Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)aceto hydrazide n-thế

Cùng với sự phát triển của hoá học hữu cơ nói chung, từ lâu, các dẫn xuất của thymol đã được nghiên cứu và ứng dụngtrong nhiều ngành khoa học, kỹ thuật, trong y dược cũng như nhiều lĩnh

Trang 1

BO GIÁO DLC VA DAG TAOTRƯỜNG ĐẠI HỌC SU PHAM TPAHICM

KHOA HOA HOC

KHOA LUAN TOT NGIHEP

CU NHÂN HOA HOC

HYDRAZDDE \-THL

TS Nguyén Tiền Cong | Nguyễn Thi Ngoc Phượng

Trang 2

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Công

LỜI CẢM ƠN

Hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn:

Thây Nguyễn Tiến Công, người thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động viên, khuyến khích tôi trong suốt thời gian gắn bó với đề tài.

@ Thay Nguyễn Thụy Vũ, thay Mai Anh Hùng và thầy Nguyễn Trung Kiên

đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn

@ Quý thay cô Khoa Hoá trường Đại học Sư Pham Thành phố Hồ Chi Minh

đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường.

Bốc, anh chị và bạn bè thân thiết đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ

Trang 3

TSU: BiGine pili eee ress pene ene rar 8

LÍA:: lle paneer cesses cece ciate sera aS oes 8

MSs URN GcánauanoeiboccccaocotoveeSkssosssAebnitdfo646602214i 0206 91.2 Tinh hình nghiên cứu chuyển hoá thymol 22-22 HH

1.2.1 Hướng chuyển hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm hydroxy

§9š4\66i85109536i200401492809/6079669617/03560g89360n)i4960%661555919643/40000/652214993ã40g5664 yyovis›m AD

1.2.2 Hướng chuyển hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở vòng thơm 151.2.3 Hướng chuyển hoá tạo thành các dị vòng chứa nhóm

ÚIVDBY RE ÔN iis 00C e0 CEE Q6 bass 18

1.3 Hoạt tinh sinh hoc của một số hydrazide N-thé (hydrazone) 22KHANH: THƯCNGHH Núi xá0002kbco2ccccvooecooice 25

YET; Sođồthgcngi m2 cccccguaoi 26

H2: “Thư wg hebiae sss secssseacsscuiccccctaatsat ob wrecks vssue bs isldtshaduvpate 27

Trang 4

Khoá luận tắt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Công

III.I - Tống hợp 4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenol (A) - 36

H0, Dis Maasai isa NGL SS sc aaa 41

III.3.3 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo 2.22cccccccvrvvrvee 42III.4 - Tổng hợp 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide (C)

III.5.! Cơ chế phản trmg cseccccssssssessssssnssvunesssecensesononsssssnnsvseeneeeeereesnsnnuece 50

8 | | 51

Người thực hiện: Nguyễn Thị Ngọc Phượng Trang 3

Trang 5

III.5.3 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo 22ccc2+22vvvvvvrzvce 51PHAN IV: KET LUẬN VÀ DE XUAT., ccccscoccssesssssesossssessssesessessessseesensenssnees 61TÀI LIỆU THAM KHẢO: ees 64

PHY EW GQátxo2t0cassgnvioueostgA( 2026008924004 70

Người thực hiện: Nguyên Thị Ngọc Phượng Trang 4

Trang 6

LỜI NÓI ĐÀU

Từ cổ xưa, loài người đã biết khai thác và sử dụng tinh dầu trong nhiều lĩnh

vực của đời sống Người Ai Cập cổ đại đã biết dùng tinh đầu và những cây có

tinh dầu để ướp xác các vua chúa hoặc làm nước thơm từ khoảng 4000 năm trướccông nguyên Người Trung Hoa, Việt Nam, An Độ, Hy Lạp, Nhật Ban, cũng

đã biết dùng tỉnh dầu làm thuốc chữa bệnh, làm gia vị từ lâu đời

Ngày nay, với sự phát triển mạnh của khoa học và công nghệ, với sự nângcao không ngừng vẻ đời sống vật chất và tinh thần của toàn xã hội thì tinh dầu

ngảy càng giữ một vai trò quan trọng Nó lả hương liệu dùng trong ngành nước

hoa, xà phòng, thực phẩm, dược phẩm và các ngành khác.

