NGHIÊN cứu tác DỤNG điều CHỈNH rối LOẠN LIPID máu của bài THUỐC hạ mỡ NK TRÊN THỰC NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM  PHẠM NGỌC HÀ TRANG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC HẠ MỠ NK TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM  PHẠM NGỌC HÀ TRANG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC HẠ MỠ NK TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 60.72.02.01 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS PHẠM THỊ VÂN ANH TS PHẠM QUỐC BÌNH HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng tình cảm chân thành sâu sắc nhất, xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS Phạm Thị Vân Anh – Chủ nhiệm Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội, TS Phạm Quốc Bình – Phó Giám đốc Học viện Y – Dược học Cổ truyền Việt Nam, người Thầy dạy bảo, hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu giúp đỡ cách tận tình để hoàn thành công trình nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS Phạm Quốc Sự, ThS Nguyễn Tiến Chung – Giảng viên Học viện Y – Dược học Cổ truyền Việt Nam, người Thầy dạy bảo, hướng dẫn tạo điều kiện giúp đỡ trình hoàn thành công trình nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Thanh Hà, ThS Mai Phương Thanh – Giảng viên Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tận tình trình thực đề tài nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy Cô, anh chị kỹ thuật viên, học viên, y công Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội tận tình giúp đỡ trình nghiên cứu Với tất kính trọng, xin cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Học viện Y – Dược học Cổ truyền Việt Nam giúp đỡ tạo điều kiện trình học tập Trường Với tình cảm sâu sắc xuất phát từ trái tim mình, xin cảm ơn gia đình thân yêu tôi, người luôn động viên, khuyến khích tiếp thêm nghị lực để vững bước đường học vấn Cuối cùng, cho phép gửi lời cảm ơn tới người bạn đồng nghiệp, đặc biệt học viên cao học 6, người bạn lớp nhiệt tình giúp đỡ, trao đổi vấn đề chuyên môn tiến bước đường khoa học Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2015 Phạm Ngọc Hà Trang LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Nếu sai xin hoàn toàn chịu trách nhiệm! Tác giả luận văn Phạm Ngọc Hà Trang DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT AST ATP III C7αH CM HMNK HDL HDL-C HMG-CoA IDL LDL LDL-C LDLr LP LPL NCEP P-407 PTU RLLPM TC TG VLDL WHO FDA XVĐM YHCT YHHĐ Alanin aminotransferase Aspartat aminotransferase Adult Treatment Panel III Cholesterol 7α-hydroxylase Chylomicron Hạ mỡ NK High density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng cao) High density lipoprotein – cholesterol 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase Intermediate density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng trung gian) Low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng thấp) Low density lipoprotein - cholesterol Low density lipoprotein receptor Lipoprotein Lipoprotein lipase National Cholesterol Education Program (Chương trình giáo dục Quốc gia cholesterol) Poloxamer 407 Propylthiuracil Rối loạn lipid máu Total cholesterol (cholesterol toàn phần) Triglycerid Very low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng thấp) World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) Xơ vữa động mạch Y học cổ truyền Y học đại MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Xã