Suy giảm miễn dịch ở người và phương pháp nghiên cứu suy giảm miễn dịch thực nghiệm

Bệnh lý suy giảm miễn dịch hay còn gọi là thiếu hụt miễndịch có thể do các nguyên nhân bẩm sinh nguyờn phát hay mắc phải thứphát, hậu quả là cơ thể không có hoặc giảm khả năng đáp ứng mi

Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch và chống oxy hóa của

cao quả nhàu trên động vật thực nghiệm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhờ có sức đề kháng miễn dịch mà con người tồn tại được trước sự tấncông của các tác nhân gây bệnh như vi sinh vật, hóa chất, vật lý….Sức đềkháng miễn dịch hay chính là hoạt động của hệ thống tế bào có thẩm quyềnmiễn dịch và các chất tiết của chúng (cytokin) khi được hoạt hóa Sự toànvẹn của hệ thống này giúp cho quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ thể diễn rađược bình thường Bệnh lý suy giảm miễn dịch hay còn gọi là thiếu hụt miễndịch có thể do các nguyên nhân bẩm sinh (nguyờn phát) hay mắc phải (thứphát), hậu quả là cơ thể không có hoặc giảm khả năng đáp ứng miễn dịch (dịchthể và tế bào) để chống lại các yếu tố lạ (kháng nguyên) gây nên.[2, 4, 11]

Suy giảm miễn dịch là bệnh lý rất phổ biến, nhất là ở các nước đangphát triển (nơi bệnh nhiễm trùng và tình trạng suy dinh dưỡng còn nhiều) Ởnhững nước phát triển, tình trạng suy giảm miễn dịch cũng vẫn xảy ra do conngười bị đe dọa bởi các loại thuốc, hóa chất, yếu tố vật lý như phóng xạ, bệnhbéo phì, bệnh ung thư….[2, 7, 8, 11, 29]

Trước đây bệnh lý suy giảm miễn dịch chưa được quan tâm đúng mức,chỉ đến những năm gần đây đại dịch HIV/AIDS của thế kỷ bùng nổ, bệnh ungthư phát triển ngày càng tăng…gõy nên tình trạng suy giảm miễn dịch làmkhó khăn cho việc điều trị, người ta mới nghiên cứu một cách hệ thống hơn vềsuy giảm miễn dịch Hơn nữa nhờ tiến bộ của khoa học, đặc biệt y sinh họcphân tử đó giỳp hiểu rõ hơn về cơ chế phân tử của bệnh lý suy giảm miễndịch, để từ đó có được biện pháp điều trị miễn dịch thích hợp và hiệu quả [2,

4, 11, 29]

Vì vậy trong chuyên đề này xin được trình bày khái quát về bệnh lý suygiảm miễn dịch, cơ chế bệnh sinh trong một số bệnh suy giảm miễn dịch mắcphải phổ biến ở người và một số phương pháp nghiên cứu gõy suy giảm miễndịch trên thực nghiệm, cơ sở để có thể ứng dụng nghiên cứu tác dụng kíchthích miễn dịch của một số cõy con thuốc ở Việt Nam mà một trong số đó làcao quả nhàu

1 Đại cương về bệnh lý suy giảm miễn dịch

Bệnh lý suy giảm miễn dịch hay còn gọi là thiếu hụt miễn dịch, biểu hiện là

cơ thể không có khả năng hoặc giảm đáp ứng miễn dịch tế bào và đáp ứng miễndịch dịch thể để chống lại các nguyên nhân (kháng nguyên) gây bệnh [2, 4, 7]

Hình 1: Đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào

Dựa vào cơ chế sinh bệnh các nhà Miễn dịch - Sinh lý bệnh trong vàngoài nước phõn ra làm 2 loại: suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay tiờn phỏt(chủ yếu do di truyền) và suy giảm miễn dịch mắc phải hay thứ phát (thường

là hậu quả của quá trình bệnh lý khác)

MD tế bào

VK nội bào, virus, nấm

Tế bào trình diện KN

Tiếp nhân và trình diện KN Receptor

tế bào T

Tế bào T

h

Receptor với cytokine

Ly giải các TB

bị nhiễm

Biệt hoá và phát triển các TBMD: Tc,

1.1 Suy giảm miễn dịch bẩm sinh:

Suy giảm miễn dịch bẩm sinh là do những bất thường của vật chất ditruyền Dựa vào nguồn gốc và vị trí tổn thương của các tế bào miễn dịchngười ta phân loại suy giảm miễn dịch như sau:

Hình 2 Sơ đồ biệt hóa và vị trí tổn thương các tế bào miễn dịch

(1) Suy giảm miễn dịch ngay từ các tế bào gốc chung cho cả 2 dòng tế bào B

và T nên được gọi là suy giảm miễn dịch nặng phối hợp

(2) Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng T gồm 2 loại: tổn thương tế bào T ởcao và rối loạn hoạt hóa của các tế bào T đã trưởng thành

(3) Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng B gồm 2 loại: tổn thương tế bào B ở cao

và rối loạn quá trình biệt hóa của tế bào B để sản xuất kháng thể dịch thể.

- Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng tế bào thực bào (liên quan đến

cả sự trình diện kháng nguyên) và sản xuất bổ thể

1

3

2

1.1.1 Suy giảm miễn dịch nặng phối hợp SCID (Severed combined immuno deficiency):

Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phức tạp do có bất thường trong sựphát triển và biệt hóa của các tế bào lympho vào giai đoạn sớm để thành cáctiền tế bào B và T Đặc trưng của bệnh này là suy giảm nặng nề về số lượngcác tế bào B và T Bệnh lần đầu tiên được phát hiện tại Thụy Sĩ Nguyên nhânthứ nhất: do di truyền liên kết trên nhiễm sắc thể giới tính X: bệnh xuất hiện ởcon trai nhiều hơn con gái (tỷ lệ 3:1) Nguyên nhân thứ 2: do di truyền lặn,liên kết với nhiễm sắc thể thường, khoảng 1/50.000 trẻ sinh ra bị SCID [Trích

từ 11] Có nhiều thể SCID di truyền trên nhiễm sắc thể thường với các cơ chếphân tử khác nhau:

- Týp 1: do thiếu enzym thoái hóa purin: adenosin desaminase (ADA)gây tích lũy cơ chất deoxyadenosin là chất gây ngộ độc các lympho bào gốclàm cho các tế bào này không phân chia được Trên thế giới chỉ có khoảng

100 ca bệnh SCID týp 1 Trên lâm sàng người ta điều trị bệnh bằng cách tiêmđịnh kỳ enzym ADA Tuy nhiên enzym ADA phải được gắn trên một giá trơ

để bền vững hơn trước khi đưa vào cơ thể

- Týp 2: Không có lympho bào (alymphocytosis) Nghiên cứu trên chuộtnhắt thấy cơ chế bệnh sinh là do rối loạn quá trình tái tổ hợp gen xảy trongquá trình biệt húa cỏc tế bào tiền thân của lympho bào để trở thành tế bào B

và T, dẫn đến rối loạn sự sắp xếp lại gen trong quá trình chín của lympho bào B

và T để đảm bảo tính đa dạng của TCR (T cell Receptor) và sIg (SurfaceImmunoglobulin) Trên người cơ chế bệnh sinh còn chưa được hiểu rõ và có ýkiến cho rằng bệnh cũng cú cựng cơ chế trên

