cộng sự đã sử dụng Tyloxapol 3 % đường tiêmmàng bụng với liều 300mg/kg trên chuột nhắt trắng để gây mô hình tăng lipidmáu, kết quả cho thấy TC tăng 130 % và TG tăng 170 % [76] Millar và cộng

sự tiến hành so sánh mô hình gây tăng lipid máu trên chuột nhắt bằngTyloxapol liều 500mg/kg và Poloxamer 407 liều 1g/kg cho thấy Poloxamer

407 làm tăng rõ rệt nồng độ TC và TG máu sau 24 giờ, Poloxamer 407 có ưuđiểm so với Tyloxapol là có ít tác dụng phụ hơn [64]

1.3 Tổng quan về bài thuốc “Bán hạ bạch truật thiên ma thang”

1.3.1 Thành phần bài thuốc [29]

Bán hạ chế 06g Thiên ma 04g

Bạch truật 12g Bạch linh 04g

Trần bì 04g Chích cam thảo 02g

Sinh khương 1 lát (4g) Đại táo 2 quả (12g)

1.3.2 Xuất xứ bài thuốc “Bán hạ bạch truật thiên ma thang”

Bài thuốc “Bán hạ bạch truật thiên ma thang” là bài thuốc cổ phương

trong “Y học tâm ngộ” [29],[81],[82],]83],]84],]85],]86],[87]

1.3.3 Tác dụng: Kiện tỳ trừ thấp hóa đàm tức phong [29]

Bài thuốc “Bán hạ bạch truật thiên ma thang” là bài “Nhị trần thang”gia bạch truật, thiên ma, sinh khương, đại táo làm thang thường dùng để trịchứng phong đàm đau đầu chóng mặt Trong bài có bán hạ, thiên ma hóa đờmtức phong trị đau đầu chóng mặt là chủ dược, bạch truật, bạch linh kiện tỳ trừthấp để tiêu đờm, trần bì lý khí hóa đờm, cam thảo, sinh khương, đại táo điềuhòa vị thuốc

1.3.4 Chủ trị: Bài thuốc trị chứng phong đàm: đau đầu, hoa mắt, chóng mặt,

đờm nhiều, người nặng nề, bụng đầy, ngực có cảm giác đầy tức, lưỡi bệu, rêntrắng dính, mạch hoạt hoặc huyền hoạt [29]

1.3.5 Giới thiệu các vị thuốc trong thành phần bài thuốc [2], [32],[45]

- Chế biến: Đào lấy thân rễ vào mùa hạ và mùa thu, rửa sạch, gọt bỏ lớp

bẩn bên ngoài và rễ con, phơi hay sấy khô Thái miếng trước khi sử dụng

- Bào chế: Bán hạ tẩm phèn chua (Thanh bán hạ) Bán hạ tẩm gừng (Khương bán hạ) Pháp bán hạ (Bán hạ tẩm nước cam thảo và vôi sống)

- Tính vị, quy kinh: Tân, ôn, có độc Vào hai kinh tỳ, vị

a- Ảnh cây bán hạ [91] Hình 1.4 Bán hạ b- Vị bán hạ

- Công năng, chủ trị: Giáng nghịch, cầm nôn, tiêu đờm hóa thấp, tán kếttiêu bĩ Chủ trị: Ho có đờm, nôn mửa, chóng mặt, đau đầu do đờm thấp, đờmhạch, đờm kết với khí gây mai hạch khí

- Liều dùng: 3- 9g/ ngày, sắc hoặc hoàn tán

1.3.5.2 Cam thảo (Radix Glycyrrhizae)

- Rễ đã phơi hay sấy khô của cây Cam thảo: Glycyrrhiza uralensis Fisch hoặc G glalera L thuộc họ Đậu (Fabaceae).

- Thành phần hóa học: Glucose, saccarose, các triterpen, saponin,glycyrrhizin, muối của kali và calci, các chất thuộc nhóm flavonoid: liquiritin,isoliquiritigenin

- Chế biến: Sau khi đào lấy rễ, xếp thành đống để cho hơi lên men làmcho rễ có màu vàng sẫm hơn, phơi hoặc sấy khô

- Bào chế: Lấy rễ cam thảo phun nước cho mềm, thái phiến, phơi hoặcsấy khô Chích cam thảo: lấy cam thảo thái phiến, tẩm mật, sao vàng thơm.