hội đại ngày phát triển, tỉ lệ mắc bệnh chuyển hóa ngày gia tăng Vào cuối năm thập niên 90, nhà y học dự báo kỷ 21 kỷ bệnh nội tiết rối loạn chuyển hóa; thực tế dần chứng minh thật [8], [20] Cùng với bệnh tim mạch, ung thư, bệnh nội tiết - chuyển hóa có tỷ lệ ngày gia tăng, chiếm phần không nhỏ “Noncommunicable diseases” (các bệnh dịch không lây - khái niệm ngày hữu cấu bệnh tật nước ta) [20] Rối loạn lipid máu thuộc phạm vi bệnh nội tiết rối loạn chuyển hóa Đó tình trạng cân thành phần lipoprotein máu Trong y văn trước thường hay đề cập đến tình trạng tăng lipid máu tăng cholesterol máu, số nghiên cứu gần cho thấy rối loạn lipid máu tình trạng tăng giảm nhiều thành phần lipoprotein máu [20] Khi hội chứng xuất đồng nghĩa với việc người bệnh phải gánh chịu nhiều yếu tố nguy mắc bệnh lý nguy hiểm Các nghiên cứu giới gánh nặng tử vong, tàn tật chi phí y tế cho bệnh lý liên quan đến rối loạn lipid máu cao Theo báo cáo Tổ chức Y tế giới năm 2002, rối loạn lipid máu liên quan tới 56% số ca thiếu máu tim 4,4 triệu người tử vong năm toàn cầu [8] Các thuốc y học đại điều trị chứng bệnh có hiệu tốt, tác dụng nhanh lại gây nhiều tác dụng không mong muốn đau cơ, tiêu cơ, tăng enzym gan, rối loạn tiêu hoá…[20], [28], [58] Vì thế, xu hướng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu hướng thuốc có nguồn gốc tự nhiên, vừa mang lại hiệu điều trị vừa hạn chế tác dụng không mong muốn cho người bệnh [54] 10 Rối loạn lipid máu miêu tả chứng “Đàm thấp” y học cổ truyền Khi điều trị chứng “Đàm thấp” có hiệu kết xét nghiệm lipid máu cải thiện tốt [58] Tuệ Tĩnh nói: “Nam dược trị Nam nhân” biểu nhận thức sâu sắc người tự nhiên, đồng thời thể ý thức độc lập tự chủ dân tộc “Phát triển thuốc Nam” trở thành nhiệm vụ quan trọng Chính lẽ đó, vấn đề đặt cần phát triển, kế thừa bảo tồn nguồn dược liệu thuốc Nam, tìm thuốc Nam công hiệu đưa vào kiểm chứng thực nghiệm, lâm sàng để tiến tới sản xuất thành phẩm có hiệu điều trị bệnh cao góp phần chăm sóc sức khỏe, nâng cao chất lượng sống cho người bệnh, đại hóa y học cổ truyền nước nhà [36], [37] “Hạ mỡ NK” thuốc Nam lương y Nguyễn Kiều sáng chế truyền lại, có tác dụng điều trị tốt chứng “Đàm thấp” - chứng hậu có mối tương quan với hội chứng rối loạn lipid máu y học đại Song chưa có công trình nghiên cứu đánh giá đầy đủ tác dụng điều chỉnh hội chứng rối loạn lipid máu cách khách quan khoa học thuốc Để hiểu rõ tác dụng thuốc “Hạ mỡ NK”, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Hạ mỡ NK thực nghiệm” với mục tiêu: Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc “Hạ mỡ NK” mô hình gây tăng cholesterol máu nội sinh ngoại sinh Đánh giá ảnh hưởng đến tế bào gan thuốc “Hạ mỡ NK” mô hình gây tăng cholesterol máu ngoại sinh 10 85 nồng độ ALT (alanin amino transferase) AST (aspartat amino transferase) thỏ không thay đổi sau tuần tuần uống thuốc liên tục ALT enzym có nhiều gan, chúng khư trú bào tương tế bào nhu mô gan Khi tổn thương huỷ hoại tế bào gan, chí cần thay đổi tính thấm màng tế bào gan, nồng độ ALT tăng cao Khác với ALT, đa số AST khu trú ty thể, 1/3 AST khu trú bào tương tế bào Khi tổn thương tế bào gan mức độ tế bào, AST ty thể giải phóng Vì vậy, viêm gan thuốc nói chung nồng độ ALT tăng cao AST [28], [31] Chất ức chế mạnh HMG-CoA reductase gan, nhóm statin, xem có vai trò trung tâm điều trị tăng cholesterol máu Statin chứng minh nhóm thuốc điều trị có hiệu giúp làm giảm đáng kể nồng