Trong thiên nhiên, tỉnh dầu được gặp chủ yếu ở giới thực vật bậc cao, còn ở

động vật thì rất hiểm Từ mỗi loại tinh dầu người ta chiết xuất ra được nhiềuthành phan hoá học quan trọng có giá trị kinh tế cao Thymol là một thành phầnhoá học chính trong nhiều loại tỉnh dầu Cùng với sự phát triển của hoá học hữu

cơ nói chung, từ lâu, các dẫn xuất của thymol đã được nghiên cứu và ứng dụngtrong nhiều ngành khoa học, kỹ thuật, trong y dược cũng như nhiều lĩnh vực khác

(2) Nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được

Người thực hiện: Nguyễn Thị Ngọc Phượng Trang Š

Trang 7

PHẢN I:

TONG QUAN

Trang 8

Khoá luận tốt nghiệp Người hưởng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Công

1.1 Giới thiệu về thymol

Công thức phân tử: C;oH;„O

Khối lượng phân tử: 150 đvC

Công thức cấu tạo:

1 Hy

H,C~® CH,

Thymol là một dang phenol kết tinh có trong tự nhiên Thymol tồn tai ởdang tinh thể không màu, trong suốt, có mùi thơm hắc của tinh dầu xạ hương, vịcay nóng Thymol có hại nếu nuốt, hit hay thắm qua da và gây ảnh hưởng xấunếu tiếp xúc trực tiếp với mắt [1]

Nhiệt độ nóng chảy: 49°C — 51°C [2]

Nhiệt độ sôi: 232°C [2]

Độ tan của thymol trong nước là 1:1500 (hầu như không tan), trongglycerol là 1:190, trong ether dầu hoa là 1:6, trong ethanol là 8:3, trong ether là

8:3, trong carbon tetrachloride là 8:5 và trong acid acetic băng là 4:3 Thymol tan

tốt trong dầu paraffin, dung dịch propylene glycol, benzene, ethylene

glycol, [3]

LI.L Tên gọi

Theo danh pháp IUPAC thymol được gọi là 2-isopropyl-5-methylphenol.

Ngoài ra người ta còn gọi thymol bằng một số tên khác như:

5-methyl-2-(1-methylethyl)phenol; 6-isopropyl-m-cresol; 3-hydroxy-p-cymene; hydroxytoluene; thyme camphor, | -hydroxy-2-isopropyl-5-methylbenzene; acid thymic

4-isopropyl-3-Theo một số tài liệu Tiếng Việt, thymol còn được gọi là tymol, timol hay

thimol.

Trang 9

Khoá luận tắt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tién Công

1.1.2, Đẳng phân

Thymol có nhiều đồng phân Một đồng phân hay gặp cia thymol làcarvacrol hay còn gọi là 5-isopropyl-o-cresol Carvacrol là chất lỏng không màu,sôi ở 236°C - 237°C, có tinh chất hoá học gần giếng thymol [2]

Công thức cấu tạo của carvacrol:

tác động qua lại lẫn nhau:

« Ảnh hưởng của nhân thơm lên nhóm hydroxy: nhân thơm kéo cặpelectron p trên oxy về phía minh bởi hiệu ứng -C, đây là nguyên nhân khiếnproton của nhóm hydroxy trở nên linh động, dé tách ra, do đó thymol có tinh acid

yếu

» Ảnh hưởng của các nhóm thế đến nhân thom: do ảnh hưởng của nhómmethyl, isopropyl gây hiệu ứng cảm ứng +1 tác động đến nhân thơm, đồng thời

do anh hưởng của hiệu ứng liên hợp p — x của nhóm hydroxy vào nhân thom ma

mật độ electron của nhân thơm được tăng lên Do đó, phần nhân thơm củathymol dé bị tắn công bởi các tác nhân electrophile hoặc bởi các tác nhân oxy

hoá Trong ba nhóm methyl, isopropyl, hydroxy thi nhóm hydroxy với khả năng

cho electron mạnh nhất sẽ định hướng phản ứng thé electrophile vào vị trí ortho(vị trí số 6) và para (vị trí số 4).

Trang 10

1.1.4 Nguân gốc thiên nhiên

Năm 1719, Caspar Newmann tìm thấy thymol trong tinh dầu xạ hương Chođến năm 1842, nó được M Lallemand tỉnh chế và đặt tên là thymol [2]

Thymol là một trong những thành phan chính trong tinh dau của các chi:

Cunila, Mentha, Origanum, Thymus thuộc họ Hoa Môi [4]

Người ta cũng đã phát hiện nhiều loại cây chứa thymol với hàm lượng cao Ham lượng thymol trong một số cây như sau:

* Ở nước ngoài: Pletranthus tenuiflorus chứa 85,3%, tinh dầu hing tây

(Thymus vulgaris) ở An Độ chứa 60,1%, ở Tây Ban Nha chứa 51%, tinh

dầu Mola japonica chứa 50%, tỉnh dầu kinh giới ô (Origanum vulgare) chứa50%, tinh dầu hương nhu trắng (Ocimun grassimum) chứa 40 — 45%,

[5, 6]

= Ở Việt Nam: tinh dầu cây men (hay còn gọi la kinh giới núi) chứa 44%thymol [7], tinh dầu xạ hương chứa 16,55 — 38,24%, hoa quýt 22,3%, tinhdầu cây hing chanh chứa 7,2%, tinh dầu cây nghệ chứa 1,7%, cây thì làchứa 0,62%, nhân trần chứa 0,12%, [8, 9, 10]

L1.5 Điều chế

a Tách từ tỉnh đầu

Thymol được tách từ tinh đầu bằng cách chuyển sang dạng thymolate tan

trong môi trường kiềm, dung dịch sau đó được làm sạch rồi trung hòa bằng acid

hydrochloric thì thu được thymol ở dang lỏng, nếu thêm một ít tinh thể thymol

rồi làm lạnh thi sẽ thu được thymol ở dạng rắn [3]