- Ngoài ra cũn cú cỏc thể SCID khác nữa như: giảm biểu lộ phân tửMHC lớp II ở các tế bào có thẩm quyền miễn dịch như lympho B, đại thựcbào…nờn bệnh còn được gọi là hội chứng tế bào lympho trần trụi, hậu quả là

thiếu sót trong sự trình diện kháng nguyên do giảm biểu lộ phõn tử MHC ThểSCID nữa là do đột biến chuỗi gamma tại receptor của IL-2, ở lympho TCD3…

do rối loạn chuyển tín hiệu di truyền bên trong tế bào nên tế bào lympho TCD3

không hoạt hoá và phõn chuyển, làm giảm sản xuất cytokin [11, 19, 21, 29]

Điều trị bệnh SCID:

- Ghép tủy xương: đây là cách tốt nhất, kết quả tốt khi có sự hòa hợp mô

và hòa hợp cả hệ ABO giữa người cho và người nhận Phản ứng thải loạimảnh ghép rất nguy hiểm, có thể gây tử vong vì cơ thể nhận mảnh ghép bịsuy giảm miễn dịch

- Truyền máu nhiều lần, tuy nhiên biện pháp này khó duy trì lâu dài vàvẫn có phản ứng giống như thải loại mảnh ghép

- Truyền hồng cầu bình thường chứa enzym ADA cho các thể bệnhSCID thiếu enzym ADA

1.1.2 Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng lympho T

 Hội chứng Di George

Hội chứng này chiếm khoảng 20% trong các bệnh lý suy giảm miễndịch bẩm sinh Nguyên nhân là do tình trạng bệnh lý của phôi: không pháttriển túi hầu thứ 3 và thứ 4 Cỏc tỳi hầu này chịu trách nhiệm về sự phát triển

và hình thành của tuyến ức và tuyến cận giáp vào tuần thứ 6 và thứ 8 Ngoài

ra cỏc tỳi hầu này còn chịu trách nhiệm về sự phát triển của cung động mạchchủ, môi, tai vào tuần thứ 12 Vì vậy, hiếm gặp hội chứng Di George ở thểđiển hình, thường gặp ở thể không điển hình Bệnh nhi có thể bị giảm sảntuyến ức, suy giảm tuyến cận giáp (thường bị co giật do giảm calci huyết), cóthể kèm theo các triệu chứng dị tật ở tim, mặt, tai… các rối loạn phát triểncủa tuyến ức biểu hiện chủ yếu là rối loạn môi trường biệt hóa tế bào lympho

T Hậu quả là số lượng tế bào T có thể bình thường hoặc giảm, chức năng tếbào T giảm do giảm biểu lộ TCR/CD3, giảm sản xuất cytokin Dòng tế bào

lympho B không bị ảnh hưởng nên đáp ứng miễn dịch dịch thể gần như bìnhthường hoặc có thể giảm do không có sự hỗ trợ của Th Đáp ứng miễn dịchqua trung gian tế bào bị ảnh hưởng nặng nề có khi không có đáp ứng [33, 37,

42, 45, 49]

Điều trị:

- Ghép tuyến ức phụi cú cựng kháng nguyên hòa hợp mô Tiêmtruyền tế bào hoặc mảnh ghép tuyến ức có đường kớng 1mm trong cơ thẳngbụng hoặc trong phúc mạc Dùng thuốc và các biện pháp hữu hiệu tránh phảnứng mảnh ghép chống túc chủ

- Tiêm tinh chất tuyến ức thymosin để biệt hóa tế bào gốc thành tếbào T

- Điều chỉnh calci huyết, điều trị các dị tật tim và mặt

- Điều trị các nhiễm nấm, virus, lao mắc phải

 Hội chứng Nezelof: do vô sản tuyến ức, không kèm theo vô sản tuyến

cận giáp Biểu hiện lâm sàng của bệnh thường nhẹ hơn hội chứng DiGeorge: không có các rối loại calci huyết Do không có đáp ứng miễndịch qua trung gian tế bào nên trẻ thường bị nhiễm nấm, virus Điềutrị có hiệu quả khi ghép tuyến ức hoặc tiêm tinh chất tuyến ức [2, 11,

29, 51]

 Một số suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng lympho T khác:

- Hội chứng Hong và Good: rất hiếm gặp, có thiểu sản tuyến ức và

tuyến giáp trạng Biểu hiện lâm sàng chủ yếu là suy giảm miễn dịch tế bào:giảm số lượng và chức năng tế bào T trong khi tế bào B bình thường

- Khuyết tật cấu trúc TCR: phức hợp CD3/TCR bị khuyết tật do đột

biến chuỗi gamma ở CD3 dẫn đến ảnh hưởng đến một số protein chuyển tinnhư làm rối loạn sự phosphoryl hóa, vận chuyển calci nội bào…

- Giảm sản suất IL2, IL4 và INF-gamma: do đột biến tại tế bào hoặc

tại receptor của chúng

1.1.3 Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng lympho B

Dòng tế bào lympho B chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể, nênkhi có rối loạn quá trình biệt hoá và phát triển của dòng này sẽ làm giảm nồng

độ hoặc giảm chất lượng các globulin trong máu Biểu hiện lâm sàng là bệnhnhân bị nhiễm khuẩn tái lại nhiều lần bởi các vi khuẩn sinh mủ (các cầukhuẩn Gram +) [2, 4, 18, 22]

 Bệnh Bruton:

Bệnh do Bruton phát hiện ra năm 1952, gọi là thể không có gammaglobulin trong máu, di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X và trên cảnhiễm sắc thể thường Bệnh chiếm 70% bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩmsinh Nếu thể bệnh gắn với nhiễm sắc thể X, bệnh thường xảy ra trên trẻ emtrai, xuất hiện sớm Nếu di truyền trên nhiễm sắc thể thường thì bệnh xuấthiện trên cả 2 giới, thường ở giai đoạn muộn Sự biệt hóa của tế bào B bị rốiloạn ở giai đoạn sớm tiền tế bào B, bệnh đặc trưng bằng các xét nghiệmkhông có lympho bào B trong máu và trong mô lympho, hạch bạch huyết nhỏ,không có amidan, trong huyết thanh không có mọi loại Ig

Phân loại: có 2 týp bệnh Bruton

- Týp 1: Suy giảm tế bào B kèm suy giảm toàn bộ các Ig: IgA, IgM,IgG, IgE Nguyên nhân do thiếu gen mã hóa để tổng hợp các Ig

- Týp 2: Suy giảm tế bào B kèm suy giảm các Ig: IgA, IgG, IgEnhưng tăng IgM Nguyên nhân là do rối loạn gen điều hòa và việc tổng hợp,vận chuyển Ig

Điều trị:

Điều trị bệnh Bruton bằng kháng sinh thường không có hiệu quả Hiệnnay người ta dùng kháng sinh kết hợp với truyền Ig thụ động Các chế phẩm

Ig thường dùng chủ yếu chứa IgG (99%) Do IgG có thời gian bán thải dàinên có giá trị phòng một số bệnh nhiễm trùng Duy trì nồng độ IgG huyếtthanh cao hơn 2g/lớt [11] Khụng dùng IgA để điều trị do khi đưa IgA bằngđường tiêm chúng không đến được niêm mạc hệ tiêu hóa, hô hấp nên không

có giá trị phòng và điều trị bệnh Hơn nữa, bản thân IgA dễ gõy choỏng phản

vệ nên mặc dù thiếu IgA nhưng không có chỉ định dùng IgA cho các bệnhnhân Bruton [2, 11, 29]