- Tính vị, qui kinh: Cam bình Vào các kinh tâm, phế, tỳ, vị vàthông 12 kinh

a- Ảnh cây cam thảo[92] Hình 1.5 Cam thảo b- Vị cam thảo

- Công năng, chủ trị: Kiện tỳ, ích khí, nhuận phế, chỉ ho, giải độc, chỉthống, điều hòa các vị thuốc

Chích cam thảo: Bổ tỳ, ích khí, phục mạch Chủ trị: Tỳ vị hư nhược, mệtmỏi yếu sức, hóa đàm chỉ ho, đánh trống ngực, mạch kết đại, loạn nhịp tim Sinh cam thảo: Giải độc tả hỏa Chủ trị: Đau họng, mụn nhọt, thai độc

- Liều dùng: 4 -12g/ ngày, sắc hoặc hoàn tán

1.3.5.3 Trần bì (Pericarpium Citri reticulatae perenne)

- Vỏ quả chín, đã phơi hay sấy khô và để lâu năm của cây Quýt: (Citrus reticulata Blanco), thuộc họ Cam (Rutaceae)

- Thành phần hóa học: Tinh dầu (limonel, pinen); các flavonoid;hesperidin; nobiletin

- Chế biến: Từ mùa đông năm trước đến mùa xuân năm sau, hái quảchín, bóc lấy vỏ phơi hay sấy nhẹ đến khô

- Bào chế : Loại bỏ tạp chất, tẩm nước, ủ mềm, thái sợi, phơi âm canđến khô

- Tính vị qui kinh: Khổ, tân ôn vào kinh phế, tỳ.

- Công năng, chủ trị: Lý khí, kiện tỳ, hóa đàm, ráo thấp Chủ trị: Bụngđau, đầy trướng, kém ăn, nôn mửa, ỉa lỏng, ho đờm nhiều

a- Ảnh nấm phục linh [94] Hình 1.7 Phục linh b- Vị bạch linh

- Thành phần hóa học: Đường pachymose, glucose, fructose và chấtkhoáng.

- Chế biến: Thu hoạch từ tháng 7 đến tháng 9, loại bỏ đất cát, chất đốngcho ra mồ hôi rải chỗ thoáng cho se rồi lại chất đống, ủ vài lần cho khô, phơi

âm can

- Bào chế: Ngâm vào nước, rửa sạch, đồ thêm cho mềm, gọt vỏ, tháimiếng hoặc thái lát lúc đang mềm, phơi hoặc sấy khô (Bạch linh)

- Tính vị, qui kinh: Cam, đạm, bình vào kinh tâm, tỳ, phế, thận và vị

- Công năng, chủ trị: Lợi thủy, thẩm thấp, kiện tỳ, hòa trung, an thần.Chủ trị : Thủy thũng kèm tiểu són, đánh trống ngực, mất ngủ, kém ăn, phânlỏng, tiết tả

- Liều dùng: 9 – 15g/ ngày

1.3.5.5 Bạch truật (Rhizoma Atractylodis macrocephalae)

- Thân rễ phơi hay sấy khô của cây Bạch truật : (Atractylodes marocephala Koidz) thuộc họ Cúc (Asteraceae).

a- Cây bạch truật [95] Hình 1.8 Bạch truật b- Vị bạch truật

- Thành phần hóa học: Trong bạch truật có tinh dầu (1,4%), atratylon

và một số vitamin

- Chế biến: Thu hoạch thân rễ ở cây đã trồng 2 đến 3 năm, khi lá ở gốc

cây đã khô vàng, đào lấy thân rễ, rửa sach đất, bỏ rễ con, phơi hay sấy nhẹ cho khô

- Bào chế: Bạch truật đã loại bỏ tạp chất, rửa sạch, ủ mềm, thái lát dày, làm khô Có bạch truật tẩm bột phục long can và bạch truật sao

- Tính vị, qui kinh: Khổ, cam, ôn, vào hai kinh tỳ, vị

- Công năng, chủ trị: Kiện tỳ ích khí, táo thấp, lợi thủy, cố biểu liễmhãn, an thai Chủ trị: Tiêu hóa kém, bụng trướng tiêu chảy, phù thũng, tự hãn,động thai

- Liều dùng: 6 -12g/ ngày

1.3.5.6 Thiên ma (Rhizoma Gastrodiae elatae)

- Thân rễ phơi hay sấy khô của cây Thiên ma: (Gastrodia elata Bl.)

thuộc họ Lan (Orchidaceae)

a- Thân rễ thiên ma[96] Hình 1.9 Thiên ma b- Vị thiên ma

- Thành phần hóa học: Gastrodin, gastrodiosid, vannillyl, alcohol,vanillin, alkaloid, vitamin A

- Chế biến: Thu hoạch từ mùa đông đến mùa xuân năm sau, rửa sachngay, đồ kỹ, thái mỏng, sấy khô ủ nhiệt độ thấp

- Bào chế: Rửa sạch, ủ mềm hay đồ đến mềm, thái lát mỏng, phơi hoặcsấy khô

- Tính vị, qui kinh: Tân, ôn Vào kinh can

- Công năng, chủ trị: Bình can tức phong Chủ trị: Đau đầu, chóng mặt,bán thân bất toại, trẻ em kinh phong, phá thương phong (uốn ván), động kinh.