độ LDL-C, có tác dụng có lợi khác tác dụng lên nồng độ LDL-C [20], [58] Bên cạnh lợi ích, tác dụng không mong muốn statin sử dụng kéo dài quan tâm Một tác dụng không mong muốn hay gặp dùng statin dài ngày tình trạng tăng hoạt độ transaminase gan [31] Những nghiên cứu ban đầu sử dụng statin cho thấy xuất tình trạng tăng transaminase gan cao gấp lần giới hạn mức bình thường với tỷ lệ khoảng 1% [54] Tình trạng tăng transaminase thường triệu chứng xuất thoáng qua 12 tuần đầu điều trị Cơ chế gây tác dụng không mong muốn chưa rõ ràng, có giả thiết cho sử dụng statin làm thay đổi thành phần lipid màng tế bào gan, làm tăng tính thấm màng dẫn đến “rò rỉ” enzym gan [34] Tình trạng nhiễm độc gan nghiêm trọng xảy ra, có 30 trường hợp suy gan liên quan đến việc sử dụng statin báo cáo cho FDA từ năm 1987 đến năm 2000, với tỷ lệ khoảng 1/1.000.000 người sử dụng năm Do đó, cần thiết phải định 85 86 lượng hoạt độ transaminase gan trước trình điều trị với statin [54], [98] Vì chọn atorvastatin thuốc đối chứng để đánh giá tác dụng không mong muốn lên men gan cao lỏng “Hạ mỡ NK” Từ bảng 3.16, 3.17, biểu đồ 3.17, 3.18 nhận thấy: hoạt độ AST, ALT lô uống atorvastatin có xu hướng tăng, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê so với mô hình hoạt độ AST (p>0,05) có ý nghĩa thống kê so với mô hình hoạt độ ALT (p0,05) Tuy nhiên lô uống “Hạ mỡ NK”, hoạt độ ALT giảm 12,48% sau tuần, 6,18 % sau tuần liều 12,72g/kg so với atorvastatin 10mg/kg (bảng 3.17) Một số nghiên cứu thực cho thấy, bên cạnh tác dụng hạ lipid máu, số vị dược liệu thể tác dụng bảo vệ gan trêncác mô hình thực nghiệm Hesperidin – thành phần hóa học chủ yếu Trần bì – có khả cải thiện tình trạng nhiễm độc gan lipopolysaccharid gây cách ngăn chặn tác động gây độc tế bào NO gốc tự Một số thành phần vị thuốc thuốc có chứa hàm lượng flavonoid cao Hòe hoa, Hà diệp nghiên cứu có tác dụng chống oxy hóa, tương ứng với theo quan điểm Y học cổ truyền nhiệt, giải độc [14], [94], [95], làm tăng 86 87 cường chức gan Từ bảng 3.16, 3.17 cho thấy khác biệt ý nghĩa thống kê hoạt độ AST, ALT hai liều cao lỏng “Hạ mỡ NK” lô chứng sinh học Như vậy, thấy tính an toàn cao lỏng “Hạ mỡ NK” tế bào gan Các thuốc hạ lipid máu phải dùng liều điều trị kéo dài có tác dụng tăng men gan thời gian nghiên cứu mô hình tuần nên chưa đủ để atorvastatin làm tăng mạnh men gan, đồng thời chưa đánh giá thay đổi enzym gan có ý nghĩa thống kê thuốc Theo nghiên cứu Mai Phương Thanh (2012) mức độ tăng hoạt độ transaminase gan có xu hướng tăng tỷ lệ thuận với thời gian uống atorvastatin Kết nghiên cứu cho thấy rõ tác dụng không mong muốn sử dụng statin kéo dài để điều trị rối loạn lipid máu [34] Nghiên cứu ảnh hưởng “Giáng tiêu khát linh” nghiên cứu Vũ Việt Hằng [79] cốm tan “Tiêu Phì Linh” Hà Thị Thanh Hương [22] nhận thấy hoạt độ AST, ALT tăng nhẹ tuần khác biệt so với lô chứng trước uống thuốc ý nghĩa thống kê Trong nghiên cứu nhận thấy cao lỏng “Hạ mỡ NK” không làm tăng hoạt độ AST, ALT so với chứng sinh học Như thuốc “Hạ mỡ NK” không làm tổn thương tế bào gan chuột cống trắng Qua thấy tính an toàn cao lỏng “Hạ mỡ NK” tế bào gan 87 88 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu, rút kết luận sau cao lỏng “Hạ mỡ NK”: Cao lỏng “Hạ mỡ NK” có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu động vật thực nghiệm 1.1 Trên mô hình nội sinh Cao lỏng “Hạ mỡ NK” có tác dụng hạ lipid máu rõ rệt mô hình gây rối loạn