 Bệnh suy giảm tế bào B có liên quan đến chuyển đổi isotyp

Các tế bào B được biệt hóa từ tế bào gốc tại gan phôi, sau đó đượcchuyển vào tủy xương Dòng tế bào B được biệt hóa suốt đời Trong vi môitrường tủy xương cỏc nguyờn bào lympho B sắp xếp lại các gen mó húa chochuỗi nặng muy, chuỗi nhẹ kappa, chuỗi lamda Giai đoạn tiền B có IgMtrong nguyên sinh chất, giai đoạn chưa trưởng thành có IgM bề mặt (mIgM),khi trưởng thành có IgD và IgM Trong giai đoạn phát triển và biệt hóa củacác tế bào B, các MHC lớp II được biểu lộ, sau đó các tế bào B rời tủy xươngđến các hạch bạch huyết Tại hạch bạch huyết, các tế bào B khi được kíchthích bởi kháng nguyên chúng sẽ biệt hóa để trở thành tương bào tiết khángthể dịch thể đặc hiệu và các tế bào B trí nhớ Sự biến đổi của các tế bào B chủyếu do mất IgD, biểu lộ các gen mã cho các chuỗi …, đồng thời biến dị tạimột số gen tạo ra những thay đổi ở vị trí receptor, làm tăng ỏi tớnh của cácreceptor với các kháng nguyên

Suy giảm IgA

Là một bệnh tương đối phổ biến, trong cộng đồng người da trắng vớitần xuất khoảng 1/700 người và di truyền theo NST 18 Loại suy giảm nàykhông có triệu chứng biểu hiện ra ngoài nhưng dễ bị nhiễm khuẩn đường hôhấp và đường ruột và hay thấy xuất hiện bệnh tự mẫn Xét nghiệm có nồng độIgA trong máu thấp (< 50 g/ml) hay không có Khoảng một nửa bệnh nhân có

thể xuất hiện kháng thể chống IgA nờn cú nguy cơ bị sốc khi được truyềnmáu hay huyết tương Điều trị bằng biện pháp miễn dịch cần dè dặt khi phảitiêm  - globulin Cơ chế bệnh sinh của tình trạng suy giảm IgA chưa rõ và

có lẽ rất phức tạp Nguyên nhân có thể do tổn thương ngay bên trong tế bào(tế bào lympho B có sIgA nhưng không chuyển tiếp nữa) hay do thiếu sự hỗtrợ bên ngoài (thiếu Th đặc hiệu, thiếu cytokin như TGF- , IL-5) Yếu tố cơđịa cũng giữ một vai trò quan trọng nhất định Bệnh nhân hay có haplotyp A1,B8, DR3 hoặc có thiếu sót gien mã cho C4, do đó C4a giảm [41, 42, 43, 46,51]

+ Suy giảm dưới lớp IgG

Một số trường hợp suy giảm IgG thường có kết hợp với suy giảm IgAhay với bệnh mất điều hoà – gión mạch Bệnh nhân bị suy giảm IgG có thểkhông có triệu chứng gì đặc hiệu, bệnh nhân chỉ bị nhiễm khuẩn sinh mủ, táiphát nhiều lần, dai dẳng, nặng Nguyên nhân do thiếu sót ở một dưới lớp nhưIgG3 hay phối hợp IgG2 và IgG4 Nồng độ IgG chung vẫn bình thường, một

số trường hợp có tăng IgM Nếu có kết hợp cả suy giảm IgA là do có đột biếnđiểm ở gien mã cho glycoprotein 39 nằm trên NST X [17, 29, 51]

Suy giảm miễn dịch thông thường (CVID = Common variable ImmunoDeficiency).

Bệnh cũn có tên là vô-globulin huyết muộn (late agammaglobulinemia) hay vô -globulin huyết mắc phải (acquired agammaglobulinemia) Bệnh thường xuất hiện muộn ở tuổi 20 -30 cả ở nam lẫn nữnên tỷ lệ mắc như nhau Xét nghiệm máu thấy có giảm cả 3 loại IgG, IgA vàIgM Số lượng các tế bào lympho B thay đổi không rõ rệt nhưng chức năngcủa chúng có thay đổi hoặc có kết hợp với sự thay đổi của tế bào lympho T.Điều trị bằng biện pháp miễn dịch là tiêm gamma-globulin, liều lượng tuỳnồng độ Ig trong máu và mức độ biểu hiện lâm sàng [2, 4, 11, 29, 51]

1.1.4 Suy giảm miễn dịch phối hợp

Suy giảm miễn dịch loại này, người ta thấy có thay đổi cả về tế bàolympho T lẫn lympho B kết hợp với tổn thương ở nhiều cơ quan khác.

*Tật mất điều hòa – gión mạch (AT = atxia telangiectasia)

Bệnh còn gọi là hội chứng Louis – Bar Bệnh do di truyền liên kết vớiNST thường kiểu lặn Bệnh gây rối loạn nhiều hệ thống: thần kinh, mạchmáu, da, niêm mạc, tâm thần, nội tiết, suy giảm miễn dịch tế bào và miễn dịchdịch thể Người bệnh xuất hiện hiện tượng mất điều hoà vận động do tổnthương tiểu não, dáng đi khụng bỡnh thường và có gión mạch tại da và mắt,ngoài ra cũn cú các triệu chứng chậm phát triển về thần kinh – tâm thần, rốiloạn phát triển sinh dục, giảm tế bào T, giảm các globulin IgG2, IgG4 và IgA.Nguyên nhân của những biểu hiện trên là do thiếu sót khả năng tự hàn gắnAND, các NST đặc biệt ở NST7 và 14 tại vựng các gien mã cho TCR và Igthường bị góy Các bệnh nhân này rất nhạy với tia xạ và dễ bị u lympho Mứcsuy giảm tăng dần theo thời gian của bệnh nhất là khi có bội nhiễm kèm theo[16, 22,29, 51]

Điều trị : chủ yếu là điều trị triệu chứng, chưa có phương pháp điều trị

đặc hiệu Ghép tuyến ức cho kết quả khả quan

* Hội chứng suy giảm miễn dịch phối hợp Wiskott – Aldrich

Nguyên nhân : Bệnh được phát hiện lần đầu tiên năm 1954, do rối loạn

di truyền liên kết giới tính X, đặc trưng bằng suy giảm miễn dịch cả tế bào vàdịch thể Ngoài ra cũn kốm theo giảm số lượng tiểu cầu (chảy máu cam, chảymáu dưới da và đường tiờu hoỏ), chàm và có thể có ung thư hệ lympho, bệnhnhân dễ bị nhiễm khuẩn Bất thường miễn dịch sớm thấy nhất là không có khảnăng sản xuất kháng thể khi được kích thích bằng polysaccharid Tình trạnggiảm tế bào lympho B, T ngày càng nặng

Năm 1981, Parkman R chứng minh rằng bệnh này do rối loạn sự biệthoá của phân tử CD43 ở màng tế bào lympho: không gắn được phân tử đađường vào protein CD43 nên tế bào lympho không còn chức năng miễn dịch

Tác giả khác lại cho rằng bệnh là do rối loạn sự biểu lộ các phân tử MHC lớp

II cần cho hoạt tính của các tế bào TCD4+

Gatti R và Good đã chứng minh rằng tỷ lệ ung thư ở bệnh nhân suygiảm miễn dịch bẩm sinh tăng cao hơn 10000 lần so với quần thể người có hệmiễn dịch bình thường cùng tuổi [trích từ 11] Có nhiều giả thuyết để giảithích đó là do sự kích thích nhiều lần của vi khuẩn trên hệ miễn dịch làm tăngphân bào T và B, tạo nguy cơ đột biến gen và làm hoạt hoỏ cỏc oncogen hoặclàm giảm hoạt tính miễn dịch của các tế bào T độc và tế bào NK do đó làmtăng xuất hiện ung thư [11, 13, 16, 29]

Việc chẩn đoán hội chứng Wiskott – Aldrich đôi khi nhầm với bệnh tựmiễn (collagenose) hay ung thư lympho liờn vừng

Điều trị : có thể cắt lỏch, ghộp tuỷ xương Điều trị chàm và điều trị dự

phòng nhiễm khuẩn bằng kháng sinh thích hợp

* Giảm sự bỏm dính của bạch cầu (LAD = Leukocyte Adhesion Deficiency).