- Liều dùng: 3 – 9g/ ngày

1.3.5.7 Gừng (Rhizoma Zingiberis)

- Thân rễ của cây Gừng (Zingiber officinale Rose) họ Gừng

(Zinginberaceae), đã phơi khô gọi là Can khương, gừng tươi gọi là Sinh khương

a- Cây gừng [97] Hình 1.10 Sinh khương b- Vị sinh khương

- Thành phần hóa học: Trong gừng có từ 2 – 3% tinh dầu, ngoài ra còn

có chất nhựa dầu (5%), chất béo, tinh bột và chất cay

- Tính vị, qui kinh: Vị cay, tính hơi ôn, vào ba kinh phế, tỳ, vị

- Tác dụng: Phát biểu tán hàn, ôn trung, làm hết nôn, tiêu đờm, hànhthủy giải độc

- Ứng dụng điều trị: Chữa ngoại cảm, biểu chứng, bụng đầy trướng,nôn mửa, giải độc bán hạ, nam tinh, cua cá, đờm ẩm sinh ho

- Liều dùng: 3 – 6 g

1.3.5.8 Đại táo (Fructus Zizyphi jujubae)

- Quả chín đã phơi hay sấy khô của cây Đại táo [Zizyphus jujuba Mill var.inermis (Bge.) Rehd.] thuộc họ Táo ta (Rhamnaceae).

- Thành phần hóa học: Trong đại táo có 3,3% protit, 0,4% chất béo,73% hydrat cacbon, 0,061% canxi, 0,055% photpho, sắt, caroten, vitamin C

- Chế biến: Mùa thu, hái quả chín, rửa sạch, phơi khô

- Bào chế: Lấy quả đại táo khô, loại bỏ hết tạp chất, rửa sạch, phơi khô,

bỏ hạt trước khi dùng

- Tính vị, qui kinh: Cam ôn, vào hai kinh tỳ và vị

- Công năng, chủ trị: Bổ trung, ích khí, dưỡng huyết, an thần Chủ trị:chữa tỳ hư kém ăn, kém sức, phân lỏng, hysteria

a- Cành Đại táo mang quả [98] Hình 1.11 Đại táo b- Vị Đại táo

- Liều dùng: 6 – 15 g/ ngày

Kết quả thử độc tính cấp theo đường uống trên chuột nhắt trắng:

- Cao lỏng BBT với liều 750g dược liệu/kg thể trọng chuột, gấp 75 lầnliều dùng trên người không có độc tính cấp

- Chưa xác định được LD50 của cao lỏng BBT trên chuột nhắt trắng bằngđường uống theo phương pháp Litchfield – Wilcoxon [78]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Chất liệu nghiên cứu

2.1.1 Bài thuốc BBT

2.1.1.1 Thành phần của bài thuốc [2], [29],[32]:

Bảng 2.1 Công thức bài thuốc nghiên cứu

4 Trần bì Pericarpium Citri reticulatae perenne 04g

5 Bạch truật Rhizoma Atractylodis macrocephalae 12g

(4g)

(12g)

Hình 2.1 Bài thuốc BBT

Các vị dược liệu trong bài thuốc được dùng dưới dạng nguyên liệu khô

và đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV

Quy trình bào chế:

2.1.1.3 Dạng bào chế:

Bài thuốc được bào chế dưới dạng cao lỏng toàn phần trong nước tỉ lệ

2:1 (2 gam dược liệu / 1ml cao lỏng), đóng túi 150 ml/ túi

Dươc liệu đạt tiêu chuẩnTheo TCDĐVN IV, chế biến

Dược liệu đã chế biến

BãDịch chiết 1

Dịch chiết 3 Bã (bỏ)

xHỗn hợp dịch 1&2

(1)

(2)

(3)(4)

Nước sạch, đun sôi 45’

Natri benzoat

(để bảo quản)