lipid máu nội sinh P-407, thể mức giảm mạnh nồng độ cholesterol toàn phần (TC) non-HDL-C có xu hướng giảm triglycerid so với mô hình (ở liều 25,44g/kg làm giảm 16,92% TC, 5,93% TG, 20,94% non-HDL-C; liều 76,32g/kg làm giảm 24,6% TC, 12,44% TG, 31,76% non-HDL-C) Ở liều 76,32g/kg “Hạ mỡ NK” có tác dụng hạ lipid máu tương đương với atorvastatin liều 100mg/kg Tác dụng có xu hướng tăng tăng liều thuốc “Hạ mỡ NK” 1.2 Trên mô hình ngoại sinh Cao lỏng “Hạ mỡ NK” có tác dụng tốt điều chỉnh rối loạn lipid máu mô hình ngoại sinh, thể việc giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ triglycerid, LDL-C tăng mạnh HDL-C (ở liều 12,72g/kg làm giảm 35,22%; liều 38,16g/kg làm giảm 39,2% sau tuần) Tác dụng tương đương với atorvastatin 10mg/kg (thậm chí tác dụng giảm triglycerid mạnh atorvastatin cao lỏng “Hạ mỡ NK” liều 12,72g/kg làm tăng HDL-C tốt atorvastatin) Ảnh hưởng đến tế bào gan cao lỏng “Hạ mỡ NK” Cao lỏng “Hạ mỡ NK” không làm tăng hoạt độ AST, ALT chuột cống trắng so với lô chứng sinh học Cao lỏng “Hạ mỡ NK” làm giảm ALT so với lô uống atorvastatin 10mg/kg: giảm 12,48% sau tuần 6,18 % sau tuần (ở liều 12,72g/kg) 88 89 KIẾN NGHỊ Rối loạn lipid máu bệnh lý ngày phổ biến giới Việt Nam Việc tìm áp dụng phương thuốc có hiệu quả, an toàn, giá thành hợp lý việc điều trị rối loạn lipid máu cần thiết Trong nghiên cứu cho thấy cao lỏng “Hạ mỡ NK” có tác dụng tốt điều chỉnh rối loạn lipid máu mô hình nội sinh ngoại sinh Với mong muốn đưa cao lỏng “Hạ mỡ NK” vào ứng dụng thực tiễn, kiến nghị tiếp tục nghiên cứu về: - Nghiên cứu sâu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc “Hạ mỡ NK” thực nghiệm với thời gian nghiên cứu dài - Nghiên cứu sâu độc tính thuốc “Hạ mỡ NK” nhiều loài động vật khác - Tiếp tục đưa vào thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân rối loạn lipid máu để đánh giá hiệu điều trị, độ an toàn thuốc “Hạ mỡ NK” 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn y học cổ truyền (1993), “Bài giảng y học cổ truyền tập I ”, Nhà xuất Y học, tr.36 - 40 Bộ Y tế (2007), “Sinh lý bệnh học” Nhà xuất Y học, tr.81- 101 Bộ Y tế (2007), “Sinh lý học” (Sách đào tạo bác sĩ Đa khoa) Nhà xuất Y học, tr.69 - 72 Bộ Y tế (2009), “Dược điển Việt Nam” (lần xuất thứ tư, năm 2009) Nhà xuất Y học, tr.681 - 938 Bùi Thị Kim Hoa, Nguyễn Thị Bay (2007), “Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu viên nang hạ mỡ ngưu tất bệnh nhân rối loạn lipid máu”, NXB Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 11, phụ số 2, tr.76 - 83 Bùi Thị Mẫn (2004), “Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máụ viên BCK”, Luận văn thạc sĩ y học trường Đại học Y Hà Nội Bùi Thị Nguyệt (1995), Bước đầu đánh giá tác dụng hạ cholesterol viên Ngưu tất, Luận văn bác sĩ chuyên khoa II trường Đại học Y Hà Nội Cao Thị Phượng (2006), “Đánh giá tiêu chí hội chứng chuyển hóa theo khuyến cáo liên đoàn đái tháo đường quốc tế năm 2006 bệnh nhân tăng huyết áp 40 tuổi tỉnh Trà Vinh”, Toàn văn đề tài khoa học Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành Nội tiết chuyển hóa lần thứ Đại học Y Hà Nội (2013), “Chương trình đào tạo bác sĩ chuyên khoa Nội tiết Đái tháo đường”, tr.227 - 235 10 Đại học Y Hà Nội môn Dược lý (2005), “Dược lý học lâm sàng” Nhà xuất Y học, tr.507 - 515 11 Đặng Vạn Phước (2006), “Bệnh động mạch vành thực hành lâm 90 sàng”, năm 2006, Nhà xuất Y học, tr.13 - 47 12 Đoàn Thị Nhu, Nguyễn Quang Hoan (1988), “Nghiên