Bệnh do thiếu sót sự biểu lộ các protein màng (phân tử kết dính)thuộc dưới họ 2 (CD18) làm cho bạch cầu đa nhân và đơn nhõn khụngbỏm được vào nội mô thành mạch để thoát ra ngoài tới ổ viêm Bệnh nàythuộc di truyền lặn NST 21, có những biểu hiện đặc trưng là bệnh nhi chậmrụng rốn, hay viêm dây rốn và nhiễm khuẩn không có mủ nhưng vẫn cóphản ứng tăng bạch cầu

Các tình trạng suy giảm miễn dịch phối hợp cần được chẩn đoán sớm

để có phương thức điều trị thích hợp Chẩn đoán sớm cần điều tra tốt bệnh sửcủa những người có liên quan mật thiết về mặt gien học, như bố mẹ anh chị

em ruột và xét nghiệm cần thiết về mặt miễn dịch học Điều trị ghép tuỷxương cựng nhúm HLA là tốt nhất Kết quả lâu dài là 90% cho trường hợp

tương đồng HLA và 60% cho trường hợp chỉ có những hoà hợp mô chính [2,

11, 29, 51]

1.1.5 Suy giảm bẩm sinh tế bào thực bào và bổ thể.

Tế bào thực bào và bổ thể giữ vai trò quan trọng trong cả miễn dịch tựnhiên lẫn miễn dịch thu được Cho nên những thiếu sót bẩm sinh sẽ dẫn đếnsuy giảm miễn dịch với hậu quả cuối cùng là nhiễm khuẩn Có rất nhiều dạngkhác nhau mà cơ chế bệnh sinh chưa rõ

Suy giảm miễn dịch bẩm sinh dòng tế bào thực bào chỉ có khoảng 10%.Nguyên nhõn là do bệnh lý di truyền qua gen lặn nhiễm sắc thể thường gõynên phong bế quá trình biệt hoá các tế bào tiền bạch cầu nên không có tuỷ bào(myelocyte), giảm hoặc mất chức năng thực bào (đại thực bào hay tiểu thựcbào) và phá huỷ các vi sinh vật, gõy nên các ổ áp xe ở các cơ quan có nhiềuloại tế bào này như: gan, phổi, hạch Vì vậy có biểu hiện cận lõm sàng là giảm

số lượng hay không có bạch cầu hạt trong mỏu ngoại vi Welte K đã chứngminh rằng nếu tiêm G – CSF (granulocyte – colony stimulating factor) hàngngày cho các bệnh nhân này thì sự sản xuất bạch cầu hạt sẽ phục hồi, ngay cảkhi nồng độ G – CSF ở bệnh nhân bình thường [trích từ 11] Theo Springerkhi màng các thực bào thiếu các phân tử kết dính (adhesive molecules) thỡcỏc thực bào khụng bỏm dính vào các tế bào nội mạc mạch được do đó khôngthể di chuyển qua màng mao mạch để đi đến ổ nhiễm khuẩn, bệnh nhân sẽnhậy cảm với nhiễm khuẩn, các bệnh nhân này không thải ghép dị gen khighép tuỷ xương Bệnh u hạt nhiễm khuẩn mạn tính (chronic septicgranulocytosis) được mô tả từ năm 1957 là do các tế bào thực bào không cókhả năng phá huỷ vi khuẩn hay nấm tuy khả năng thực bào vẫn bình thường.Nguyên nhân do các tế bào thực bào không sản xuất được các gốc tự do hoạtđộng của oxy để diệt khuẩn nội bào, ít hơn 1% là do thiếu các thành phần của

hệ thống bổ thể

+ Thể giảm bạch cầu trung tính kinh diễn bẩm sinh mà đặc trưng doloại bạch cầu này ớt phõn triển, ít biệt hoá và cũng ít ra khỏi tuỷ xương Bệnhnhân hay bị nhiễm tụ cầu vàng.

+ Thể bạch cầu lưới giảm hoá ứng động và di chuyển, có lẽ do thiếu sót

về phân bố actin hình thành bộ xương trong tế bào viêm

+ Thể do thiếu myeloperoxydase nờn khụng hình thành được các dẫnxuất oxy với halogen do đó dễ bị nhiễm khuẩn Bệnh u hạt kinh diễn cũng có

cơ chế rối loạn hình thành các dẫn xuất oxy nhưng là bệnh rất hiếm

+ Bệnh Chediak Higashi là một thể di truyền theo kiểu lặn NST thường

có liên kết với chứng bạch tạng, sợ ánh sáng, chậm phát triển về tinh thần và

có rối loạn thần kinh ngoại vi Tế bào NK cũng giảm, bạch cầu trung tính cónhững hốc thực bào khổng lồ mà lại không nuốt và tiêu diệt nổi các vi khuẩn.Những tế bào có hốc này tuỳ theo khu trú ở bộ phận nào thì gây ra nhữngtriệu chứng kể trên ở nơi đó Tổn thương gien thấy ở NST 1 tác động lờn hoỏứng động và quá trình mất hạt

+ Thiếu hụt bổ thể: có thể thiếu hụt một phần hay toàn bộ các cấu thànhcủa bổ thể do di truyền hay đột biến gien

Thiếu hụt riêng từng cấu thành C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 và C9 đều là bệnhhiếm di truyền qua NST thường, kiểu lặn Ở thể đồng hợp tử, nồng độ bổ thểmỗi thứ trong huyết thanh bệnh nhân không bằng 1% của người thường vàbằng nửa khi là dị hợp tử Ví dụ như khi tổn thương C1q C1r C1s C2 C3 C4 ởđường cũ gây ra các bệnh Luput ban đỏ hệ thống, viêm cầu thận và nhiễmkhuẩn Neisseiria và nhiễm khuẩn sinh mủ…

- Thiếu C2 dễ bị bệnh có phức hợp miễn dịch hơn, đặc biệt là bệnhLuput ban đỏ

- Thiếu C3, bệnh nhân dễ mắc đi mắc lại nhiễm khuẩn sinh mủ

- Thiếu C4 có thể là do không biểu lộ hoặc đột biến gen mã cho C4 vàcũng dễ xuất hiện phức hợp miễn dịch gây bệnh đôi khi nguy hiểm Điều tra ởngười da trắng cho thấy có tới 30% là do không sao chép một hay hai trong 4gien của C4 Thiếu sót alen C4B có thể kéo theo thiếu sót một gien mã chocytochrom P450 21 hydroxylase nằm gần kề đó Cho nên khi là di truyềnđồng hợp tử thì có thể sinh ra tăng sản thượng thận.

