Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyên Tiên CôngMỞ ĐÀU Gan day một loạt các công trình nghiên cứu về các dẫn xuất của 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol da cho thấy các hợp chat này có nhiều
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
= TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THANH PHO HO CHÍ MINH
tani ayy) onic
Vi Gn mut adam caching
‘
Người hướng dẫn khoa học : TS Nguyễn Tiến Công
Sinh viên thực hiện : Phạm Văn Tân
Trang 2LOI CẢM ON
Hoan thành luận văn nay em xin chân thành cảm on :
“ Thay Nguyễn Tiến Công đã tận tinh hướng dan, diu dắt em.
s* Thầy Mai Anh Hùng, Thầy Nguyễn Thuy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên đã tạo
điều kiện giúp em hoàn thành quá trình thực nghiệm
% Các thầy cô Khoa Hoá trường ĐHSPTP.HCM đã tận tình giảng day em trong
những năm học tại trường.
+ Ba mẹ đã luôn động viên an ủi, là chỗ dựa tinh thần giúp con vượt qua những
lúc khó khăn nhất
% Bạn bè thân thiết luôn động viên, giúp đở, chia sẻ vui buồn cùng mình.
Trang 3MŨ ĐẤU sats ace baa Ca Rc AS et lk 3
Cha me[Í TRG QUAN eis iets tests ki arcs omieecnnnnamet iain 4
I Giới thiệu về 4-amino-1 ,2,4-triazole-3-thiol/thione 55-55655552 4
15c điểm Rs trea sie pees sees cess ces genet eRe 4
2 Các phương pháp tông hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione - 6
I[ Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol/thione 12
LH Cintas nhà SS tu cccnhteeoitoneeeeotu22xb2cuettieocsgiea 12
3 Phản ứng đồng thời ở cả hai nhóm NH; và SH (hay C=S\) 14
VỆ ôi (4| TEARS NGI i Na 25
Fi, 3ê định nhiệt độ ninh NG csi sass istanbul 36
8 Phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR) 36
Chương HI KET QUA VÀ THẢO LUẬN eecsoicee 37
I Tổng hợp ester ethyl chloroacetate s©cvzsserrrrkeee 37
LÔ TTÑ@M GEN HNticaeenoeeeeoeeeodeeeeiees=node<eseze 38
I Tổng hợp ester ethyl aryloxyacetate cs2cvz+zELk222A2xrcrrkkrrre 38
2 Phản ứng tổng hợp các hydrazide - :scecnescssessssueccsnecessessnecesneceneseennecssvecs 39
II Tổng hợp các hợp chất
SVTH : Phạm Văn Tân Trang |
Trang 4Khoá luận tot nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Côn
1 Tổng hợp kali thiosermiicarbaZate 52x 221111211111213122110112,x6C 4l
2 Tổng hợp các hợp chất 4-amino-5-aryloxymethyl- | ,2,4-triazole-3-thiol/thione 42
IV Tổng hợp các hợp chất thiadiazine 5s< 46 225se2zeccEszLxee 4?
Goose IY KET LEAREVA GP XU eỹoẫoohenR=deejeeeooesseesoeona $5
PATHE TE A RG vneeaversdeeweseeeenroaeaanenssonseeoeees 56
TT oe 61
SVTH : Pham Van Tân Trang 2
Trang 5Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyên Tiên Công
MỞ ĐÀU
Gan day một loạt các công trình nghiên cứu về các dẫn xuất của
4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol da cho thấy các hợp chat này có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi
khuẩn, chống nắm, chống ung thư thuốc lợi niệu, chong vi trùng, chong viêm, kích
thích sinh trướng ) va rất nhiều ứng dụng rộng rai khác trong đời sống và san xuất
(làm xúc tác trong tổng hợp hữu cơ, làm thuốc nhuộm, chất phụ gia làm bẻn chất
Ngoài ra, 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol (với hai nhóm NH, va SH có tính
nucleophile) còn có những lợi ích to lớn trong việc tổng hợp chất hữu cơ tạo ra nhiềuhợp chất dị vòng như triazolothiadiazole, triazolothiazine, triazolothiazepine và
triazolothiadiazine.
Nhằm góp phân vào việc nghiên cứu chuyển hóa của thiol, chúng tôi đã thực hiện dé tai:
4-amino-1,2,4-triazole-3-“Tổng hợp một số hợp chất
4-amino-S-aryloxymethyl-1.2.4-triazole-3-thiole/thione và dẫn xuất thiadiazine của chúng”
Trong giới hạn của một khóa luận tốt nghiệp chúng tôi dé ra các mục tiêu sau :
o Chuyển hóa m-crezol thành ester 2-(m-tolyloxy)acetate, thymol thành ester ethyl2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate, từ đó tạo các hydrazide và đóng vòng dé tạothành các hợp chất 4-amino-l ,2,4-triazole-3-thiol
s Từ 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol thực hiện phan img đồng thời ở nhóm SH và
NH; để tạo di vòng 1 ,3,4-thiadiazine
o Nghiên cứu tinh chat và cấu trúc của một số sản phẩm tổng hợp được qua nhiệt
độ nóng chảy phổ hông ngoại và phổ cộng hưởng từ proton của chúng.