OH H*

OH X OH

Trang 11

Khoá luận tot nghiệp Người hưởng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tién Cong

Hoặc cho m-cresol tác dụng với acetone (xúc tác: Ni, Al silicate) ở nhiệt độ

220°C, áp suất 2 atm trong 1,5 giờ cũng thu được thymol: [14]

oO xt

, ioe cP

OH OH

Khi đun nóng m-cresol với propene trong nỗi hap ở nhiệt độ 250°C trong 2

giờ dùng xúc tác zeolite, ta cũng thu được thymol: [15]

+ 7, _ 250C

zeolite

OH OH

d Từ sodium p-cymene-3-sulfonate

Nam 1966, Nagai va Shigeki đã tổng hợp thymol bang cách dun nóng

sodium p-cymene-3-sulfonate với NaOH: [ 16]

Người thực hiện: Nguyên Thi Ngọc Phượng Trang 10

Trang 12

Khoá luận tốt nghiệp Người lướng dan khoa học: TS Nguyễn Tiến Công

Ngoài ra, theo tải liệu [17] khi thực hiện phan ứng hydro phân

2°-hydroxy-2.4,4°,7-pentamethylflavan xúc tác Ni cũng thu được thymol với hiệu suất 50%:

HO— —{

i = ==& â C.

| “OH

oa

1.2 Tinh hinh nghién ciru chuyén hoa thymol

Do cấu tạo của thymol có nhóm hydroxy va vòng thom nên thymol có thétham gia vào các phản ứng hoá học tiêu biểu như:

*“ Phản ứng thé hydro của nhóm hydroxy

*“ Phản ứng của phần nhân thơm

Ngoài ra thymol còn có một số phản ứng hoá học như:

* Phan img thé nhóm hydroxy

~ Phản ứng ở nhóm alky!

Y Phản ing oxy hoá

Y Phản ứng tạo thành các hợp chất di vòngQua tìm hiểu tai liệu cho thấy, đã có nhiều công trình nghiên cứu chuyểnhóa thymol đưới đây là một số hướng chuyến hóa quan trọng:

1.2.1 Hướng chuyến hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm

hydroxy

Trong phân tử thymol, liên kết O-H phân cực vẻ phía oxy do sự chênh lệch

vẻ độ âm điện ngoải ra cặp electron x của oxy tham gia liên hợp vao vong thơm.

vi thé thymol thẻ hiện tinh acid yếu (tác dụng với kiểm va kim loại kiểm, nhưng không tác dụng với muối carbonate) và nguyên tử H trong nhóm OH để tham gia

Trang 13

Khoá luận tót nghiệp Người hướng dan khoa học: TS Nguyễn Tiến Cong

phan ứng Chính vi vậy, nhiều tác giả đã tập trung nghiên cửu chuyển hóa thymol

theo hướng này.

Phan ứng thay thé nguyên tử H trong nhóm OH của thymol bởi các nhómalkyl, CH;COOH, CH;COR được thực hiện bằng cách cho thymolate kiểm tacdụng với các dẫn xuất halogen hoặc dialkyl sulfate hoặc anhydride acid, phản

ứng xảy ra theo cơ chẻ thế nucleophile Ứng dụng phản ứng nảy người ta đã tông

hợp được các chất khác nhau, trong đó có nhiều chất biểu hiện hoạt tinh sinh họccao và được sử dung làm thuốc diệt sinh vật phá hoại cây trồng [18] có các công

Đặc biệt hướng chuyển hóa thay thế H (trong nhóm OH) bing các nhóm

~CH;COY (Y = OH, OC;H‹;, NHNH; ) được nhiều tác giả quan tâm nghiên

cứu.

Theo hướng nay, acid thymyloxyacetic được tác giả [19] điều chế bingcách cho thymol tác dụng với CÌCH;COOH trong môi trường kiểm rượu:

CICH;COOH HCI

on ©2H;0H, NaOH OCH;COONa OCH;COOH

Tác giả (20 21] tiến hành tổng hợp va nghiên cứu hoạt tinh của acid vừa

nêu, thu được kết quả như sau: acid thymyloxyacetic có hoạt tính kích thích sự rahoa của cây Sagittaria pygmaea Mig (Nhật Ban), điều hòa sự sinh trưởng của câylanh, ngoài ra có hoạt tính kích thích sự nay mam ra rễ của hạt ngô [22]

Ethyl thymyloxyacetate cũng được điều chế bằng phản ứng trực tiếp giữa

thymol với ethyl chloroacetate trong KạCO;/acetone [23]:

Trang 14

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiền Công

S K;CO =

“~Oou cas OCH;COOC;H,

Hướng nghiên cứu chuyến hóa ester ethyl thymyloxyacetate thànhhydrazide, sau đó ngưng tụ với các hợp chất carbonyl đã được nhiều nhà khoa

R! = 2-R°-4-R°-5-R* phenyl (R*, RỲ = H, F; R* = H, Me); R? = Me, Ph [25]

R' = H; R” = 5-methyl-2-furyl, 5-brom-2-furyl, 2-thienyl, pirol-2-yl, pyridyl, 4-pyridyl, 6-quinolyl; R' = CHy; R? = 2-furyl [22]

3-Các sản phẩm hydrazide N-thé trên được các tác giả khảo sát phổ IR, UV,

MS, NMR và thử hoạt tính sinh học.