- Thiếu C5, C6 hay C7 thì dễ bị nhiễm đi nhiễm lại Neisseria

- Thiếu C8 tại chuỗi  và  hay gặp ở người da đen và tại chuỗi  ởngười da trắng Cả hai thể đều dễ bị nhiễm Neisseria

- Thiếu C9 không có biểu hiện ra ngoài và tới 1/40 người Nhật là dị hợp

tử với thiếu hụt này

Điều trị : với bệnh suy giảm thực bào thì chỉ có ghép tuỷ xương mới có

thể kéo dài được đời sống Điều trị suy giảm bổ thể thỡ dựng kháng sinh thíchhợp và điều trị các biểu hiện lâm sàng phối hợp

* Suy giảm miễn dịch trong tật bẩm sinh Down do 3 nhiễm sắc thể 21.

Tật bẩm sinh Down do 3 nhiễm sắc thể 21 là tật hay gặp (khoảng1/1000 ca đẻ) Đó là hậu quả bất thường trong quá trình phân chia tế bào.Những đứa trẻ bị dị tật này thường có hội chứng chóng già và hay bị nhiễmkhuẩn đường hô hấp và chu nha viờm Dự cú được điều trị bằng kháng sinh,

tỷ lệ tử vong vẫn rất cao Nguyên nhân do có suy giảm dần các chức năng của

tế bào lympho T, tuyến ức thoái triển sớm, hay thấy xuất hiện một số tựkháng thể (kháng thể chống globulin, chống peroxydase) thậm chí một sốbệnh tự miễn Chức năng thực bào và diệt khuẩn của bạch cầu trung tính cũngsuy giảm Bệnh nhân dễ mắc bệnh ác tính thuộc sự phân triển dòng lymphonhư leukose Đáp ứng với các loại tiêm chủng vẫn bình thường cho nên cầnđược tiêm chủng đầy đủ như các trẻ em khác

Tật Down là do thừa nhiễm sắc thể nên có quá nhiều các gen mã choreceptor IFN và  , chuỗi  của một phân tử bỏm dớnh (CD18), củasuperoxyd dismutase và 4 enzym chịu trách nhiệm trong chuyển hoá purin,gien mã cho protein A4 trong chất amyloid não.

1.1.6 Kết luận về suy giảm miễn dịch bẩm sinh:

Suy giảm miễn dịch bẩm sinh là bệnh năng, việc điều trị bệnh và chămsóc rất khó khăn Trẻ em bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh cần phải được nuôidưỡng trong các bốc có không khí vô trùng, thức ăn nuôi trẻ cũng phải vôtrùng Ngoài điều trị nguyên nhân và điều trị theo cơ chế bệnh sinh, chủyếu là điều trị thay thế, với kết hợp kháng sinh khi cần và điều trị các triệuchứng lâm sàng phối hợp

Ngày nay người ta bắt đầu tìm hiểu các cơ chế và các bệnh lý gen gây

ra suy giảm miễn dịch bẩm sinh để cho phép trong tương lai sửa chữa cáckhuyết tật về gen bằng cách chuyển gen bình thường vào thay thế Các thínghiệm về chuyển gen ADA vào các tế bào lympho bị bệnh của hai tác giả

Mỹ là Blaese và Anderson W.P cho hai bệnh nhân SCID: tiờm lại cho bệnhnhân các tế bào lympho “ đã sửa chữa” thấy bệnh nhân có biểu lộ gen ADAbình thường Tuy nhiên cũn quỏ sớm để khẳng định được thành tựu của biệnpháp điều trị này trên bệnh nhân thiếu enzym ADA cũng như liệu pháp gencho các bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh khác [2, 4, 11, 29, 51]

1.2 Suy giảm miễn dịch mắc phải:

Đây là loại bệnh lý rất thường gặp ở cả các nước đang phát triển và pháttriển Dựa vào nguyên nhân gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch người tachia ra một số nhúm chớnh sau:

- Suy giảm miễn dịch do suy dinh dưỡng

- Suy giảm miễn dịch do nhiễm vi sinh vật: nhiễm vi khuẩn, nấm, kísinh trùng, virus Đặc biệt suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV/AIDS

- Suy giảm miễn dịch do bệnh lý: các bệnh mạn tính kéo dài, đặc biệt

là bệnh ung thư

- Suy giảm miễn dịch do phóng xạ

- Suy giảm miễn dịch do thuốc hoặc hóa chất

- Suy giảm miễn dịch khác như: tuổi già, chấn thương

1.2.1 Suy giảm miễn dịch trong ung thư

Ung thư la một bệnh ngày càng phổ biến và gia tăng trên toàn thế giới

Về mặt tế bào học thỡ cỏc tế bào ung thư bắt nguồn từ các tế bào bình thườngcủa cơ thể nhưng vì một nguyên nhân nào đó các tế bào này bị đột biến vàphát triển vô hạn định làm cơ thể không thể kiểm soát được nữa Về mặt genhọc, sự đột biến trong quá trình phân bào là hiện tượng bình thường, chỳngluụn bị loại trừ theo cơ chế miễn dịch Như vậy khi bị mắc ung có thể do hệmiễn dịch của cơ thể đã bị suy giảm hoặc bản thân bệnh ung thư làm hệ miễndịch bị suy yếu hơn

- Đáp ứng miễn dịch trong bệnh ung thư

Kháng nguyên ung thư gây đáp ứng miễn dịch của vật chủ cả về miễndịch dịch thể cả miễn dịch qua trung gian tế bào Việc tìm hiểu cơ chế nàytrờn cỏc súc vật thí nghiệm không những soi sáng cơ chế của các đáp ứngmiễn dịch trên cơ thể động vật mà còn cho phép tìm hiểu rõ hơn đáp ứng đútrờn người Hiện nay kết quả nghiên cứu đáp ứng miễn dịch trong bệnh ungthư trên lâm sàng chưa nhiều song là một phương hướng nghiên cứu có nhiềuhứa hẹn trong tương lai

* Đáp ứng miễn dịch dịch thể trong ung thư

Hiện nay chưa phát hiện được kháng thể dịch thể đặc hiệu có thể ngăncản tế bào u phát triển Trong thực nghiệm có gây được kháng thể dịch thểchống tế bào u nhưng phải có sự hoạt hoá của bổ thể thì tế bào u mới bị tiêudiệt Hay nói cách khác là đáp ứng miễn dịch dịch thể không tiêu diệt trực

tiếp các tế bào ung thư mà chỉ có vai trò hỗ trợ đáp ứng miễn dịch qua trunggian tế bào hoặc phải nhờ đến vai trò của bổ thể

Trên thực nghiệm Casey đã phát hiện ra loại kháng thể không ức chế sựphát triển của khối u mà ngược lại làm nó phát triển mạnh mẽ hơn Hiệntượng này có thể truyền thụ động bằng huyết thanh được Cho nên mới có têngọi là kháng thể tạo thuận (enhancing antibodies) Sau này người ta lại thấykháng thể ấy kết hợp với kháng nguyên trên mặt tế bào u làm cho tế bào Tckhụng còn tác dụng tiêu diệt được, nên nú còn có tên là kháng thể phong bế(blocking antibodies)