cứu dược lý Ngưu tất tác dụng hạ Cholesterol máu hạ huyết áp” Tạp chí Dược học số 1, tr.3 - 13 Đoàn Thị Nhu, Nguyễn Kim Phượng (1991), “Nghiên cứu tác dụng hạ cholesterol máu chế phẩm Bidentin bào chế từ rễ ngưu tất” Thông báo Dược liệu, tập 23, số 4, tr.48 - 50 14 Đoàn Thị Nhu(2006), “Phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc chống tăng lipid máu thuốc tác dụng vữa xơ động mạch”, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, tr.131 -138 15 Đoàn Yên (2009), “Lão hóa hệ tim mạch” Nhà xuất Y học, tr.151 - 171 16 Đỗ Huy Bích cộng (2006), “Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam tập II”, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật Hà Nội, tr.1010 17 Đỗ Tất Lợi (2005), “Những thuốc vị thuốc Việt Nam” Nhà xuất Y học, tr.44 - 1168 18 Đỗ Trung Đàm (1996), “Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc”, NXB Y học - Hà Nội 19 Đỗ Trung Đàm (2003), “Sử dụng Microsofl Excel thống kê sinh học”, Nhà xuất Y học 20 Đỗ Trung Quân (2013), “Bệnh nội tiết chuyển hóa”, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, tr.3 - 5, tr.324 - 328 21 Geoffrey Kellerman (2012), “Sổ tay kết xét nghiệm bất thường”, Nhà xuất Y học, tr.115 - 135 22 Hà Thị Thanh Hương (2012): Đề tài “Nghiên cứu độc tính bán trường diễn hiệu điều trị rối loạn lipid máu nguyên phát cốm tan Tiêu phì linh”, luận văn tốt nghiệp Bác sỹ trường Đại học Y Hà Nội 23 Hải Thượng Lãn Ông (1996), “Bách bệnh yếu”, Nhà xuất Y 91 học, tr.28 - 29 24 Hải Thượng Lãn Ông (1997), “Hải Thượng Y tông tâm lĩnh”, 1, 2, Nhà xuất Y học, tr.326 - 328 25 Hải Thượng Lãn Ông (1997), “Hải Thượng Y tông tâm lĩnh”, 2, Nhà xuất Y học, tr.561 - 562 26 Hoàng Bảo Châu (1997), “Đàm thấp”, Nội khoa Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr.326-343 27 Hoàng Khánh Toàn - Chu Quốc Trường (1999), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh hội chứng rối loạn lipid máu thể phong đàm Bán hạ bạch truật thiên ma thang”, Tạp chí YHCT, số 300, tr.9 - 12 28 Học viện Quân y - Bộ môn hóa sinh (2007), “Một số xét nghiệm hóa sinh lâm sàng” NXB Quân đội nhân dân, tr.86 - 123 29 Hội Đông y Hà Nội (2010),“1000 thuốc đề tài nghiên cứu khoa học thầy thuốc Đông y Hà Nội” Nhà xuất Y học, tr.670 - 897 30 Lê Đức Hinh (2008), “Tai biến mạch máu não - Hướng dẫn chẩn đoán xử trí”, Nhà xuất Y học, tr.48 - 73 31 Lê Đức Trình (2009), “Hóa sinh lâm sàng” Nhà xuất Y học, tr.95 120 32 Lê Thị En (2010), “Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thuốc TMP1”, luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa II, trường Đại học Y Hà Nội 33 Lý Thị Lan Hương (2013), “Đánh giá tác dụng thuốc Trừ đàm tiêu thấp thang điều trị hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát”, luận văn Thạc sĩ y học trường Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam 34 Mai Phương Thanh (2013), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Chỉ thực đạo trệ hoàn thực nghiệm”, luận văn Thạc sĩ y học trường Đại học Y Hà Nội 35 MIMS(2014), Cẩm nang sử dụng thuốc Việt Nam (2014), tr.97 - 114 92 36 Nguyễn Bá Tĩnh(2007), “Tuệ tĩnh toàn tập” Nhà xuất Y học, tr.7 -10, tr.83 - 85 37 Nguyễn Đức Đoàn (2004), “Nam y nghiệm phương”, tr - 242 38 Nguyễn Khang, Nguyễn Thị Liên, Phạm Tử Dương(1996), “Nghiên cứu ứng dụng củ nghệ làm thuốc hạ cholesterol máu”, Tạp chí Dược liệu, tập I, số 3+4, tr.116 39 Nguyễn Lân Việt (2007), “Rối loạn lipid máu”, Thực hành tim