Ngoài ra, một số tác giả thực hiện phản ứng ester hóa thymol, trong đóthymol đóng vai trò 1a chất cho proton do cặp electron tự do trên nguyên tử oxyliên hợp vào vỏng benzene làm cho liên kết C-O bẻn Vì thế, muốn điều chế

ester từ thymol thi người ta thường cho thymol tac dụng với chloro acid hoặc

anhydride acid trong môi trường base yếu Một số ester được tổng hợp có nhiều

ứng dụng trong thực tiễn như:

Người thực hiện: Nguyễn Thị Ngọc Phượng Trang i3

Trang 15

* Năm 1972, tác giả [26] tổng hợp 2-isopropyl-5-methylphenyl N-methyl

carbamate (là một thuốc trừ sâu) bằng phản Kế" sau vt

CH,

+ O=C=N-CH; —=

H;€ CH; HC CH

= Tác giả [27] đã điều ché ra sản phẩm có tác dụng kìm ham sự hình thành

sắc 16 đen trên da, được ứng dụng trong ngành mỹ phẩm từ thymol và acid

3,4,5-trimethoxyphenylacetic hoặc acid 3,4,5-trimethoxycynamic, sản

phẩm tạo thành có công thức như sau:

OCH,

lễ

OCH,

* Nam 1963, R Pohloudek Fabini và P Muenchow [28] đã thực hiện phan

ứng giữa thymol với 4-(phenylazo)benzoy! chloride với tỷ lệ 1:1 trong

benzene khan có chứa 10% pyridine tạo ra các sản phẩm có công thức

chung đưới đây:

Oo

R =H, NO), F, Cl, Br, I

Người thực hiện: Ngwyén Thị Ngọc Phượng Trang I4

Trang 16

Khoá luận tót nghiệp Người hướng dan khoa học: TS Nguyễn Tiền Công

Phan ứng thé nhóm -OH của thymol được tắc giá [29] thực hiện với PBrs

(thay nhóm OH bởi nguyên tử Br), với Zn(CN); có mặt AICI, trong benzene

(thay nhóm OH bởi nhóm CN) hay với PS; (thay nhóm OH bởi nguyên tử H).

Do liên kết C-O ben nên các phản ứng này xay ra khó khăn, vi thé hướng nghiên

cứu này ít được quan tâm.

1.2.2 Hướng chuyển hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở vòng

thơm

Phản ứng thé vào vòng benzene của thymol chủ yêu vào vị trí para so vớinhóm OH Có hai phan ứng thể thường gap là: phản ứng halogen hỏa va nitroso

hóa: ngoài ra còn các phan ứng hydro hóa alkyl hóa

Các phản ứng thé halogen (l› Bry, Cl›) vào vòng thơm của thymol được dé

cập đến trong các công trình [30 31] Tác gia của công trình [30] cho thymol tac

dụng với l; trong methanol có mặt xúc tác HyO) và CH:COOH băng tạo ra

Trang 17

Khoá luận tốt nghiệp Người hưởng dan khoa học: TS Nguyễn Tién Công

Menthol được sử dụng rộng rai trong công nghiệp bánh kẹo, nước uống.

công nghiệp thuốc đánh răng vả trong thuốc làm chất sát trùng, chống đau bụng

Một số phản ứng alkyl hoá cũng được dé cập trong các công trình (37, 38.

39, 40] trong đó có nhiều san phẩm alkyl hoá thé hiện hoạt tính cao được ứngdụng làm thuốc trừ sâu chống lại Musca domestica, Rhodnius trưởng thành và ấu

® Chất chỉ thị thymol xanh là sản phẩm được tạo thành khi ngưng tụ

2-HO;SC,H,COOH với thymol khi có mat của POC]H; và HCIO, 58% trong thời

gian 1,5 giờ Thymol xanh có dang tinh thé màu xanh nâu hay tim đỏ, là chi thị

có 2 khoảng chuyển mau: ở pH = 1,2 - 2.8 chuyền từ mau đỏ sang vàng và ở

pH = 8,0 - 9,6 chuyển từ màu vàng sang xanh,

Trang 18

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiên Công

1.2.3 Hướng chuyển hoá tạo thành các dị vòng chứa nhóm

thymyloxymethyl

Tir sản phẩm trung gian là ethyl thymyloxyacetate, tác giả [43] đã cho ester

này ngưng tụ đóng vòng với cthylenediamine thu được sản phẩm sau:

Trang 19

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dan khoa học: TS Nguyễn Tiến Công