Trong một số bệnh ung thư người ta thấy có liên quan với virus như ungthư vòm mũi họng với Epstein Barr Virus (EBV) vì trong máu bệnh nhân ungthư vòm mũi họng có nhiều kháng thể dịnh thể đặc hiệu với hiệu giá caochống lại một trong nhiều thành phần của virus như IgA, IgG/VCA (Viralcapsid antigen, MA (Membrane antigen), EBNA (Epstein barr nuclearantigen) Các kháng thể này có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng bệnhkhông những trong bệnh ung thư vòm họng mà cũn trong một số bệnh lý khácnhư: ung thư gan nguyên phát, dị dạng ống thần kinh thai nhi có kháng thểchống kháng nguyên phôi (AFP = Alfa feto protein) [34, 51] Đó là tiênlượng tốt để chẩn đoán và điều trị bệnh Trong một số ung thư khác xuất hiệncác kháng nguyên ung thư phôi mà muốn phát hiện phải tạo ra loại kháng thểchống khác loài

Hình 3 : Sự tương tác giữa đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và

không đặc hiệu với tế bào ung thư

* Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là đáp ứng chớnh trongchống các kháng nguyên gắn trên bề mặt tế bào hoặc là thành phần của tếbào, đó là những tế bào nhiễm virus hoặc tế bào ung thư có 2 loại: miễndịch đặc hiệu và không đặc hiệu

- Miễn dịch tế bào không đặc hiệu.

Có nhiều bằng chứng cho thấy là có miễn dịch tự nhiên chống ung thư.Trên lâm sàng có những ca ung thư tự thoát lui Trên chuột loại ung thư đượcgây nên bằng các chất như LPS (từ vỏ vi khuẩn Gram âm), MDP (từ vỏ trựckhuẩn lao) thì khối u có thể tự thoái triển Có 3 loại tế bào tham gia vào đềkháng tự nhiên chống ung thư

Tế diệt tự nhiên NK

Trên in vitro người ta thấy chúng có khả năng ly giải tế bào ung thư nuôi cấy

do chúng tiết ra chất perforin chọc thủng được màng tế bào đích Hoạt động

của chúng mạnh đối với tế bào cú ớt biểu lộ hoặc không MHC như tế bào uhoặc các tế bào bị nhiễm virus Khả năng tiêu diệt các tế bào u và các tế bàoung thư của NK được tăng cường bởi một số cytokine do tế bào lympho vàđại thực bào tiết ra như IL-2, TNF… Trên giống chuột nude mặc dù có suygiảm miễn dịch bẩm sinh nhưng có thể do chúng lại có số lượng tế bào NKbình thường hay tăng nên tỷ lệ ung thư tự phát không cao hơn chuột bìnhthường khác [2, 11, 51].

Tế bào LAK (lymphokine activating killer cell)

Các tế bào LAK tăng khi tế bào lympho được cytokin kích thích, trong

đó có IL-2, cũng là loại có khả năng ly giải một số tế bào ung thư gấp nhiềulần so với NK

Đại thực bào:

Khi được hoạt hoá bởi những chất kích thích như cytokine hay các chất

từ vi khuẩn (LPS, MDP) thì có thể ly giải các tế bào ung thư trên in vitro Cơ

chế của phản ứng này chưa được rừ nờn đó có nhiều giả thiết khác nhau: cóthể là tế bào ung thư đã có kháng thể đặc hiệu gắn vào tạo nên phức hợp miễndịch, là đối tượng để đại thực bào thực bào (giải phóng các enzym lysosom,sản xuất các superoxyd…mà tế bào ung thư thường lại ít có enzym superoxyddismutase chống lại) Quan trọng nhất có thể là cytokin của đại thực bào tiết

ra TNFα Cơ chế tác dụng có lẽ đã gây ra một hiện tượng Shwartman tại chỗlàm cho khối u không có máu tới nuôi dưỡng (hiện tượng shwatzman : khitiêm LPS cho chuột tại chỗ thỡ gõy tắc mạch, hoại tử) Hoặc nếu kháng thểgắn lên kháng nguyên ở tế bào ung thư thuộc lớp IgG thì quá trình hoạt hoáxẩy ra và làm ly giải các tế bào mang kháng nguyên (tế bào ung thư)

Hình4 : Vai trò của T CD4+ trong điều hòa miễn dịch và

trong bệnh ung thư

Theo nguyên lý việc gây nên đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đòi hỏi phải có

sự hoạt hoỏ cỏc tế bào lympho Th CD4+ bởi những tế bào trình diện khángnguyên có mang kháng nguyên ung thư kết hợp với phân tử MHC lớp II cùngvới các cytokine tương ứng (IL-2, IFNγ…) Còn sự biệt hoá và phát triển tếbào lympho Tc CD8+ kháng nguyên lại phải được trình diện với các phân tửMCH lớp I với các cytokine tương ứng (IL- 2, 4, 12…) [23, 24, 32, 33, 38].Trong ung thư thực nghiệm do virus, tình trạng miễn dịch mới có thểtruyền cho con chuột mới bằng tế bào, những tế bào đó vừa mang tính chấtđặc hiệu vừa có cả tính chất trí nhớ nữa Những tế bào có hiệu năng chủ yếu

là tế bào lympho Tc gây ly giải (cytolytic T lymphocytes) phần lớn là TCD8+

(hạn chế bởi MHC lớp I) [16, 23, 33, 35, 50]

Ở người rất ít khi phát hiện được những tế bào lympho Tc độc vớinhững tế bào ung thư của bản thân mà khi có cũng không có liên quan tới sựphát triển của tế bào bệnh Cụ thể chỉ ở những bệnh nhân bị carcinoma haymelanoma vào thời kỳ cuối, trong máu ngoại vi mới thấy xuất hiện lymphobào T ly giải được tế bào u Đã xác định được là những tế bào thâm nhiễm

Bình thường Bệnh tự miễn

Ung thư Điều hoà miễn dịch

quanh khối u phần lớn là lympho bào T cũng có khả năng tiêu diệt các tế bàoung thư Tuy nhiên trong một số trường hợp tế bào ung có khả năng thoátkhỏi đáp ứng miễn dịch của cơ thể.

* Sự thoát khỏi đáp ứng miễn dịch đặc hiệu của ung thư.

Cơ thể có đáp ứng miễn dịch thì làm sao tổ chức ung thư lại thoát khỏiđáp ứng miễn dịch ấy, có nhiều giả thiết đã được đưa ra

Trước hết phải kể đến trọng lượng của khối ung thư, ban đầu khối u cũnquá nhỏ nên không đủ khả năng sinh kháng thể, tương ứng với tình trạngdung nạp miễn dịch liều thấp Khi khối u lớn hơn phát triển quá nhanh thìkháng nguyên lại quá nhiều nên sinh ra dung nạp liều cao Khi ấy chúng cũngsản xuất ra nhiều yếu tố ức chế miễn dịch ví dụ như TGFβ

Một số ung thư lại biểu lộ quá mức gien chống lại quá trình chết theochương trình (apoptosis) Trong u lympho burkitt thấy xuất hiện trên bề mặtnhững phân tử Fas/apo1 (do oncogien tương ứng sản xuất ra) có tính năngchống lại sự ly giải tế bào u với kháng thể chống Fas

Một số tế bào ung thư giảm biểu lộ các phân tử MHC, các phân tử bỏmdớnh do đó không hoạt hoá được Tc, nhưng lại giúp cho NK tiếp cận được với tếbào u Đó là trường hợp các tế bào dạng lympho thấy trong u lympho burkitt.Giả thuyết cuối cùng tế bào ung thư có thể luôn luôn thay đổi khỏngnguyờn nhờ ở sự đột biến điểm hay xảy ra Do đó một mặt chúng thoát khỏi

sự kiểm soát của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch mặt khác chúng trở nên

ác tính hơn nhiều

- Phòng bệnh và điều trị ung thư bằng biện pháp miễn dịch

Do chưa xác định một cách cụ thể các kháng nguyên ung thư nênviệc phòng bệnh và điều trị bằng các biện pháp miễn dịch chưa có hiệuquả cao

* Phòng bệnh miễn dịch đối với ung thư.