Khi thực hiện để tài này chắc chắn không tránh khỏi những thiểu sót mongđược sự đóng góp ý kiến của thay cô và các bạn dé đẻ tai được hoàn thiện hơn
Trang 6GVHD : TS Nguyễn Tiến Công
Chương! TONG QUAN
1L Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
I Đặc điểm cấu trúc
+ 1,2.4-Triazole là một dj vòng thom năm cạnh tạo bởi 2 nguyên tử carbon và 3 nguyên tứ
nitơ có thẻ tổn tại ở hai dạng cấu trúc hỗ biến là 1.2.4-tiazole- 4/7 (I) vả
“* 4-Amino-l,2,4-triazole-3-thione (HH) và 4-amino-L.2,4-triazole-3-thiol (IV) là
dẫn xuất chửa dj vòng 1,2,4-triazole Chúng cũng lả hai dạng hỗ biến vả có thé chuyển
hoá qua lại :
CÀ, —— là ss
| 1
Một số dẫn xuất thn tại đồng thời ở hai dạng cấu trúc ° thio!” vả “thione”.
kết luận rằng hợp chất này tên tại ở hai dang hd biến thiol — thione :
= N—MI
Phỏ hỏng ngoại ad có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết NH ( ở gắn 3155-3356
cm”), liên kết C=N ( ở 1642 cm") và liên kết C#S ( ở vùng 1255em"), Phd cộng hưởng từ
hạt nhân xuất hiện tin hiệu proton của NH ở 5.50 - 5.52 ppm va proton của SH cho tin hiệu ở
trưởng yeu (13,8 ppm).
SVTH: Pham Van Tan Trang 4
Trang 7Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiên Công
*Theo các tài liệu [2, 3] các tác giả cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các
dan xuất 4-amino-3-aryl-1_,2,4-triazole-5-thiol/thione:
Phỏ hỏng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimetyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]
metylen-1,2,4-triazol-5-thiol có vân hap thụ đặc trưng cho liên kết N-H ( ở vùng 3350-3450
cm”) và C=§ (ở 1180 cm”) Phố 'H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10.9-11,1 ppm Điều này chứng tỏ sự hỗ biển đã xảy ra như trên.
Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thione, sự có
mặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H ở 3152 và 3150 em”
, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm’! của nhóm C=S cùng với những vân
hap thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm ` đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm
SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại.
& Trong khí đó, một sé dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc " thiol”hoặc “thione" Chang hạn khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng
1,2,4-triazole từ thymol các tác giá [4] đã thấy rằng :
SVTH : Pham Văn Tan Trang 5
Trang 8Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiến Công
®Với những dẫn xuất có nhóm thé A là H, 4-(CH:);N, 4-NO, thi tôn tại ở cấu trúc
“thiol”
-Trên pho IR, trong vùng 2700-3200 cm! có cường độ mạnh hon hin các arylidenamino)-3-(etylsunfanyl)-5-(thimyloximetyl)- |,2,4-triazole và xuất hiện thêm một cực đại hap thụ ở 2740-2770 cm” Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H ( tự do và tham
4-gia vào liên kết hiđro ) Khảo sát phô HMBC cúa các hợp chất này không thấy có pic 4-giao
giữa tín hiệu của H'”" và C” phủ hợp với cau trúc “thiol” của các hợp chat đó
s®Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH;O va 4-CI thì tồn tại ở cấu trúc "thione”.
Trên pho IR trong vùng 2700-3200 cm” có cường độ hầu như không thay đôi so với
cúc 4-arylidenamino)-3-(ctylsunfanyl)-5-(thimyloximetyl)-1,2,4-tnazole và không có thêm
pic hap thụ ở 2740-2770 cm'' Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm” lại xuất hiện một pic tù với
cường độ khá mạnh , đặc trưng cho dao động hoá trị cúa liên kết N-H Khảo sát phd HMBC
của các hợp chat nay thấy xuất hiện pic giao giữa tin hiệu của HTM và C””, điều đó chứng tỏ H® và C trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí.
Hiện chưa tìm được tài liệu nao giải thích về điều này.