Theo tài liệu [45], các tác gid đã tổng hợp

Š-(2-isopropyl-$-methylphenoxymethy])- L.3,4-oxadiazole-2-thiol, rồi cho tac dụng với hydrazine

hydrate thì thu được dẫn xuất 4-amino-1.2.4-triazole-2-thiol:

N-N + O=C-C,H,X —> — +H

Ho Ễ D-sn “ oat sn 3

NH; N-CH‹,H,X

Với X là H, 4-CHy, 4-OCHs, 3-OCH;, 4-OH, 4-N(CH;);

Một số hydrazide N-thé được tác giả [47] thực hiện phan ứng đóng vòng

với HOOC-CH(SH)-CH;-COOH, sản phẩm thu được có hoạt tính kháng khuẩn

gây ngộ độc thức ăn và một số khuẩn Gr (+), Gr (-):

Trang 20

Khod luận tốt nghiệp Người hưởng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tién Công

R = 4-CH;O-C;H¿: 4-NO;-C¿H¿; 4-N(CH›);-C,H,

Đặc biệt, hợp chất 4-nitrosothymol được nhiều nhà khoa học nghiên cứu

chuyên hoá va được công bố trên nhiều tạp chí, chang hạn trong công trình [44]

đã thực hiện các phan ứng chuyển hoá 4-nitrosothymol như sau:

Trang 21

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiền Công

Còn các tác giả [48] đã chuyển hoá 4-nitrosothymol theo hướng sau:

4-OH~CeHy; 4-CH30-CeHy; 2-, 3-, 4-O2N-CoHy

Nhiéu sản phẩm chuyển hoá 4-nitrosothymol được ứng dụng trong thực

tién; chẳng hạn như sản xuất thuốc thymoxamine (hay Moxysylyte) có tác dụng ngăn can tiết adrenalin và giãn mach máu ngoại vi [49]

Nhìn chung, đã có nhiều công trình trong nước va ngoai nước nghiên cứu

chuyên hoá thymol theo nhiều hướng Các sản phẩm chuyển hoá được các tác giảxác định cầu trúc bằng các phương pháp phô IR, UV, MS, NMR và thử hoạt tính sinh học, nhiều hợp chất có hoạt tính cao được ứng dụng vảo trong thực tiễn.

— "“ SSS

Trang 22

Khoá luận tốt nghiệp Người hưởng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tién Công

1.3 Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thé (hydrazone)

Theo những nghiên cứu gần đây, các hydrazide N-thé với nhiều hoạt tinh

sinh học đa đạng và phong phú đã được ứng dụng trong y học như: hoạt tính sát

trùng giám dau, chống co giật chống đông máu, đặc biệt là hoạt tỉnh kháng bệnh

Cúc arylidenehydrazide đưới đây được tổng hợp bằng phan ứng ngưng tụ

của 3-phenyl-Š-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid hydrazide với các aldehyde

khác nhau có hoạt tính chống suy nhược carboxylic acid 4-methyl/4-nitrobenzylidenehydrazide có khả năng chống suynhược với liễu lượng 100 mg/kg: [51]

3-Phenyl-5-sulfonamidoindole-2-Người thực hiện: Nguyên Thị Ngọc Phượng Trang 22

Trang 23

Khoả luận tot nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiền C Ông

Gokhan và Kelekci đã tổng hợp ra các hydrazone có chita nhóm

5-methyl-2-benzoxazoline Hiệu quả làm giảm đau của các hợp chất có chứa nhóm này

như 2-[2-(5-methyl-2-benzoxazoline-3-y|)acety!]-4-chloro-/4-methylbenzy lidene

hydrazine cao hơn gấp nhiều lần tác dụng giảm đau của morphine va aspirin: [53]

mH Ọ

H„C=€ N-n=e—{ a H,C-C N-nee—{ cui

oo œ>

Một số hydrazide N-thé còn có khả năng chống lại các loại vỉ khuẩn

Hydrazone dưới đây có tác dụng kháng các loại ví khuẩn như M tuberculosis

H37 Ry, M tuberculosis 192 ở nồng độ 31,2 ug/ml: [53]

Trang 24

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tién Công

Tai liệu [55] đã nghiên cứu và kết luận về hoạt tính kháng bệnh ung thư

tuyến tiền liệt của 2-(6-(4-bromopheny! jimidazo| 2,

1-b]thiazol-3-yl)-N'4-hydroxybenzylidene)acetohydrazide:

Người thực hiện: Nguyễn Thị Ngoc Phượng Trang 24

Trang 25

PHAN IL:

THUC NGHIEM

Trang 26

H.1 Sơ đồ thực nghiệm

CH;

+Cl

+ +h OC;H;

Trang 27

Khoá luận tốt nghiệp Người hưởng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tién Công