Đối với các loại ung thư cú liờn quan đến virus, biện pháp phòng bệnhhữu hiệu nhất là tìm cách tiêm phòng vacxin chống lại virus Cho đến naymới chỉ có tiêm phòng chống virus viêm gan B và vacin chống ung thư cổ tửcung là có kết quả nhất Những vacxin chống EBV (phòng u lympho Burkitt

và ung thu vòm họng) chống HTLV-1 (phòng leukose kinh dòng T) còn đangđược nghiên cứu Cũng có hướng nghiên cứu trực tiếp các kháng nguyên ungthư khác như trong melanoma.

* Điều trị miễn dịch đối với ung thư.

Điều trị miễn dịch có nhiều hướng nhưng vẫn đang còn thời kỳ thửnghiệm Các kháng thể đơn dòng đặc hiệu thì vẫn thuộc loại khác loài nênbiến chứng do gây mẫn cảm dị loài còn nghiêm trọng hơn là tác dụng diệt tếbào u

Nhiều tác giả sử dụng các cytokin nhưng kết quả thì chưa rõ nhưng phản

ứng toàn thân rất mạnh mẽ nhiều khi phải bỏ INFα đã được dùng trong

popilloma, leukose, IL-2 trong adenocarcinoma và melanoma đã tạo được

những thời kỳ thoái lui kéo dài Rosenberg lần đầu tiên dùng IL-2 trên ex-vivo

nghĩa là ủ tế bào lympho của bệnh nhân với cytokine ấy ngoài cơ thể tạo raLAK, sau tiêm trả lại cho bệnh nhân thì ung thư thu nhỏ lại [2, 11, 51]

Trong u lympho một phương pháp điều trị có nhiều hứa hẹn là tự ghép

tế bào tuỷ xương và tế bào máu cuống rốn Chọn lúc bệnh thoái lui tự nhiên,thì lấy tuỷ xương cất trong đông lạnh sâu, sau đó dùng tia xạ với liều gâychết, các tế bào ung thư ngoại vi sẽ bị tiêu diệt hết, khi ấy mới truyền lạilượng tế bào gốc dự trữ cho bệnh nhân Hoặc dùng tế bào máu cuống rốntruyền cho bệnh nhân Các tế bào này có thể giúp cơ thể hồi phục hoàn toànnhất là nếu chúng được sử lý trước để chỉ có tế bào gốc mới được truyền vào.Một hướng mới đang được chú ý là tác dụng ngay vào chỗ mà quá trình pháttriển bị phong bế nhằm phục hồi lại quá trình biệt hóa tế bào Đó là dùng cácchất chống oxyhúa [39]

1.2.2 Suy giảm miễn dịch trong nhiễm HIV/AIDS

Nhiễm HIV/AIDS là bệnh thời sự của thế kỷ và trên toàn thế giới BệnhAIDS do retrovirus HIV-1 hay HIV-2 gây ra HIV có ái lực cao với phân tửCD4 và đồng thụ thể (Co - receptor) như CXCR4 cú trờn cỏc tế bào có thẩmquyền miễn dịch chủ yếu là tế bào TCD4+ và đại thực bào Thời kỳ ủ bệnhthường không có triệu chứng Diễn biến lâm sàng của quá trình nhiễm HIV

phản ánh sự tương tác phức tạp giữa tác động của virus trên chức năng của tếbào có thẩm quyền miễn dịch và trên đáp ứng miễn dich của vật chủ.

Hình 5: Cấu trúc của HIV

HIV có thể xõm nhập và nhõn lên ở nhiều loại tế bào Các tế bào nàyđều có phõn tử tiếp nhận HIV như CD4 Một số tế bào có thể tiếp nhận gp120của HIV Các loại tế bào đích của HIV được chia làm 5 nhúm lớn:

- Các tế bào máu và bạch huyết: lympho TCD4+, monocyte, macrophage,lympho B (thường đã có một virus khác gõy nhiễm như Epstein-Barr), tế bàođệm gai (dendritic cell), tiền tuỷ bào và tế bào nguồn

- Các tế bào não: macrophage và đại thực bào trung bì, tế bào dạng sao

và tế bào thần kinh đệm ít nhánh

- Các tế bào ở dạ dày, ruột: tế bào trụ và biểu mô lát, các tế bào ưachrome, carcinoma đại tràng, đại thực bào tổ chức đệm

- Các tế bào da: tế bào Langerhans, tế bào xơ non

- Các tế bào khác: tế bào sarcoma xương và cơ, tế bào biểu mô maomạch, tế bào nhung mao đệm bào thai, tế bào mỡ

Sao chép ngược

Vị trí tấn công TCD4+, đại thực bào…

* Các cơ chế gây rối loạn miễn dịch

Hình 6: Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với virus thông thường

Các tế bào miễn dịch lúc đầy tăng nhưng sau đó giảm về số lượng tế bàolympho TCD4 theo cơ chế trực tiếp và gián tiếp, tế bào TCD8 và các tế bào B.Chức năng của chúng cũng giảm, cuối cùng dẫn đến suy giảm miễn dịch,bệnh nhõn dễ bị bội nhiễm, dễ bị mắc các bệnh ung thư…

Trong quá trình tiến triển, HIV “trốn thoát” dần khỏi hệ thống miễn dịchcủa cơ thể và gõy tổn thương cơ thể HIV tấn công gõy tổn thương nhiều loại

tế bào, chủ yếu là tế bào TCD4+ và đại thực bào HIV gõy rối loạn hệ thốngmiễn dịch cơ thể người nhiễm theo các cơ chế sau đõy:

Lympho B

Lympho B biệt hoá

Tương bào tiết KT đặc hiệu chống virus

các TB nhiễm virus

- Làm giảm các tế bào lympho T CD4+ :

Tế bào TCD4+ hay tế bào T hỗ trợ lympho B trong sản xuất kháng thể vàlympho Tc trong miễn dịch tế bào, vì vậy nhanh chóng dẫn đến suy giảmmiễn dịch Bệnh nhõn nhiễm HIV bị suy giảm số lượng TCD4 nặng do các tếbào TCD4 đã và chưa nhiễm bị tiêu diệt trực tiếp hoặc gián tiếp

+ Cơ chế trực tiếp: ít nhất có 3 cơ chế gây ly giải trực tiếp TCD4+

- Do quá trình sinh sản của virus: vỡ tế bào do HIV tấn công và pháttriển trong tế bào T làm tăng tính thấm của màng, liên kết gp120 - TCD4+ gõynguy hiểm cho tế bào TCD4+vì làm cho ion và nước đi vào trong tế bào gây vỡ

tế bào Mặt khác khi virus xâm nhập vào trong tế bào làm kích thích các gen

mã hóa chết theo chương trình của tế bào TCD4+

- Tế bào TCD4+ bị nhiễm một lượng lớn ADN của HIV gây độc tế bào,làm chết tế bào hoặc làm mất chức năng của tế bào

- Các gp 120 của HIV gắn vào những phân tử CD4+ mới hình thànhngay bên trong bào tương, liên kết này gây nguy hiểm cho tế bào