2 Các phương pháp tống hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
a Từ Thiocarbohydrazide
Theo [5] một số đẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione với nhóm thé
no, thơm ở vị trí số 5 (2) được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy
acid carboxylic hoặc este với thiocarbohydrazide (1) Sơ đồ phan ứng như sau :
4-amino-5-mercapto-3-aryloxymethyl/anilinomethyl-1,2.4-triazole (3) cũng được tông hợp bảng cách đun nóng chảy acid carboxylic với
thiocarbohydrazide (1) Sơ đồ phan ứng như sau :
SVTH : Phạm Văn Tân Trang 6
Trang 9Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiên Công
Tương ty
1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(5°-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4"-thione (5) được điều chế bằng cách đun nóng chảy (1) với acid
Với phương pháp trên các tác giả N.Demirbas, A.Demirbas, S.A.Karaoglu,
E.Celik dùng ester thay cho acid carboxylic Dun hôi lưu ester (6) với (1) thì thu được
Các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang , An-jiang Zhang, Xin-Xiang Lei va
Jiang-Hai Zhu ding dan xuất dihydrofuran-2-one thay cho ester Cho (8) phản ứng với
(1) trong dung môi piridine thu được
1-(4-amino-5-sulfanyl-4H-12,4-triazol-3-yl)pentane-1,2,3,4,5-pentol (9) [6]
SVTH : Phạm Van Tân Trang 7
Trang 10Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiên Côn:
HO 3Ì: gh
(8) (9)
b Từ hydrazide của acid carboxylic
Bên cạnh phan ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide,
người ta còn tông hợp dẫn xuất 4-amino-1.2.4-triazole-3-thiol/thione bằng phương
pháp téng hợp Hoggarth Đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic sau đó tac
dụng với CS; trong EtOH/KOH dé chuyên thành dithiocarbazate Từ dithiocarbazate,
có thé ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tac dụng với hydrazine hydrate hoặc gián tiếp với CHI rồi đóng vòng trong hydrazine hydrate Đây là phương pháp được sử
dụng nhiều nhất trong tổng hợp bởi tinh đơn giản trong việc tìm kiếm các chất đầu và
các hydrazide cua acid carboxylic (10) [7, 8, 10]
Đặc biệt theo [11] sau khi dun hỏi lưu kali dithiocarbazate (12) với hydrazine
trong dung môi ethanol người ta thu được hỗn hợp san phim gém
4-amino-l,2.4-triazole-5-thione (13) vá 1,3.4-oxadiazonline-5-thione (14).
SVTH: Pham Văn Tân Trang 8
Trang 11Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiên C
Các nha khoa học thuộc Dai học Lanzhou (Trung Quốc) cũng tổng hợp
4-amino-5-(5-methylisoxazol-3-y])-4//-1,2,4-tríazole-3-thiol (15) bằng phương pháp trên:
Trang 12Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tién Công
ce Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione
Trong nghiên cứu, một số phương pháp có hiệu suất cao dé tông hợp dẫn xuất
4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol/thione là đi từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione, qua các phan
img với hydrazine hydrate
N—NH HạN—NH, N—NH
A aol oss A A As,
(27) Ñ nN (28)
R = C,H, 4-EC,H,, 2-BrC,H,, 2-CHyOC,H, , cyclohexyl, 2-thienyl, 4-pyridyl
Tác gia [12] đã thu được dan xuất của dị vòng 4-amino-l.2.4-triazole (28a) khi
cho 1,3,4-oxadiazole-Š-thione tác dung với hydrazine hydrate.
Gần đây, các tác gid Nguyễn Văn Hoan và Nguyễn Hữu Dinh - Khoa Hoa, Dai
học Sư Phạm Hà Nội đã tổng hợp được dẫn xuất aminotriazole của safrol thành phần
chính trong tinh dầu sa Từ safrol, người ta oxi hoá trong KMnO, đề thu được dẫn xuấtacid (ArCOOH) Sau đó chuyển acid thành ester rồi đun hồi lưu ester với hydrazinehydrate trong 2 giờ thi thu được hydrazide ArCONHNH; Khuay hydrazide với CS;
trong dung dịch KOH ở nhiệt độ 5 - 10°C thi thu được muối kali thiosemicarbazate
Tiếp theo đóng vòng tạo 4-amino-1,2,4-triazole bằng cách đun hỏi lưu muối kali
thiosemicarbazate với hydrazine hydrate Cuối cùng gắn nhóm thẻ ở S bang phan ứng
alkyl hoá với acid chloroacetic
SVTH : Pham Van Tan Trang 10
Trang 13Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiên Cô
Xuất phát từ thymol, các hợp chất
4-(arylideneamino)-3-ethylsulfanyl-5-thymoloxy-methyl-1,2,4-triazole đã được tống hợp va khảo sát hoạt tinh sinh học bởi
tác giá Tran Quốc Son, Lẻ Thanh Son, Nguyễn Tiền Công Ngô Dai Quang [4,13] Sơ
đỏ tông hợp như sau :