Cho 30 g methanol, 20 g acid acetic vào bình cầu 250 ml Sau đó, thêm tiếp

10 g 2-isopropyl-5-methylphenol, lắc đến tan hoàn toàn Tiếp tục thêm vào hỗnhợp phản ứng 8,43 g iod, rồi vừa khuấy vừa nhỏ từ từ vào đó 10 g H;O; 30%trong 1,5 giờ (nếu thấy bình phản ứng nóng phải ngâm vào nước lạnh) Tiếp tụckhuấy hỗn hợp phản ứng trong 1.5 giờ nữa Sau đó đỗ hỗn hợp phản ứng vào cốc

chứa sẵn 400 ml nước Cho vào cốc 100 ml NaHSO; 10% và khuấy mạnh để yên

một lúc, sau đó gạn bỏ bớt nước ở trên, thêm nước đá vào đẻ rửa Sau khi để yênmột thời gian, sàn phẩm từ dạng dầu sánh màu nâu đỏ chuyển thành dạng rắnmau cam Lọc sản phẩm, kết tinh lại trong n-hexane thu được 16,19 g sản phẩmtính khiết ở dạng tinh thẻ hình kim, màu trăng, nhiệt độ nóng chảy 65°C - 66°C

(tương ứng với kết quả của tài liệu [32]) Hiệu suất 87,99%.

Trang 28

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dan khoa học: TS Nguyễn Tién Công

11.2.2 Tổng hợp ester ethyl chloroacetate

60 g acid chloroacetic rắn 60 ml benzene

100 ml ethanol 7 mi acid sulfuric 98%

c Cách tiến hành

Cho 60 g acid chloroacetic rin vào bình cầu 250 ml, thêm tiếp 100 micthanol và 60 mÌ benzene Vừa làm lạnh bình cầu trong chậu nước lạnh vừa thêm

từ từ khoảng 7 ml acid sulfuric đặc Lắp hệ cất thuỷ phân (dùng benzene làm chất

lôi cuốn hơi nước) có ống tách nước, đun hồi lưu hỗn hợp phán ứng đến khi

không còn nước tách ra nữa thì ngừng (thời gian phản ứng ít nhất khoảng 8 giờ)

Để nguội, trung hoà acid du bằng Na;CO;, cho thêm nước, khuấy đến khikhông còn bọt khí tách ra Sau đó, dé hỗn hợp vảo dung dịch NaC! bão hòa lạnh,

chiết lấy lớp trên bằng benzene Tiếp tục rửa lại một vài lần bảng dung địch NaCl

bão hòa để loại bớt rượu và kiểm (dư) có trong hỗn hợp sau phản ứng.

Lam khan hỗn hợp vừa chiết bằng CaCl, khan, để yên khoảng nửa ngảy, sau

đó lọc lấy chất lỏng rồi chưng cat thu lấy ester ở 143°C (theo tài liệu [56] ester là

chất lỏng trong suốt, có nhiệt độ sôi là 143°C)

Kết quả thu được 30,36 g ester là chất lỏng không màu có mùi thơm Hiệu

suất 39,03%.

Trang 29

Khoa luận tốt nghiệp Người hưởng dan khoa học: TS Nguyễn Tiền Công

11.2.3 Tông hợp ester ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-S-methylphenoxy)

Cho lần lượt 174 ml acetone, 17.4 g K;CO; khan, 24,09 g

4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenol và 8.48 ml ester ethyl chloroacetate vào bình cầu

250 ml Dun hỏi lưu và khuấy hỗn hợp phản ứng trong 10 giờ Sau đó, đỗ hỗnhợp phản ứng vào nước đá Sản phẩm tách ra ở dạng chất lỏng sánh màu nâu đỏ.Chiết lấy sản phẩm bang diethyl ether Cô quay để loại bớt ether va ester ethylchloroacetate du, để nguội một thời gian, sản phẩm từ dạng sánh dầu mau nâu đóchuyển thành dạng rắn màu trắng Lọc sản phẩm, kết tính lại trong carbontetrachloride Kết quả thu được 15,41 g sản phẩm tinh khiết ở dang tinh thẻ hinhkim mau trắng nhiệt độ nóng chảy 58.4°C - 60.4°C Hiệu suất 48.77%

Theo tải liệu [32] ester ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)

acetate là chất lỏng có t°, = 178°C ở áp suất 12 mmHg)

Trang 30

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dan khoa học: TS Nguyễn Tiển Công

II g ester ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy )acetate (0.0304 mol)

15 ml hydrazine hydrate 50% (d = 1.03 g/cm’) (0.4828 mol)

30 ml ethanol tuyệt đôi

Cho |! g ester ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-Š-methylphenoxy)acetate vào

bình cầu 100 ml, hoa tan bằng lượng tối thiểu ethanol tuyệt đối cho đến khi thuđược dung dịch đồng nhất, Thêm 5 ml dung dịch hydrazine hydrate 50%, đun hồilưu trong I giờ, thêm tiếp 5 ml hydrazine hydrate, đun tiếp | giờ, sau đó, thêmtiếp 5 ml hydrazine hydrate còn lại và đun thêm 4 giờ nữa Sau khi cất loại bớtdung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện Lọc lấy kết tủa và kết tỉnh lại bằngcarbon terachloride Kết quả thu được 6,48 g sản phẩm tinh khiết có dang tỉnh théhình kim, không màu, nóng chảy ở 98,5°C - 100°C Hiệu suất 61,28%