+ Cơ chế gián tiếp: ít nhất có 3 cơ chế làm giảm các tế bào TCD4+ mặc dùcác tế vào này chưa bị nhiễm HIV

- HIV phong bế sự trưởng thành của các tế bào do hợp bào TCD4+, có thể

do ức chế sự tiết các cytokin cần thiết như IL-2

- Các tế bào TCD4+ mang gp120 của HIV kết hợp với TCD4+ chưa nhiễmlàm các tế bào này có thời gian sống không quá 48 giờ (tăng quá trìnhapoptosis)

- Do cơ chế tự miễn: gp120 của HIV bong ra từ tế bào nhiễm HIV gắnvào tế bào TCD4+ lành, trong mỏu có anti-gp120 và huỷ cả tế bào lành đó theo

cơ chế phản ứng độc tế bào phụ thuộc kháng thể hoặc cơ chế gõy độc tế bào

có sự tham gia của bổ thể Chúng có thể bị phá huỷ bởi TCD8 qua gõy độc tếbào, thiếu hoặc không có tế bào nguồn và tế bào non

- Làm giảm bộc lộ một số thụ thể bề mặt:

Các thụ thể này có vai trò nhận dạng trong việc hình thành đáp ứng miễndịch như CD4 hay thụ thể interleukin-2

- Làm suy giảm số lượng và chức năng nhiều loại tế bào miễn dịch:

Đó là những tế bào bị nhiễm HIV: lympho B, T, monocyte, đại thực bào,bạch cầu đa nhõn

+ Suy giảm chức năng TCD4: giảm khả năng đáp ứng tăng sinh với khángnguyên, giảm chức năng hỗ trợ tế bào lympho B tiết kháng thể, không kíchthích được TCD8 trở thành TCD8 hoạt hoá để tiêu diệt tế bào đích mang HIV

Ức chế trưởng thành Th1 (tiết IL-2, TFN-γ, liên quan đáp ứng miễn dịch tếbào) và Th2 (tiết IL-4, IL-10, liên quan đến đáp ứng miễn dịch thể dịch) Rốiloạn chức năng và suy giảm tương đối sớm cả 2 loại tế bào TCD4: tế bào TCD4

chưa hoạt hoá và TCD4 có trí nhớ miễn dịch

+ Giảm số lượng, rối loạn chức năng tiết kháng thể của lympho B, tăngkháng thể nhưng đáp ứng dịch thể với kháng nguyên giảm

+ Tăng số lượng TCD8 trong suốt quá trình bệnh nhưng lại giảm về cuối,giảm chức năng diệt tế bào đích mang HIV của TCD8

+ Giảm số lượng, chức năng tiêu diệt tế bào mang HIV của tế bào NK.Giảm số lượng, chức năng của đại thực bào và tiểu thực bào

* Các rối loạn chính của đáp ứng miễn dịch

Ở giai đoạn đầu, đáp ứng miễn dịch có tác dụng nhưng không có khảnăng tiêu diệt hoàn toàn HIV: Kháng thể xuất hiện, kháng nguyên p24 mất,không có triệu chứng, không có suy giảm miễn dịch trong một thời gian dài

- Miễn dịch tế bào:

Lympho T bị giảm, đặc biệt là T có CD4+, tỷ lệ CD4/CD8 đảo ngược(dưới 1) Bình thường CD4/CD8 = 1,4 – 2,2 và số lượng TCD4+ là 450 – 1250/

ml và TCD8+ là 250 – 500/ml Giảm chức năng của tế bào miễn dịch, do vậylàm giảm phản ứng quá mẫn muộn da, giảm khả năng phõn bào trước kíchthớch kháng nguyên, giảm khả năng diệt của TCD8[2, 10].

- Miễn dịch dịch thể:

Tăng gamma globulin mỏu mà chủ yếu là IgG và IgM Rối loạn sản xuấtcytokin Giảm đáp ứng kháng thể với các kháng nguyên lần đầu tiên xõmnhập vào cơ thể bị nhiễm HIV Tăng phức hợp miễn dịch, tăng các tự khángthể và một số protein huyết thanh khác

* Đối với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch khác:

- Các tế bào lympho B: Gp120 của virus hoặc bội nhiễm EBV ở nhữngngười nhiễm HIV và AIDS hoạt hoá đa clon tế bào lympho B nhưng khángthể không có tác dụng loại trừ kháng nguyên Biểu hiện là nồng độ các Ig tăngtrong máu nhưng tình trạng đáp ứng miễn dịch dịch thể lại giảm do thiếu sựgiúp đỡ của Th

- Các tế bào lympho T: Khi tế bào TCD4+ gắn vào gp120 của HIV thìkhông còn chức năng tương tác với các phân tử HMC của các tế bào trìnhdiện kháng nguyên Sự kết hợp trờn cũn làm giảm sự biểu lộ các phân tử khácnhư CD3…Cỏc protein điều hòa sự sao chép mRNA của HIV gây ức chế sựhoạt hóa các tế bào T Ngoài ra các tế bào T gõy độc cũng bị giảm đáp ứngmiễn dịch do thiếu cytokin (IL-2) của tế bào lympho TCD4+ để hoạt hoá

- Các đại thực bào: do đại thực bào cũng bị nhiễm HIV nên giảm khảnăng hoá ứng động, giảm tiết IL-1, giảm khả năng diệt khuẩn vì thiếuperoxyd, giảm khả năng trình diện kháng nguyên do giảm bộc lộ MHC lớp II

- Các tế bào NK cũng giảm chức năng do thiếu IL-2 của tế bào lympho

TCD4+ để hoạt hoá

2 Các phương pháp gây suy giảm miễn dịch thực nghiệm

* Súc vật thí nghiệm

Các loài động vật có vú, gặm nhấm nh thỏ, chó, mèo, khỉ, chuột đều

là những đối tượng có thể dùng trong nghiên cứu Các súc vật thuần chủngcho kết quả tốt hơn

Suy giảm miễn dịch do nhiều nguyên nhân khác nhau Khi có suy giảm

miễn dịch, ngoài điều trị nguyên nhân người ta cũn dựng biện pháp kớchthích miễn dịch thích hợp Tuy nhiờn các thuốc kích thích miễn dịch hay tăngcường miễn dịch thường chỉ có tác dụng khi hệ miễn dịch của vật chủ bị suyyếu Các thuốc này hầu như không có tác dụng trên hệ miễn dịch bình thường

Vì vậy, nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch của một chất mới (nguồngốc tự nhiên như từ dược liệu hoặc do tổng hợp), người ta thường gây môhình suy giảm miễn dịch thực nghiệm trên nhiều loài súc vật

Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch của một thuốc nhất thiết phảiđược tiến hành trờn cỏc súc vật đã bị suy giảm miễn dịch vì súc vật bìnhthường Ýt đáp ứng với các chất kích thích miễn dịch Có nhiều phương phápgây suy giảm miễn dịch trên súc vật thực nghiệm nh dùng tia xạ, hoá chất, cấy

mô ung thư, gây nhiễm vi khuẩn, virus độc lực cao hoặc phối hợp các phươngpháp này

2 1 Các tác nhân gây suy giảm miễn dịch thực nghiệm:

Các tác nhân gây suy giảm miễn dịch thực nghiệm được chia thành nhiềunhóm khác nhau

- Thuốc hoặc hóa chất

- Yếu tố vật lý: phóng xạ, bức xạ ion…

- Gây ung thư thực nghiệm