Trang 14Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiền Công
Đi từ m-crezol và p-crezol với phương pháp trên tác giả Nguyễn Tiến Công Mai
Anh Hùng [3] đã tang hợp được các dẫn xuất của dị vòng
IL Một số phan ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
Dị vòng 4-amino-l.2.4-triazolc-3-thiol vừa có nhóm chức NH) vừa có nhom SH
nên có ba hướng chuyên hoá trên dj vòng này : một là phán ứng ớ nhóm SH, hai lá
phan img ở nhóm NH ba là phản ứng đồng thời trên cả hai nhóm chức NH; va SH
Leo | 8 Xưa Sau Le
Tác giả Trin Quốc Sơn, Lê Thanh Son, Ngô Dai Quang, Nguyễn Tiến Công cho
(32) phan ứng với C;H‹l thì thu được (33)
Trang 15Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiến Công
acy! hoá, ba la phản ứng ngưng tụ
Trang 16Khoả luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tien Côn
i, (38)
c Phan ứng ngưng tu
Sản phẩm 4-(aryimethylidene
amino-5-(D-galactopentitol-|-yl)-3-mercapto-4H-1.2.4-triazole (40) được tông hợp bởi sự ngưng tụ giữa 4-amino-l.2,4-triazole-3-thiol
(9) với các benzaldehyde the.[6]
3 Phan ứng đồng thời ở nhóm NH; và nhóm SH (hay C=S)
Với phản ứng nay có ba hướng chuyển hóa chit sau đầy
Tông hợp các triazolothiadiazole
SVTH : Phạm Văn Tân Trang 14
Trang 17Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiên Công
Tác gia [16] cho 3-alkyl⁄/aryl-4-amino- L,2,4-triazol-Š-thone phan ứng với acid
carboxylic hoặc cloride của acid carboxylic để cho ra
Tác gia [18] cho 5-(4-amino-Smercapto-4/- | ,2,4-triazol-3-yl)benzene- | ,2,3-triol
(46) đóng vòng với các andehyde thom cũng thu được các 5-[6-(phenyl
thé)-5,6-đìhydro-| 1,2,4)]trtazolo{ 3,4-b]{ 1,3,4]thiadiazol-3-yl]benzene-1 ,2,3-triol (47)
SVTH: Phạm Văn Tân Trang 15
Trang 18Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiến Côn
N—N
HO (47) H Ar
he “ 2,3,4-OHC Hy, 2,3,4-NO2C Hg, 2,3-CICgHạ, 4-CH¡);-C¿Hạ, 3,4,5-(OCH;)yC¿H;
Khi dun các 4-amino-l,2.4-triazole-3-thiol (48) với acid carboxylic có mặt POCI, làm xúc tác thi thu được các ĐEN HỮNH HP 3,4-thiadiazole (49) [19]
NEN N=—N
A coh sa ¿ ox A “A ‘on
HN N
(48) ion a (49),, |
R =H, Me, PhCH¿, isobutyl, isopenty!
Tương tự tác giả [20] thu được các dj vong thiadiazole (51) khi dun
3-furoyl-4-ammino-Š-mercapto- | ,2,4-triazole (50) với acid carboxylic có xúc tác là PỌC|;.
SẼ se3-CICgH,, 2-NO;CsH„CHạ, 2-CIC Hy, 2-OHC,Hụ, 2-Furanyl
CgH,OCH;, 2-CH,OC Hy, Cots, 2,4-CI;CsHyOCH;, 2-quinoliny|
Trang 19Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiền Công
Tong hợp các triazolothiadiazepine
Các a-bromochalcone thu được tir phan ứng tách HBr của RCOCHBrCHBrR’,
khi tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung môi cthanol với sự có mat
của KOH cho sản “ú là triazolothiadiazepine (53)
N ee
ay R= Ph; R, = 4-MeOC,H,NH; R; = H, Me,Et, Pr, 4-MeCH,OCH),
CICgH4CH>, 2-MeC,H,OCH,, 2-CIC,H,OCH,
R= Ph; R' = 4 MeCgH,; R = Et, Ph.
Phan ứng cia 2-bromopropennone với 3-substituted-4-amino- |
,2,4-triazole-5-thione, kết qua thu được
số 7 Một day các hợp chất, 7-dihydro-6/4-7-(4-aryl)-6-phenyl[ 1 ]-benzo-pyrano- |
,2,4-triazolo[3,4-n]benzothiadiazepine được tổng hợp bang cách dun hỏi lưu triazole (2)
với (E)-6-chloro-3-(4-cholobenzyllidine)flavanone vả
(E)-6-chloro-3-(4-methoxy-Ar, = 4-HyCOC.H,
A rạ= GạH:, 4-BrCgH¿
benzylidine)flavanone trong toluene, xúc tác piperidine.
Phan ứng của các hợp chat 2-chloro-3-formyl-quinoline (có nhóm thể ở vị trí số
6) và aminotriazothione (2) cho san pham =
1.2.4-tnazolo[3.4-b]-1,3,4-quinolino-SVTH: Pham Văn Tân Trang 17
Trang 20Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiến Công
thiadizepine (55) nhiều hơn sản phẩm base Schiff mong đợi Hợp chất (55) cũng cóthê được tổng hợp bằng phan img của (2) với các quinoline (có nhóm thé ở vị trí số 6)
Quá trình tổng hợp s-triazolothiadiazepinoquinoline (56) va sự chuyên vị nội phân tử
(57) thành s-triazolo-thiazinoquinoline đã được công bỏ.
R, = Me, Góc phenyl có hay không có nhóm thé
Tác gia [22] xử lý 4-amino-3-mercapto-l,2.4-triazole (S8) với
2-chioro-l-azaazulene-3-carbaldehyde (59) thi thu được các hợp chất sau
CHO + je,
R=H, Me, CF 5, 4-Py
X= Cl, OEt, NH,
Tổng hợp các triazolothiadiazine và hoạt tính của chúng
Sự đóng vòng của các hợp chất 4-amino-l.2.4-triazole-3-thiol với các a-halocarbony! sẽ tạo các dẫn xuất 1.3,4-thiadiazine tương ứng.