mạch, NXB Y học, tr.124 - 133 40 Nguyễn Nhược Kim (1996), “Đàm phương pháp điều trị đàm qua thuốc cổ phương”, Tạp chí Y học cổ truyền, số 11, tr.7 - 41 Nguyễn Nhược Kim cộng (1998), “So sánh tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu thuốc “Giáng chi ẩm” với Lipanthyl”, Tạp chí Y học cổ truyền Việt Nam, tr.6 - 42 Nguyễn Phương Thanh (2011), “Nghiên cứu độc tính tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Monacholes thực nghiệm”, luận văn Bác sĩ nội trú trường Đại học Y Hà Nội 43 Nguyễn Quang Bảy (2008), “Rối loạn chuyển hóa lipid”, Chuyên đề Nội tiết chuyển hóa, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.386 - 403 44 Nguyễn Quang Trung (2008), “Đánh giá tác dụng bột chiết dâu (Morus Alba.L) số lipid trạng thái chống oxy hóa máu chuột cống trắng gây rối loạn lipid đái tháo đường thực nghiệm”, luận văn Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 45 Nguyễn Tiến Chung (2011), “Đánh giá tính an toàn tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thuốc HTM thực nghiệm”, luận văn thạc sĩ y học trường Học viện Y - Dược học Cổ truyền Việt Nam 46 Nguyễn Thị Lâm, Nguyễn Thanh Hà (2004), “Dinh dưỡng điều trị bệnh tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu đái tháo đường”, Nhà xuất y học, tr.66 - 69 93 47 Nguyễn Thị Sơn (2007), “Thăm dò tác dụng hạ lipid máu lâm sàng rau mương”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 11, phụ số 2, tr.68 - 70 48 Nguyễn Thuỳ Hương (2004), “Nghiên cứu tác dụng viên nén “Hạ mỡ” điều trị hội chứng rối loạn lipid máu”, luận văn Bác sĩ chuyên khoa II trường Đại học Y Hà Nội 49 Nguyễn Thuỵ Khuê (2003), “Rối loạn chuyển hoá lipid”, Nội tiết học đại cương, Nhà xuất TP Hồ Chí Minh, tr 467 - 545 50 Nguyễn Trọng Thông (2010), “Thuốc điều chỉnh rối loạn lipoprotein máu”, Dược lý học tập 2, Nhà xuất Y học Hà Nội, Tr 176-185 51 Nguyễn Viết Thân (2013), “Cây thuốc Việt Nam thuốc thường dùng” tập I, tr 52 - 488 Nhà xuất Thời đại 52 Ông Duy Lương (1995), “Trung dược điều trị chứng tăng lipid máu” Tạp chí Trung y, số 5, tr.393 - 395 53 Phạm Quốc Khánh (2003),“Điều trị rối loạn lipid máu Ngũ Phúc tâm não thang”, Tạp chí tim mạch, tr.3 - 54 Phạm Tử Dương (2011), “Thuốc tim mạch”, Nhà xuất Y học, tr 647 - 688 55 Phạm Thanh Tùng (2013), “Đánh giá hiệu điều trị hội chứng rối loạn Lipid máu viên Giảo cổ lam”, Học viện Y Dược học Cổ truyền Việt Nam 56 Phạm Thắng (2003), “Tìm hiểu số yếu tố nguy gây vữa xơ động mạch người già sống cộng đồng”, Tạp chí nội khoa, số 3, tr.19 25 57 Phạm Thị Bạch Yến(2009), “Đánh giá tính an toàn hiệu điều trị chứng rối loạn Lipid máu Nấm Hồng chi Đà Lạt”, luận văn tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội 58 Phạm Vũ Khánh (2011), “Sách lão khoa y học cổ truyền”, tr.98 - 116 94 59 Phí Thị Ngọc (2001), “Nghiên cứu tác giả thuốc HHKV lên số số lipid máu thỏ chuột” Luận văn thạc sĩ Y học trường Đại học Y Hà Nội 60 Tạ Văn Bình (2008), “Hội chứng chuyển hóa”, Chuyên đề Nội tiết chuyển hóa, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.355 - 385 61 Tăng Thị Bích Thủy (2007), “Đánh giá tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát thể Tỳ hư đàm thấp viên HCT1”, luận văn Thạc sĩ y học trường Đại học Y Hà Nội 62 Trần Hữu Dàng, Nguyễn Hải Thuỷ (2008), “Giáo trình sau đại học chuyên ngành nội tiết chuyển hoá” Nhà xuất Đại học Huế, tr 246 - 303 63 Trần Ngọc Anh (2014), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tam