Người thực hiện: Nguyễn Thi Ngoc Phượng Trang 30

Trang 31

Khoá luận tốt nghiệp Người hưởng dan khoa học: TS Nguyễn Tiền Cong

0,1 mi acid acetic bang

Khoảng 10 ml cthanol tuyệt đôi

Hoà tan 0.21 g hydrazide bằng ethanol tuyệt đối với lượng tối thiểu trong

bình cầu 50 ml Sau đó thêm vào bình cầu 0,09 g p-methoxyacetophenone, đun

hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2,5 giờ Dé nguội lọc lấy chất rắn, kết tinh lạibằng 1.4-dioxane Kết quả thu được 0.21g sản phẩm tinh khiết ở dang tinh thémau trắng, nóng chảy ở 195,5°C - 196,5°C Hiệu suất 72,50%

Người thực hiện: Nguyên Thị Ngoc Phượng Trang 31

Trang 32

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dân khoa học: TS Nguyễn Tién Công

0,1 ml acid acetic bang

Khoảng 10 ml ethanol tuyệt đối

Tiến hành tương tự như 11.2.5, thay methoxyacetophenone bằng

p-bromoacetophenone Kết quả thu được 0,24 g sản phẩm tinh khiết có dạng tinh

thé hình kim, màu trắng, nóng chảy ở 21 5,5°C - 217°C Hiệu suất 75, ! 8%,

Trang 33

Khoá luận tốt nghiệp Người hưng dan khoa học: TS Nguyễn Tién Công

0.21 g 2-(4-iodo-2-isopropy|-5-methylphenoxy )acetohydrazide (0,0006 mol)

0,11 g 3-acetyl coumarin (0,0006 mol)

0,1 ml acid acetic băng

Khoáng 10 ml ethanol tuyệt đối

Tiến hành tương tự như [I.2.5, thay p-methoxyacetophenone bằng 3-acetylcoumarin, Kết quả thu được 0,24 g sản phẩm tinh khiết có dạng tinh thể hình kim, màu vàng nóng chảy ở 187°C - 188,5°C Hiệu suit 76,78%.

Trang 34

II.3 Xác định nhiệt độ nóng chảy và các tính chất phố

11.3.1 Nhiệt độ nóng chảy

Các dan xuất của thymol mà chúng tôi đã tổng hợp được đều 1a chat ran.

Việc xác định nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên máy SMP3 tại phòng thí

nghiệm Hoá hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm Thành pho H6 Chi

Minh.

11.3.2 Phổ hông ngoại (IR)

Phố hồng ngoại của các chất được đo ở phòng máy thuộc khoa Hoá —

trường Đại học Sư Phạm Thanh phô Hồ Chi Minh bằng máy FTIR 8400S của

hãng Shimadzu theo phương pháp ép viên với KBr.

11.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (H-IVMR)

Phỏ cộng hướng từ hạt nhân 'H-NMR của một số chất được ghi trên máy

Bruker AC 500MHz sử dụng chất chuẩn nội là TMS trong dung môi DMSO

được thực hiện tại Phòng phỏ cộng hưởng từ hạt nhân - Viện Hóa học - Viện

Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

Trang 35

Trang 36

IH.1 Tổng hợp 4-iodo-2-isopropyl-S-methylphenol (A)

hoá hoặc tạo kết tủa Agl bởi AgClO, hay Ag;§O//H;SO,.

Thực nghiệm cho thấy nếu điều chế 4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenolbằng phản ứng của 2-isopropyl-5-methylphenol với iod trong môi trường trungtính hoặc kiềm (KI hay NH;) để loại HI thì hiệu suất không cao Cho nên, người

ta đã điều chế 4-iodo-2-isopropyl-S-methylphenol bằng phản ứng của

2-isopropy!-5-methylphenol và iod với sự hiện điện của tác nhân oxy hoá (HCIO;, HIO¿, HBrO;, CaOCl;, KMnO,, H;O;, ) trong môi trường rượu - acid (HCI, H;SO,, CHyCOOH,, ) 2-Isopropy!-5-methylphenol tan được trong rượu

và dé tan trong acid acetic nên chọn môi trường phản ứng methanol — acid acetic.

Trong quá trình điều chế nên cho H;O; vào từ từ vì H;O; dé bị phân hủy tạooxy nguyên tử Phản ứng duy trì ở 30°C dé hạn chế sự phân hủy của H;O; cũng

Người thực hiện: Nguyễn Thị Ngọc Phượng Trang 3ó

Trang 37

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dan khoa học: TS Nguyễn Tiến Công

như sự thang hoa của iod, Vai trỏ của HạO; là oxy hoá HI làm cân bằng chuyêndich sang phải, đồng thai cung cap |, cho phản ứng :

2 HI + HO; =—+ lb + 2H,0

Vi vậy lượng l; cho vào chỉ cần dùng một nửa so với lí thuyết.