Tác gia [13] đã tiên hành phan ứng giữa
3-[(2.4-dichlorophenoxy)methyl]-4-amino-4/7-1.2.4-triazole-ŠS-thiol (61) với (60) trong dung môi ethanol thu được
3-|(2,4-SVTH : Pham Văn Tân Trang 18
Trang 21Khoá luận tot nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiên Công
đichlorophenoxy)methyl]-6-phenyl-7//-| I,2,4]triazolol|3.4-b|][ I,3,4Jthiadiazine (62), có
kha năng kháng viêm.
Tương tự các 6-(aryl thé)-3-(2,3,5-trichloropheny!)-7H-[1,2,4] triazolo [3.4-b]
{1.3.4 ] thiadiazine (64) cũng được tổng hợp với hiệu suất cao bởi tác giả [24], khi cho
3-(2,3,5-trichloropheny!)-4-amino-!,2,4-triazole-5-thione (63) phan ứng với các
a-bromocarbonyl khi có mặt NaHCO:.
Ar= Biphenyl, 4-Clorophenyl, 4-Methylthiophenyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylpheny!
Theo báo cáo các hợp chất (64) có nhóm thé Ar là 4-hydroxy-3-benzamide-1-yl,
4-clorophenyl, 4-methylthiophenyl, 4-methoxyphenyÌ có khả năng kháng các chủng
nắm : Aspergillus flavus (NCIM No.5024), Aspergillus fumigatus [NCIM No 902],
Penicillium marneffei [recultured] va Trichophyton mentagrophytes [recultured}.
Còn các hợp chất có nhóm thé Ar là hydroxy-3-benzamide-1-yl, chlorophenyl,
4-methylthiophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl có kha năng kháng các chủng vi
khuân : Escherichia coli [ATTC-25922] Staphylococcus aureus [ATTC-25923)
Pseudomonas aeruginosa [ATCC-27853] va Klebsiella pneumoniae [recultured].
Theo [7] phản ứng của 3-(2,4-dichloro-Š-florophenyl)- | 2.4-triazole-Š-thiol (65)
với các phenacylbromide có mặt của CH,COONa khan trong ethanol tuyệt đối cho
| THU VIỆM
SVTH : Phạm Văn Tân Ong Trang 19
TP HỒ-CHIÍ-!9+
Trang 22Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiến Công
lại các dòng tế bảo ung thư : NC/I-H 460, MCF7 và SF268
Tác giả [10] cũng đã tổng hợp thành công (69) bằng phương pháp này khi cho
(67) phản ứng với 2-bromo-4 -nitroacetophenone (68)
Theo [8] 4-amino-5-[(thioalkyl/methylsulphonylphenoxy
)methy!]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (70) cho phan ứng với các œ-bromocarbonyl trong ethanol thu được
Ar = 2-OH-benzamide , Biphenyl , 2,4-dichloro-CzH;, 4-CIC.H„
SVTH; Pham Văn Tan Trang 20
Trang 23Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiến Công
Các hợp chất (71) này đã được kiểm tra hoạt tính sinh học vả nhận thấy có hoạt
tính chồng lại các chủng vi khuân Escherichia coli (ATTC-25922),
Staphylococcu-saureus (ATTC-25923), Pseudomonas và các ching nắm Aspergilus flavus (NCIM
NoŠ24) Aspergilus fwmigatus (NCIM No.902) Penicillium (recultured) và Trichophyton mentagrophytes (recultured).
Cũng bằng phương pháp nảy các tác giá Jian-yu Jin, Lí-xue Zhang An-jiang Zhang Xin-Xiang Lei vả Jiang-Hai Zhu đã tông hợp được các 1,2,4-triazolo[3,4-
b]{ 1.3.4] thiadiazine (72) khi cho (8) phản ứng với các œ-bromocarbonyl.|6]
Trang 24Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiến Côn
Tác gia [26] tiền hành phan ứng của (75) với a-bromocarbony! trong dung môi
ethanol thu được (75a)
Trang 25Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiền Côn
"uyên N—N
b& lê PhCOCHIBJT: củ: aX, r5
Theo bao cáo hợp chất (82) có khả nang chống lại các chúng vi khuân B subtilis,
&carlsbergensis Con hợp chất (81) có kha năng kháng các chúng vi khuẩn £ Coli, B.
=
(82)
subtilis, S aureus, S carlsbergensis.
Tác giá [29] đã tông hợp thành công
6-(ø-bromophenyl)-3-(5-methylisoxazol-3-vÏ)-?/-s-triazolo-[3,4-b|-I,3.4-thiadiazne (84b) và
3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-phenyl-7//-s-triazolo[3.4-b|-I.3,4-thiadiazine (8áe) từ
4-amino-5-mercapto-3-(5-methylisoxazol-3-v])-I.2,4-triazole (83) cũng bảng phương pháp trên.