tử dưỡng tâm thang thực nghiệm”, Luận văn Thạc sĩ y học trường Đại học Y Hà Nội 64 Trần Quốc Bảo, Trần Quốc Bình (2011), “Thuốc y học cổ truyền ứng dụng lâm sàng” (Sách dùng cho sau đại học) NXB Y học 65 Trần Thị Chi Mai (2004), “Đánh giá tác dụng polyphenol chè xanh số lipid tình trạng chống oxy hóa máu chuột cống trắng gây Đái Tháo Đường”, Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 66 Trần Thị Hiền (1996), “Góp phần nghiên cứu đơn NT điều chỉnh hội chứng RLLPM thể đàm thấp”, Luận văn thạc sĩ Y học trường Đại học Y Hà Nội 67 Trần Văn Kỳ (1992), “Những điểm điều trị nội khoa Đông Tây Y kết hợp Trung Quốc”, Viện Y học Cổ truyền thành phố Hồ Chí Minh, tr.610, 21 - 30 68 Trần văn Kỳ (2004), “Chứng mỡ máu cao”, Đông y điều trị bệnh rối loạn chuyển hoá nội tiết, Nhà xuất Mũi Cà Mau, tr.60 - 78 69 Trần Văn Kỳ (2013), “Dược học cổ truyền toàn tập” Nhà xuất Đà Nẵng, tr.244 - 401 95 70 Trần Văn Quảng (1995), “Đông dược học thiết yếu” Trung ương hội y học cổ truyền Việt Nam, tr.354 - 355 71 Trường Đại học Y Hà Nội khoa Y học cổ truyền (2006), “Chuyên đề Nội khoa Y học cổ truyền” Nhà xuất Y học, tr.578 - 600 72 V.Fattorusso – O.Ritter (2004), “Sổ tay lâm sàng chẩn đoán điều trị” tập 2, Nhà xuất Y học, tr.544 - 550 73 Viện dược liệu (1993), “Tài nguyên thuốc Việt Nam” Nhà xuất Khoa học kỹ thuật, tr.244 - 472 74 Viện Dược liệu(2006), “Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo”, NXB Khoa học Kỹ thuật, tr.65 -127 75 Võ Văn Chi (1997), “Từ điển thuốc Việt Nam”, Nhà xuất Y học, tr.237 - 1293 76 Vũ Đình Vinh (2001), “Lipid máu việc phòng chống rối loạn mỡ máu” Nhà xuất Thanh niên, tr.87 - 89 77 Vũ Thị Thuận (2012), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn Lipid máu giảm xơ vữa mạch máu thuốc BBT thực nghiệm”, luận văn bác sỹ chuyên khoa II trường Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam 78 Vũ Văn Sơn (2009), “Đánh giá hiệu trà hòa tan Alisma người có hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát”, luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa cấp II trường Đại học Y Hà Nội 79 Vũ Việt Hằng (2013),“Nghiên cứu tác dụng chế phẩm Giáng tiêu khát linh điều trị rối loạn lipid máu động vật đái tháo đường týp thực nghiệm”, luận án Tiến sỹ, Đại học Y Hà Nội TIẾNG ANH 96 80 Bhatnagar D, Durrington PN (2000), “Measurement and clinical significance of apolipoproteins A-1 And B”, Handbook of lipoprotein testing, AACC Press Washington, pp.287 - 310 81 Cornforth JW, Hart PD’A, Rees RJW and Stock JA (1951), “Antituberculous effect of certain surface-active polyoxyethylene ethers in mice”, Nature, 168, pp.150 -153 82 Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F et al (2006), “A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics”, PharmaceuticalResearch, 23(12), pp.2709 - 2728 83 Ellington AA, Kullo IJ (2008), “Chapter 8: Atherogenic Lipoprotein Subprofiling”, Advances in Clinical Chemistry, 46, pp.295 - 317 84 Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS (1972), “Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma,Without Use of the Preparative Ultracentrifuge”, Clinical Chemistry, 18(6), pp.499 - 502 85 Gong Z, Huang C, Sheng X et al (2009), “The role of Tanshinone IIA in the treatment of obesity through peroxisome proliferator-activated receptor γ antagonism”, Endocrinology, 150(1), pp.104 - 113 86 Hertog MG, Kromhout D, Aravanis C, et al (1995).“Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study”, Arch Intern Med, pp.155 - 381 87 John S.Millar, Debra A.Cromley, Mary G.Mc.Coy, Daniel J Rader, and Jeffrey T.Billheimer (2005), “Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR 1339”, Journal of Lipid Research: 2023 - 2028 88 Johnston TP (2004), “The P-407-induced murine model of dosecontrolled hyperlipidemia and atherosclerosis: a review of findings to date”, JCardiovasc Pharmacol, 43(4), pp.595 - 606 97 89 Katan M.B., Grund S.M., Jones P., Law M., Miettinen T., and Paoletti R.(2003) Efficacy and Safety of Plant Stanols and Sterols in the Management of Blood Cholesterol LevelsMayo Clin Proc 78, 965 978 90 Kellner A, Correll JW, Ladd AT (1951), “Sustained hyperlipemia induced in rabbits by means of intravenously injected surface-active agents”, J Exp Med, 93(4), pp.373 - 384 91 Kellner A, Correll JW, Ladd AT (1951), “The influence of intravenously administered surface-active agents on the development of experimental atherosclerosis in rabbits”, J Exp Med, 93(4), pp.385 - 398 92 Kim YJ, Shin YO, Ha YW et al (2006), “Anti-obesity effect of Pinellia ternata extract in Zucker rats”, Biol Pharm Bull, 29(6), pp.1278 - 1281 93 Linjie J et al (2011), “The Preventive Effects of Atractylodes Macrocephala Koidz on the Regulation of Serum Lipid Levels and Protection of Liver in Rat”, Journal of Mathematical Medicine, 2011-2044 94 Loginova VM, Tuzikov FV, Tuzikova NA, Korolenko TA (2013), “Comparative Characteristics of Lipemia Models Induced by Injections of Triton WR-1339 and Poloxamer 407 in Mice”, Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 155(2), pp.284 - 287 95 Marijan Nassiri- asl et al (2009) , “Effects of Urtica dioica extract on lipid profile in hypercholesterolemic Rats”, Journal of Chinese Integrative Medicine: 428 - 433 96 Meguro S, Higashi K, Hase T et al (2001), “Solubilization of phytosterols in diacylgycerol versus triacylglycerol improves the serum cholesterol-lowering effect”, Eur J Clin Nut, 55(7), pp.513 - 517 97 Nandakumar K, Singh R, Bansal SK (2004), “Effect of curcumin on triton WR 1339 induced hypercholesterolemia in mice”, Indian J Pharmacol, 36(6), pp.382 - 383 98 98 National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel (2002), “Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report”, Circulation, J 106(25), pp.3143 - 3421 99 Peter R Seidl (2002), “Pharmaceuticals from natural product: current frends”, Annals of the Birazilian Academy of Sciences: 145 - 150 100 Robak J, Gryglewski RJ (1996), “Bioactivity of flavonoids” Pol J Pharmacol; pp.48 - 555 101 Robert J Nijveldt, Els van Nood (2001),“Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications”, American Society for Clinical Nutrition, pp.418 - 425 102 Saurabh Srivastav, R L Khosa (2011),“Achyranthes aspera-An important medicinal plant”, Department of Pharmaceutical Technology, Bharat Institute of Technology, Meerut, India, 01 - 14 103 Xue J, Xie ML, Gu ZL (2004), “Studies on the effective activeingredients of blood lipid-regulation from the extracts of Radix Salvia Miltiorrhiza(SM) and Fructus Crataegi (FC) byorthogonal experimental design”, Suzhou Univ J Med Sci, 23, pp.337 - 340 104 Xue J, Xie ML, Gu ZL (2006), “Mechanisms for Regulating Cholesterol Metabolism by Protocatechualdehyde, Ursolic acid and Quercetin”, Asian Journal of Traditional Medicines, 1(2), pp.60 - 63 99