Hỗn hợp phản ứng sau khi ngừng khuấy, dé vào lượng nước lớn và cho tiếp

vào đó 100ml NaHSO, 10% để loại bỏ 1) chưa phản ứng và dung môi

(CH:COOH + CH;OH):

H,;O + lạ + NaHSO;¿ ——+ NaHSO, + 2HI

Sản pham ban dau tách ra dang lỏng sánh, nâu đỏ, cần được rửa tiếp vai lần

bing nước dé có sản phẩm sạch hơn sau đó cho nước đá vào và dé yên thì sản phẩm mới két tính được.

LII 1.3 Nghiên cứu tính chất và cau tạo

a Tính chất

Nhiệt độ nóng chảy: 65°C - 66°C (phù hợp với kết quá của tài liệu [32]), nhiệt độ

nóng chủy của 4-iodo-2-isopropvl-Š-methylphenol cao hon so với

2-isopropyl-Š-methylphenol, điều này được giải thích là do sự tăng lên của khối lượng phân tử

Tinh chất vật lý của 4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenol được tóm tắt ở

bảng 4 — trang 59.

Trang 38

Khoá luận tốt nghiệp Người hướng dan khoa hoc: TS Nguyễn Tiến Công

b Phổ hồng ngoại

Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 1) ta thấy có các vân hấp thụ đặc trưng cho các đao động của các liên kết có trong phân tử như:

* Vain phổ tù và rộng có đính ở 3416,05 cm”; 3396,76 cm” đặc trưng cho

dao động hoá trị của liên kết O-H trong phân tử.

* Các vân hấp thụ ở 2976,26 - 2874,03 cm” đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C-H no.

* Xuất hiện vân phổ ở 1541,18 cm” đặc trưng cho dao động hoá trị củaliên kết C=C thơm.

= O vùng ~ 3050 cm” xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho

dao động hoá trị của liên kết C-H thơm.

* Vân pho ở 557,45 cm” có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C-].

Các số liệu tiêu biểu về pho IR của hợp chất này được tóm tắt ở bảng 2

-trang 49.

Nhận thấy các vân phô đặc trưng cho các dao động hoá trị trên phổ IR của

4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenol đều tương ứng với phổ IR chuẩn của hợp

chất này mà tài liệu [57] đã giới thiệu (xem phụ lục 2) Như vậy, qua việc xác

t.—————>>——————————————

Trang 39

Khod luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tién Công

định tính chất và phân tích phổ IR cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp

Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế S„2 (CO), là phản ứng thuận

nghịch Ở nhiệt độ thường phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, dé tăng tốc độ

phản ứng cần phải đun nóng

Phan ứng được xúc tác bởi acid Vai trò của H” rất quan trọng vì H” sẽ hoạthoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phản ứng Khi có mặt H” thì điện

tích dương của carbon — carbonyl trong acid tăng lên, khả năng kết hợp với oxy

của rượu dé dang hon; thường dùng nhất là H;SO, đậm đặc vì nó vừa cung cấp

H”, vừa hút nước sau phản ứng Nhưng lượng acid phải vừa phải, không dùng

quá nhiều vì nếu dư acid, H” sẽ kết hợp với cặp electron của rượu làm giảm thậm

chí làm mắt tính nueleophile.

C;H;OH + H + C,H.ÓH,

Trang 40

Khod luận tốt nghiệp Người hướng dan khoa học: TS Nguyễn Tién Công

Vị C,H,ÒH , không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl

nên hiệu suất giảm Néu lượng acid vô cơ vừa phải thi proton chỉ kết hợp với oxycủa nhóm carbonyl trong acid, vì lực kết hợp proton của nguyễn tử oxy nảy mạnh hon trong rượu Kết qua làm cho phản ứng ester hoá diễn ra nhanh hơn do tăng

cường kha năng electrophile của carbon - carbonyl.

Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng:

* Sir dụng dư ethanol so với acid dé cỗ gắng chuyển hét acid sang ester.

“ Tach nước ra khỏi hỗn hợp phan ứng để cân bằng chuyến dịch theo chiềutạo ester bang cách: lắp ống tach nước dùng benzene dé lôi cuôn hơi nước vàdùng acid sulfuric đậm đặc làm tác nhân hút nước, đồng thời xúc tác cho phản

ứng.

* Pun hỗn hợp phản img cho đến khi nước không tách ra nữa (thời gian tối

thiêu khoáng 8 giờ).

111.2.3 Nghiên cứu tính chat và cau tạo

Hình dạng: chất lỏng không màu, có mùi thơm

Nhiệt độ sôi: 143°C tương ứng với nhiệt độ sôi của ester cthyl chloroacetate

trong tải liệu [56]

Dựa theo các tính chất như tính tan, mùi và nhiệt độ sôi cho phép kết luận

đã tổng hợp được ester ethyl chloroacetate.

Tiêu đề	Tổng hợp một số hợp chất 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)aceto hydrazide n-thế
Tác giả	Nguyễn Thị Ngọc Phượng
Người hướng dẫn	TS. Nguyễn Tiến Cụng
Trường học	Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Hóa học
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2009
Thành phố	Thành phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	87
Dung lượng	21,43 MB