Hoạt tinh sinh học của các hợp chất nay cũng được nghiên cứu và người ta nhận
thấy rằng hợp chất (84h) có khả năng kháng £ coli, Š aureus, Ps Aeruginosa
Bằng phương pháp này người ta cũng đã tông hợp
6-amino-3-(1,3-dipheny!-1H-pyrazol-4-yl)-7H-[1,2.4]-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (86) từ
4-amino-3-(1,3-diphenyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-| 12,4 }triazole-S( 1 H)-thione (85) [14]
SVTH: Phạm Văn Tan Trang 23
Trang 26Khoa luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiến Côn
Tương tự tác giá [30] thu được các [1,2,4]triazolo[3.4-b][1.3.4]thiadiazine (88)
khi cho các amino-L,2,4-triazole-3-thiol (87) tác dụng với phenacylbromide.
NHạ
Người ta cũng nhận thấy rằng các hợp chất nay déu có khả nàng chống lại các
chủng vi khuẩn Escherichia coli (Ec) ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae (Kp)
ATCC 13883, Yersinia pseudotuberculosis (Yp) ATCC 911, Pseudomonas
aeruginosa (Pa) ATCC 10145, Enterococcus faecalis (Ef) ATCC 39212,
Staphylococeus aureus (Sa) ATCC 25923, Bacillus subtilis (Bs).
Ở 4-amino-L,2,4-triazole-3-thiol/thione chúng tôi đặc biệt quan tâm tới các dẫn
xuất 4-amino-5-aryloxymethy!-1,2,4-triazole-3-thiol do nguyên liệu dé tìm kiểm.
Trong đó các dẫn xuất thiadiazine của chúng là đáng chú ý hơn cả vì chúng biểu hiệnnhiều hoạt tỉnh kháng khuẩn kháng nam, chống ung thư Vi thé chủng tôi đã chọn để
ii “Tổng hợp một số hợp chất
4-amino-S-aryloxymethyl-1,2,4-triazole-3-thiole/thione và dẫn xuất 1,3,4-thiadiazine của chúng"
SVTH : Phạm Văn Tan Trang 24
Trang 27Khoa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tien Công
Trang 28Khoa luận tốt n GVHD : TS Nguyễn Tiến Côn
Cho 94,52 CÍCH;COOH rin vào bình cầu 500ml thêm tiếp 100m! C;H;OH rồi
cho từ từ khoảng 7ml H;SO; đặc vào hồn hợp phan ứng Lắp hệ cất thủy phân (dùngbenzene làm chất lôi cuén hơi nước) đun hỗn hợp phan ứng đến khí không còn nướctách ra thi ngừng (thời gian phan ứng it nhất khoảng 8 giờ)
Để nguội hén hợp phan ứng trung hòa acid du bằng NaHCO, (khudy đều chođến khi không còn bọt khí tách ra) dé tránh hiện tượng carbon hóa khi chưng cất có
mặt H;ạSO, Sau đó, đồ hỗn hợp vao dung dich NaC! bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên
bằng diethyl ether Tiếp tục rửa lại một vai lin bảng dung dich NaC! bão hòa (khoảng
ba đến bến lan) dé loại bớt rượu va kiểm (dư) có trong hỗn hợp sau phản ứng
Lam khan hỗn hợp vừa chiết bằng Na;SO, khan trong nửa ngảy, lọc lấy chấtlỏng chưng cất thu ester tạo thành ở 142 - 144°C Kết quả thu được 54 gam ester ở
dang long, không màu Hiệu suất của phản ứng là 44,1%.
SVTH: Phạm Văn Tân Trang 26
Trang 29Khoa luận tốt n GVHD : TS Nguyễn Tiên Côn
2 Tống hợp 2-(2-isopropyl-S-methylphenoxy)acetohydrazide
a Tổng hợp ester ethyl 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate (Á)
Phương trinh phan img
Cho vào bình cầu 250ml hỗn hợp gồm 15g thymol, 14g KyCO, khan (đã rang
kỹ và nghién min), 12,25g (A), 70ml acetone Khuấy và đun hỏi lưu hổn hợp trong
10 giờ.
Hỗn hợp sau phan ứng có mau hơi vắng Dd hỗn hợp vào cốc nước lạnh Xu lý
hỗn hợp bằng dung dịch NaOH để loại bỏ thymol dư Chiết lấy lớp trên bằng diethy! ether, Rửa sạch kiểm dư bằng dung dịch NaCI bão hoà lạnh đến khi tạo môi trường trung tính (khoảng ba đến bến lin) Làm khan bằng Na;SO, khan rồi mang di cô quay
ở 55°C thi thu được ester ethyl 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate Ester này
được dùng ngay để tổng hợp 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide.
SVTH: Phạm Văn Tân Trang 27
Trang 30Khoả luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiền Côn
b Tong hợp 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxviacetohydrazide (Az)
Phuong trinh phan img
Hóa chat: (Ay) ethanol tuyệt đối hydrazine hydrate 50%.
Cho vao bình cầu 100ml toản bộ lượng (A,) trên và Sml hydrazine hydrate
(dung dich 50%, d = 1,029g/ml) Sau đỏ cho ethanol vừa đủ hòa tan hỗn hợp phan ứng (sao cho hổn hợp déng nhất và không còn tách lớp) Cho vai viên đả bọt rồi đun hỏi
lưu trong 1 giờ Sau | giờ đun, ta lại tiếp tục cho tiếp Sml hydrazine hydrade vào bình
phan ứng (1⁄3 lượng hydrazine cần ding) và dun tiếp trong vòng | giờ Sau đó tiếp tục
cho thêm 5ml hydrazine hydrate cuỗi cùng Dun hồi lưu thêm 4 giờ Sau khi đun xong,
đuôi bớt dung môi dé nguội, lọc lấy chất rắn mâu trắng ra
Kết tỉnh lại bằng cthanol.
Kết qua thu được 8,99 g sản phẩm (A) Hiệu suất của cá quá trình là 40%
Tinh thé mau trắng, nhiệt độ nóng chảy 97°C phù hợp với tài liệu [13]
SVTH: Pham Văn Tan Trang 28
Trang 31GVHD : TS Nguyễn Tién Côn
3 Tổng hợp 2-(m-tolyloxy)acetohydrazide
a Tong hop ester ethyl 2-(m-tolxfoxy)acetete (Bì)
Phuong trinh phan ứng:
on OCH;COOC sy
Í | + KẠCO; + CCH;COOC;Hy —————> | J + «xHco, + KO
Héa chất: m-crezol ethyl chloroacetate (B,), K;CO:; rin, acetone, benzene,
Na)SO, khan diethyl! eter.
Cách tiến hành:
Tương tự tông hợp (Ay)
Ester thu được dùng ngay cho phan ứng tông hợp hydrazide
San phẩm kết tinh lại trong ethanol Tinh thể hình kim không mau, nhiệt độ nóng
chảy 106°C phủ hợp với tài liệu [3]
Kết quả thu được 8.1g sản phẩm Hiệu suit cả quá trình là 45%
SVTH: Phạm Văn Tan Trang 29
Trang 32Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tién Công
cốc, có chất rắn màu trắng xuất hiện Tiếp tục khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ (nếu dung dịch quá đặt không thé khuấy được thi cho thêm một it ethanol tuyệt đối vào).
Sau đó lọc lấy chất rắn màu tring, rửa kỹ bằng diethyl ether, thu được mudi (Ay)
Kết quả: thu được khoảng 42g muối Hiệu suất phản ứng 95.33%
Muối thu được dùng ngay cho phản ứng tổng hợp
4-amino-5-[(2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]-1,2,4-triazole-3-thỉol.
SVTH : Phạm Văn Tân Trang 30
Trang 33Khoa luận tat nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiên Côn.
nóng dé (Ay) tan hết Cho tiếp vảo bình cầu 6ml hydrazine hydrate (50%), (lấy lượng
gấp 3 lần lượng (A;) đã sử dụng) Dun hỏi lưu hỗn hợp trong 6 giờ Lúc mới đẫu thì
hỗn hợp có màu vàng nhạt Khi đun chuyển dan qua mau vàng lục và cuối cùng là màu
vắng rơm Cho hỗn hợp vào cốc nước đá rủi acid hóa bằng acetic acid, có chất rắn
màu trắng tách ra, lim lạnh hỗn hợp Tach chat rắn ra, rửa bằng nước lạnh vả kết tinh
lại bằng ethanol.
Kết quả thu được 0,6 g sản phẩm ở dang tinh thể hình kim màu hồng nhạt, nhiệt
độ nóng chảy từ 185°C-187°C phù hợp với tai liệu [31] Hiệu suất 17,27%
mực
SVTH: Phạm Văn Tan Trang 31
Trang 34Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiến Công
Tương tự tông hợp mudi (Ay)
Kết qua : thu được 5,1g muối (Bs) dạng bột mau trắng Hiệu suất H =87%
Muối (By) này được dùng ngay để tổng hợp
4-amino-Š-(m-tolyloxy)-l,2.4-triazole-3-thiol
b Tổng hợp 4-amino-5-(m-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol (Ty)
Phương trình phan ứng
Hoá chất : mudi (Bs), hydrazine hydrate (50%), nước cắt, acetic acid, ethanol
Cách tiên hành :Tương tự như tông hợp (Ts)
Chat rắn thu đựợc kết tinh lại trong ethanol
Kết qua thu được Ig sản phim có dang hình kim màu trăng bạc Nhiệt độ nóng chay 140°C Hiệu suất phản img 30.1% phủ hợp tai liệu [3]
SVTH : Phạm Văn Tân Trang 32
Trang 35Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiên Công
Hoà tan 0,001 mol (Tyg) bằng lượng vừa du ethanol trong bình cẩu 50ml Sau đó
thêm 0,001 mol 2-bromo-4 -nitroacetophenone, cho vảo vải viên đá bọt Dun hỏi lưu
lại bằng nước Kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi ethanol = dioxane tỷ lệ : 4+1
Trang 36Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiền Côn
Tương tự như tong hợp (T;)
Chất rắn thu được kết tinh lại trong dung môi ethanol
Kết quả : thu được 0,27g sản phim dạng hình kim, màu trắng nhiệt độ nóng
cháy 137°C Hiệu suất phan img 71%
Tương tự như tông hợp (T;)
Chất ran thu được kết tinh lại trong ethanol
Kết qua : thu dyoe 0.45g san phẩm mau trắng dang hạt nhiệt độ nóng chảy
134.4°C Hiệu suất phan ứng 51%
SVTH : Phạm Văn Tân Trang 34
Trang 37Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tien Cô
Tương tự như tong hợp (T;)
Chat ran thu được kết tinh lại trong dung môi ethanolKết qua : thu được 0,25g sản phẩm, màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 160,6°C Hiệu
Hoá chat : (Tạ), 2-bromo-3 -nitroacetophenone, ethanol tuyệt đối
Cách tiên hanh : Tương tự như tông hợp (T;)
Kết tủa thu được kết tinh lại trong dung môi ethanol
Kết quả : thu được 0,26 san phẩm dang hạt, màu vàng xanh nhiệt độ nóng chảy 119°C-121°C Hiệu suất phản ứng 61.5%
SVTH : Phạm Văn Tan Trang 35
Trang 38Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tien Côn
Nhiệt độ nóng chây của các chất rắn được đo bằng máy đo nhiệt độ nóng cháy
ding mao quản FP62, nhiệt độ sôi của các ester được xác định trong quá trình chưng
cắt (thực hiện tại phòng thi nghiệm hóa hữu cơ — Khoa Hóa - trường Đại hoc Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh).
8 Phố hồng ngoại (IR) và phd cộng hưởng từ proton ('H-NMR)
Phê hồng ngoại (IR) của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy Shimadzu
FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr tại Khoa Hỏa — trường Đại học Sư phạm Thanh
phó Hé Chí Minh.
Phô công hướng từ proton ('H-NMR) của một số chất được ghi trên máy Bruker
Advance 500 MHz dùng dung môi CDCI, tại Viện Hóa học - Viện Khoa học va công
nghệ Việt Nam.
SVTH : Pham Văn Tân Trang 36
Trang 39Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiên Cô
Chương II] KẾT QUA VÀ THẢO LUẬN
I Tổng hợp ester ethyl chloroacetate
Cơ chế phan ứng xay ra như sau
lì H WO aca hè
OH
„0n Hse
Phản ứng ester hoá là một phản ứng thuận nghịch vì vậy cân sử dụng biện pháp
làm tăng hiệu suất phan ứng Ở đây chúng tôi sử dụng ống tách nước với benzene là
tác nhân lôi cuỗn hơi nước dé loại nước sinh ra, và sử dụng H;§O, đặc với vai trò vừa
là xúc tác cho phan ứng vừa là tác nhân hút nước nhằm giúp cân bằng chuyến dịch vẻ
Tuy nhiên ở đây can tránh việc dùng quá nhiều H;SO, đặc do nếu dang quá
nhiều H)SO, đặc sẽ làm cho rượu bị proton hod, dẫn tới mắt tính nucleophile làm giảm
khả năng phản ứng.
H;S§O, ộ
HyCz-OH === H,C,-OH}
Ngoài ra khi dư H;SO, đặc thi hiện tượng carbon hoá cũng dé xảy ra ảnh hưởng
không tốt đến hiệu suất phan ửng
Cân chú ý do ester ethyl chloroacetate rất dé gây kích thích giác mạc lam cay
mat nến can sử dụng dụng cụ bảo vệ mắt khi chiết và rửa ester Sau khi lam khan cần
lọc dé tránh khó khăn khi chưng cắt.
Ester thu được có mùi hoa quả t’,,; = 142 — 144°C phù hợp với tải liệu [32] đã
công bố
SVTH : Pham Văn Tan Trang 37
Trang 40Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiên Công
IL Tổng hợp các hydrazide
1 Tổng hợp ester ethyl aryloxyacetate
Cơ chế phan ứng : phan ứng xay ra theo cơ chế S„„2
AOH + xo -“””xz AMOK + “CO,
thâm
ye
dùng máy khuấy tir dé khuấy và dun trong 10 giờ Trong phản ứng chúng tôi sử dụng
K;CO; nhằm tạo môi trường kiểm dé chuyển các phenol có tinh nucleophile thấp sang
dạng phenolate có tính nucleophile cao hơn giúp phản ứng diễn ra để đàng hơn.
K;CO; thật khan và acetone thật khan đẻ tránh sự thuy phân ester khi có mặt của nước.
Sau khi cô quay chúng tôi thu được các ester (Ay), (By) đều là những chất lỏng
có mùi hãng chứng tỏ chúng có nhiệt độ nóng chảy khá thấp Sự thay đổi tính chất của
chất va cấu trúc của các sản phẩm chuyển hoá tiếp theo chứng tỏ các ester (Ay), (By)
đã được tạo thành.
SVTH : Pham Văn Tân Trang 38